ADRENERGICOS

INTRODUCCION

El termino adrenrgico se utiliza para referirse a cualquier frmaco que cuando es administrado exgenamente reproduce los efectos fisiolgicos y bioqumicos de la adrenalina, hormona en la medula de la glndula suprarrenal. La adrenalina tambin se conoce como epinefrina; termino que hace referencia a la ubicacin anatmica de la glndula supra (epi)- renal (nefro).La adrenalina es una de las 3 catecolaminas que se sintetizan y degradan en el organismo (adrenalina, dopamina, noradrenalina)..En este captulo la informacin sobre los sistemas adrenrgicos se presenta desde el punto de vista farmacodinamico y farmacoterapeutico. Es decir se enfoca al estudio de los mecanismos de accin de cuya modificacin farmacolgica ya sea por activacin o inhibicin-resultan los efectos farmacolgicos de utilidad clnica para la prctica de la medicina general.Los sistemas adrenrgicos incluyen a los aglomerados neuronales que en sus terminales sintetizan y liberan algunas de las 3 catecolaminas endgenas, como se ilustra para la sinapsis noradrenrgica.

ANATOMIA Y FISIOLOGIA DE LSO SISTEMAS ADRENERGICOSLa adrenalina tiene la funcin dual: acta como hormona cuando es liberada a la sangre desde la medula de la glndula suprarrenal, con lo cual contribuye a la integracin de reacciones de fuga y estrs. Pero tambin acta como neurotransmisor en el sistema nervioso central.Las neuronas productoras de adrenalina se encuentran en la formacin reticular medular, desde donde proyectan axones a varios ncleos pontino y diencefalicos de largo alcance rostral, como son los ncleos para ventriculares y del tlamo dorsal medio, que contribuyen a la respuesta central de alertamiento.

Los sistemas adrenrgicos que contienen noradrenalina integran principalmente, la divisin simptica del sistema nervioso autnomo. Las neuronas pre sinpticas se ubican en las regiones torcicas y lumbar de la medula espinal(t1 a L3).Estas neuronas emiten fibras pre ganglionares cortas que hacen sinapsis colinrgica, es decir que liberan acetilcolina en cadenas ganglionares paravertebrales y en varios ganglios como los ciliares, cervicales superiores, medios e inferiores, estrellados,celiacos, mesentricos superiores e inferiores y los sacros. Desde todos estos ganglios emergen las fibras postsinapticas, que se prolongan hasta todos los rganos que reciben inervacin simptica. En la sinapsis post sinptica se libera noradrenalina.La nica excepcin de inervacin simptica que utiliza acetilcolina como neurotransmisor es la sinapsis pos ganglionar, sobre las clulas cromafines en la medula de la glndula suprarrenal, desde donde se libera adrenalina al torrente circulatorioLa divisin simptica del sistema nervioso autnomo que libera noradrenalina contribuye de forma importante a la regulacin de diversas respuestas fisiolgicas como la regulacin de la tensin arterial, la respiracin el aporte energtico, el transito gastrointestinal, la acomodacin visual y la secrecin glandular. Adems de los sistemas noradrenergicos simpticos existen tractos neuronales en el sistema nervioso central donde se produce noradrenalina. Las terminales noradrenergicos abundan en el hipotlamo y en varias regiones del sistema lmbico-como el ncleo central de la amgdala y el giro dentado del hipocampo, pero la mayora de las neuronas noradrenergicas se ubican en regiones pontinas, como el locus coeruleus. Otros grupos de neuronas que liberan noradrenalina se ubican en regiones suprapontinas como las del tegumento lateral de la formacin reticular. Las proyecciones noradrenergicas centrales son difusas, extensas y contribuyen a la integracin de respuestas conductuales complejas, como el estado de nimo. En contraste, las terminales centrales noradrenergicas involucradas en la regulacin central de la respuesta cardiovascular y baro refleja, se agregan para formar ncleos ponto medular como el del tracto solitario, entre otros.Los sistemas neuronales dopaminergicos participan en la regulacin de respuesta endocrinas y conductuales complejas, que son integradas en el sistema nervioso central. La dopamina es la catecolamina ms abundante en el cerebro y sus neuronas son de tres tipos, en funcin de la longitud de sus proyecciones axnicas: las ultras cortas, con clulas amacrinas en la retina y periglomerulares en el tubrculo olfatorio. Las de longitud intermedia se ubican en la regin ventral tuberobasal del hipotlamo e inervan a la eminencia media y a la hipfisis; las de inserto hipotalmico, que conectan a las regiones dorsal y posterior del hipotlamo con los ncleos del septo lateral; y las que se ubican en pequeos grupos en el permetro del ncleo dorsal, el nervio vago(x par craneal), el ncleo del tracto solitario y la periferia de la materia gris periacueductal.Las neuronas dopaminergicas de axones largos surgen del ncleo de la sustancia negra y del tegumento ventral e inervan al cuerpo estriado, las zonas lmbicas de la corteza cerebral y otras regiones del sistema lmbico, excepto al hipocampo. Estos tractos dopaminergicos centrales contribuyen a la regulacin de la funcin motora, la emotividad, la emocionalidad, la memoria y el aprendizaje, as como a la regulacin de la lactancia. Fuera del sistema nervioso central, la inervacin dopaminergica contribuye a la regulacin de la filtracin renal y a la respuesta en estado de choque, particularmente de origen hemodinmico.La existencia de clulas o tejidos aislados, como los linfocitos o la musculatura lisa uterina-que presenta receptores adrenrgicos sin recibir inervacin adrenrgica-es, a la fecha un enigma no resuelto. Sin embargo, la contribucin de estos receptores adrenrgicos a la regulacin de sus funciones celulares y tisulares ha sido ampliamente documentada.

