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Fármacos serotoninégicos y antiserotoninérgicos. Farmacología. Equipo Nº 18 Segovia García Ricardo Bernardino Silva Coss Mayra Julissa Silva Graciano Alma Lorena Suárez Alfaro Cinthya Yunuhen. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
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Farmacología.
Equipo Nº 18
Segovia García Ricardo Bernardino
Silva Coss Mayra Julissa
Silva Graciano Alma Lorena
Suárez Alfaro Cinthya Yunuhen
Fármacos serotoninégicos y antiserotoninérgicos
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•Analiza la síntesis, almacenamiento, metabolismo y liberación de la serotonina o 5-hidroxitriptamina.** Células del SNC (hipotálamo, s. limbico, cerebelo, medula espinal, retina)
** Tubo digestivo ( células enterocromafines)
*** Plaquetas.
Síntesis
La triptofano hidroxilasa utiliza la tetrahidrobioterina para hidroxilar C-5 del triptofano, dando como producto 5-hidroxitriptofano, posteriormente experimenta una descarboxilacion que cataliza la 5-hidroxitriptofano descarboxilasa utilizando piridoxal fosfato, para forma la 5-hidroxitriptamina, serotonina.
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Almacenamiento
• Vesículas pre sinápticas o gránulos secretorios de zonas del SNC.
• Células enterocromafines de todo tubo digestivo.
• Plaquetas.
Metabolismo.
•La vía metabólica principal de la 5-HT va estar en función de la monoaminooxidasa (MAO)
• Compuestos psicoticomiméticos endogenos.
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5-hidroxitriptamina
MAO-A
Deshidrogenasa de aldehído Reductasa de aldehído
5- hidroxitrptofol
Desaminacion oxidativa.
Acetaldehído del 5-hidroxiindol
ácido 5-hidroxiindolacetico (5-HIAA)
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Liberación
* En SNC liberado por estímulos neuronales.
* En TD liberación mecánica.
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•a) Describe a las diferentes familias de receptores de la serotonina, así como subtipos y localización.
b) Analiza el mecanismo de acción a nivel molecular de la serotonina.* La serotonina es una hormona neuromoduladora que ejerce diferentes acciones que están mediadas por la diversidad de receptores para la 5-HT en la membrana celular.
* Según las ultimas clasificaciones son 7 familias de receptores para la serotonina.
-Acopladas a proteína G 5-HT1,5-HT2, 5-HT4-5-HT7-Canal iónico (similar colinérgico nicotínico) 5-HT3
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AMPc
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Receptores 5-HT1: tiene cinco subtipos acoplados de manera negativa con la adenilciclasa.
5-HT1A tambien activa un canal de potasio e inhibe a un canal de calcio se encuentra en los núcleos del rafe del tallo encefálico, funciona cmo inhibidor, autorreceptor sobre los cuerpos de las neuronas serotoninérgicas.
5-HT1D funciona cmo autoreceptor e inhibe la liberación de 5-HT, en sustancia negra, ganglios basales, en vaso sanguíneos craneales importante vasoconstricción y puede regular la activación de células que contienen dopamina para la liberación en las terminales axonianas.
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Receptores 5-HT2: Cuenta con tres subtipos enlazados con la fosfolipasa C, con diacilglicerol y trifosfato de inositol cmo segundos mensajeros.
5-HT2A: En todo el SNC, en >% en corteza prefontal, claustro y plaquetas.
5-HT2B: Fondo gástrico, la expresión de este receptor esta muy limitada en el SNC.
5-HT2C: Gran distribución en el plexo coroideo, tejido epitelial que es el sitio primario de producción del LCR, se dice que interviene en el comportamiento alimentario y la susceptibilidad a mostrar convulsiones.
Receptores 5-HT3: Único receptor que funciona en base a canales de iones.
-Desencadena una despolarización rápidamente desensibilizante mediada por la compuerta de cationes.
Los encontramos sobre terminaciones parasimpáticos en el tubo digestivo e incluyen las vías nerviosas vagales y esplácnicas.
En SNC, núcleo del haz solitario y área postrema, median la reacción emética.
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Receptores 5-HT4: Activan la adenilciclasa aumentando el Camp. Localizados en todo el cuerpo, Sobre las neuronas de los cuerpos cuadrigéminos anteriores y posteriores, así cmo en el hipocampo, en el TD se encuentran en plexo mienterico, músculo liso y células secretoras. Se cree que estimula la secreción en TD y facilita el reflejo peristáltico.
Otros receptores 5-HT…
Se han encontrado variedad de receptores pero no están claras las distinciones funcionales.