NEUROTRANSMISORES Y RECEPTORESLas catecolaminas se sintetizan en las terminales nerviosas de neuronas adrenrgicas y se almacenan-usando un mecanismo de transporte especifico y contra el gradiente de concentracin- en vesculas especializadas que pueden contener dopamina, noradrenalina o adrenalina. En cualquiera de los tres casos, se almacenan combinadas con ATP, en proporciones estequiometrias definidas.Con la llegada del estmulo despolarizante, atravez de los axones pre sinpticos, las catecolaminas son liberadas a la hendidura sinptica por un mecanismo conocido como exocitosis.Cuando las catecolaminas se encuentran, libres en la hendidura sinptica pueden ocurrir tres situaciones (vase figura 1)1. La mayor parte del neurotransmisor (NT) es rpidamente recapturado en la membrana presinaptica, por un simportador NT/Na que participa en transporte activo secundario.Este sistema puede operar en concentraciones bajas o altas de noradrenalina, sistema de alta o baja afinidad respectivamente.2. El neurotransmisor tambin ser rpidamente inactivado por accin enzimtica de la monoaminoxidasa (MAO), la cual puede actuar sobre el neurotransmisor en el espacio intramitocondrial pre sinptico (MAO subtipo A) o en el espacio extramitocondrial (MAO subtipo B). Simultneamente, el neurotransmisor puede ser tambin biotrasformado por otro mecanismo enzimtico, la catecol-orto-metil-trasferasa (COMT).3. En la hendidura sinptica, la catecolaminas que difundan libremente alcanzaran interactuar de modo reversible con los receptores adrenrgicos que pueden ser el tipo o dopaminergicos. La adrenalina exhibe afinidad equivalente hacia los receptores , pero muy poca los receptores dopaminergicos; mientras que la noradrenalina exhibe mayor afinidad por los adrenrgicos y la dopamina tiene mayor afinidad por los receptores dopaminrgicos.

Caractersticas de los subtipos de receptores adrenrgicos

Receptor Respuesta Mecanismo moleculares

adrenrgicos

Contraccin de musculo liso(iris, anteriolas,esfnteres y vescula seminal).Glucogenolisis y gluconeognesis.

Inhibicin presinpitico de la liberacin de N.A.Disminucin de la produccin de humor acuoso.Disminucin de la secrecin de insulina. Mediacin de la agregacin plaquetaria.