Pruebas sugieren…
5-HT7 tiene función en la relajación del músculo liso tanto en el intestino como en la vasculatura…
5-HT6 y 5-HT7 El fármaco antipsicótico atípico CLOZAPINA tiene alta afinidad por estos receptores.
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•Describe los efectos de la serotonina en los diferentes órganos.
Efectos sistémicos y tisulares:
•La serotonina es un precursor de la melatonina en la glándula pineal.
•Los receptores en el aparato gastrointestinal y en el centro del vomito del bulbo, participan en el reflejo del vomito, los receptores 5-HT1P y 5-HT4 funcionan a nivel del sistema nervioso enterico.
•Similar a la histamina la serotonina es un potente estimulante de las terminaciones nerviosas sensoriales del dolor y el prurito, es causante de algunos del os síntomas en picaduras de insectos o agentes irritantes.
•Activador de las terminaciones quimiosensitivas localizadas en el lecho vascular coronario.
•La activación de 5-HT3 en las terminaciones vagales aferentes se relaciona con bradicardia e hipotensión notable.
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Efectos en vías respiratorias:
•Pequeño efecto directo en el músculo liso bronquial.
•Facilita la liberación de acetilcolina desde las terminaciones nerviosas vagales a nivel bronquial. En pacientes con síndrome carcinoide**, los episodios de broncoconstricción se presentan en respuesta a los productos liberados por el tumor.
•La serotonina tmb puede causar hiperventilación como respuesta del reflejo quimiorreceptor o estimulación de las fibras sensitivas bronquiales.
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Efectos en sistema cardiovascular:
•La serotonina causa directamente la contracción del músculo liso principalmente por 5-HT2, excepto en músculo esquelético y el corazón, donde al contrario dilata vasos sanguíneos.
•También puede causar una bradicardia refleja por activación de 5-HT3
•Respuesta de la presión arterial trifásica.
•Vasos pulmonares y renales parecen ser especialmente sensibles a la acción vasoconstrictora de la serotonina.
•Contrae las venas, y la venoconstricción con el aumento en el llenado capilar causa rubor**SC.
•Leves efectos inotrópicos y cronotrópicos positivos directos sobre el corazón. Trastornos endocardicos**SC.
•Ocasiona agregación plaquetaria al activar los receptores de superficie 5-HT2
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Efectos en aparato gastrointestinal:
• Poderoso estimulante del músculo liso gastrointestinal, aumentado el tono y el peristaltismo por 5-HT2.
•La acción de los 5-HT4 aumenta la liberación de acetilcolina y media un aumento en la motilidad.
•Diarrea grave**SC.
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Efectos en sistema nervioso central:
•La serotonina cuenta con funciones cerebrales de:
*Sueño
*Función cognitiva
*Percepción sensitiva
*Actividad motora
*Regulación de la temperatura.
*Nocicepción.
*Apetito.
*Comportamiento sexual.
*Secreción de hormonas.
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Serotoninérgicos
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Agonistas de los receptores de 5-HT
Agonistas selectivos• Triptanos• Cisaprida• Buspirona 5-HT 1 A (ansiolítico no BZ)
• Dexfenfluramina 5-HT (supresor del apetito, tóxico)
Agonista parcial Tegaserod
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Agonistas de los receptores de 5-HT y migraña La cefalalgia migrañosa afecta al 20% de la
población
M. común (con aura) M. clásica (sin aura)
Aura clásica Aura prolongada Aura de inicio agudo Migraña sin cefalalgia
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Triptanos tx crisis
Fármaco Vía de administración
Cp max. (h)
Biodisponibilidad
Vida media
Metabolismo Excreción
Naratriptán Oral 2-3 70% 6h* 30% Hepático CYP450
Orina 70% sin cambio
Vida media mas larga
Rizatriptán -Oral-Dosificador
1-1.51.5-2.5
45% 2h Hepático MAO
Orina
Zolmatriptán OralNasal
1.5-2 40% 2-3h** Hepático MAO
Orina Metabolito activo de misma vida media
Sumatriptán OralNasalSubcutáneo
1-2
.15
14-17%
97%
1-2 h Hepático MAO
Orina
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Mecanismos de acción(dos hipótesis)
1) Activación de los receptores 5-HT 1B/1D en la terminal nerviosa presináptica NC V inhibir la liberación de péptidos vasodilatadores
2) Acción vasoconstrictora directa de los agonistas 5-HT previene la vasodilatación y el acortamiento de las terminales nerviosas
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Efectos adversos
• Vía oral:Parestesias Rubor Nausea
Mareos
Astenia Dolor (tórax, cuello, mandíbula)
Fatiga Somnolencia
• Vía nasal:
Sabor amargo
• Vía subcutánea: 83% de Px.