Incremento de la frecuencia, contractilidad y condicin cardiacas. Incremento der la secrecin de retina.

Relajacin de musculo liso bronquial, GI, uterino, vesical y vascular en musculo esqueltico.Glicogenolisis heptica y en musculo esqueltico.Captacin de en el musculo esqueltico.

Lipolisis en los adipocitos.Protena G4 acopladas a fosfolipasa C, que produce IP y DAG.

Protena G acopladas a la inhibicin de adenilato ciclasa; por lo que disminuye la concentracin de AMP

DOPAMINERGICOS

D1

Relajacin del musculo liso en arteriolas renales, esplacnicas, coronarias y cerebrales.Protena G5 acoplados a la activacin de adenilato ciclasa; por lo que incrementa la concentracin del AMP cclico. Hidrolisis de Fosfoinositsidos

D2Modulacin de la neurotransmisin en los sistemas nerviosos autnomo y central

Protenas G5 acopladas a la inhibicin de adenilato ciclasa;por lo que disminuye la concentracin de AMP cclico.Conductancia de K+ aumentada y concentrada de Ca++ disminuida.

IMIDAZOLINICOS

L1Natriuresis y disminucin de la descarga simptica desde el sistema nervioso centralAparentemente relacionados a una protena G

G1

CARACTERSTICAS FARMACODINMICAS DE LOS RECEPTORES ADRENRGICOSComo se ilustra en el cuadro anterior, los receptores adrenrgicos despliegan isoformas que se expresan en forma diferenciada, dependiendo del tejido y el rgano. En esta misma tabla, se indican los mecanismos de traduccin de seales; sus efectores y los segundos mensajeros que se sintetizan en respuestas a la activacin intrnseca de receptores adrenrgicos.Las respuestas farmacolgicas en las que participa la activacin de los receptores adrenrgicos mejor estudiadas y de inters clnico incluyen a:1. La contraccin del musculo liso mediada por receptores adrenrgicos del subtipo 1. Su bloqueo, con la prazosina, por ejemplo, da cause a un efecto vasodilatador que se puede explotar para tratar la hipertensin arterial por disminucin de la resistencia arteriolar perifrica.2. La inhibicin pre sinptica de la liberacin de noradrenalina mediada por los receptores 2 adrenrgicos. Su activacin, por ejemplo con clonidina, conduce a una disminucin de la descarga simptica central que condiciona un predominio de la actividad parasimptica. Este efecto, es de utilidad para tratar la hipertensin arterial.3. El efecto cronotropico positivo mediado por los receptores - adrenrgicos tipo 1. Su bloqueo, con metoprolol, por ejemplo, da cause a un efecto bradicardizante que se puede explotar par tratar la hipertensin arterial como resultado de la disminucin del gasto cardiaco.4. La relajacin del musculo liso bronquial mediada por la activacin selectiva de receptores adrenrgicos del subtipo . Su estimulacin selectiva, con salbutamol, por ejemplo, permite aliviar estados que cursan copan broncoespasmo, como el asma, con mnimos efectos sobre el corazn u otros rganos inervados por receptores adrenrgicos del subtipo .Los receptores imidazolnicos se incluyen tambin en la clasificacin de adrenrgicos porque el ligando ms activo es la clonidina, compuesto de tipo imidazol.En este caso, es importante sealar que la clonidina exhibe una altsima afinidad y actividad intrnseca sobre los receptores adrenrgicos del subtipo 2, que son selectivamente bloqueados con yohimbina. Estos receptores adrenrgicos tambin se localizan sobre neuronas que contienen pptido opioides endgenos, del tipo de las endorfinas que, cuando son liberados, parecen contribuir a los efectos analgsicos e hipotensor de la clondina. Estos efectos encuentran utilidad clnica para el manejo de la hipertensin arterial, el dolor del miembro fantasma, los cuadros agudos de abstinencia en adictos a apiceos y el control de la diarrea en pacientes diabticos con neuropata autonmica.