dolor
escozor/ardor leve transitorio
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Contraindicaciones-Enfermedades cardiovasculares (arteriopatía, enfermedad Cerebrovascular o vascular periférica)
-Px con hipertensión no controlada
-Px. daño renal/hepático (naratiptán)
Interacciones terapéuticas
IMAO excepto naratriptán
** se pueden requerir varias dosis
** no usar mas de 4 veces en un periodo menor de 30 días
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Cisaprida
Actúa sobre los receptores 5-HT 4 Tx de reflujo gastroesofágico y hipomotilidad A: VO M: hepática CYP3A4 Vida media: 6h E: orina, heces; 10% sin cambio Efectos adversos: diarrea malestar estomacal dolor de estómago
cefalea
Contraindicaciones: embarazadas
Px con patología renal hepática, cardiopatía
Px con uso de diuréticos
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Interacciones: Antibióticos (eritromicina)
Antifúngicos (itraconazol, ketoconazol, miconazol)
Warfarina Antiarrítmicos (quinidina, verapamilo, diltiazem, adenosina,
haloperidol)
ADT Antipsicóticos
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Tegaserod
Agonista parcial de 5-HT4 Tx SII, estreñimiento crónico A: VO IV M: gástrica HCl (ácido glucurónido 5-metoxi-indol-3-carboxílico),hepática CYP Vida media: 12h E: renal Efectos adversos:
diarrea flatulencias dolor abdominal
Contraindicaciones: -hipersensibilidad al fármaco
- daño renal/hepático*
-embarazo*
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Antiserotoninérgicos
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Antagonistas de los receptores 5-HT
5-HT1c
- Ketanserina 5-HT2
- Fenoxibenzamina
- Ciproheptadina
- Ketanserina
- Ritanserina 5-HT3
- Ondansetron Sibutramina
- Inhibe la re captación de 5-HT, noradrenalina y dopamina
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Fenoxibenzamina
Bloqueo de receptores de 5HT₂ (aparte de su efecto simpaticolítico como bloqueador de manera irreversible los receptores α1 adrenérgicos)
Absorción: Oral, incompleta. IV Distribución: Todo el organismo. Pasa
barreras. Metabolismo: Hepático. Vida ½. 24 hrs. Eliminación: Renal
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Efectos farmacológicos
- VD periférica
- ↓: PA, tono uterino
- ↑Motilidad intestinal , peristaltismo
Efectos adversos
- Hipotensión postural
- Taquicardia
- Fatiga, sedación y nauseas.
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Indicaciones
- Feocromocitoma
- HTA
- Relajacion Uterina
- Claudicacion intermitente
Contraindicaciones
- Situaciones en que la hipotension es peligrosa.
![Page 32: Farmacología. Equipo Nº 18 Segovia García Ricardo Bernardino Silva Coss Mayra Julissa](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022062314/56813514550346895d9c6792/html5/thumbnails/32.jpg)
Ciproheptadina
Antagoniza receptores 5-HT2 de serotonina (también H₁)
Absorción: VO 30 a 40%. Distribución: Todo el organismo. Metabolismo: hepático. Eliminación: Renal. Indicaciones
- Rinitis alérgica y vasomotora
- Sd. Carcinoide
![Page 33: Farmacología. Equipo Nº 18 Segovia García Ricardo Bernardino Silva Coss Mayra Julissa](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022062314/56813514550346895d9c6792/html5/thumbnails/33.jpg)
Efectos farmacologicos
- Anticolinergicos
- Antihistaminicos
- Antiserotoninergicos
Efectos adversos
- Sequedad de mucosas
- ↑ Temperatura
- Somnolencia
- ↑ peso
![Page 34: Farmacología. Equipo Nº 18 Segovia García Ricardo Bernardino Silva Coss Mayra Julissa](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022062314/56813514550346895d9c6792/html5/thumbnails/34.jpg)
Contraindicaciones
- Hipersensibilidad a antihistamínicos
- Hipertrofia prostática
- Retención urinaria
- Glaucoma
Interdependencias
- Inhibidores de la MAO
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Ketanserina
Bloqueo de los receptores 5HT1c y 5HT2
*También bloquea H₁ y α₂
Absorción: VO Metabolismo: Hepático. V½: 12-24 hrs
*IE : 2 meses después efecto sostenido Eliminacion: Renal
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Indicaciones
- Tx de HTA de inicio tardío
- Claudicación intermitente
- Enf. De Raynaud Efectos farmacológicos
- Inhibe agregación plaquetaria
- VD Efectos adversos
- Nausea y vómito
- Edema de miembros inferiores
![Page 37: Farmacología. Equipo Nº 18 Segovia García Ricardo Bernardino Silva Coss Mayra Julissa](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022062314/56813514550346895d9c6792/html5/thumbnails/37.jpg)
De venta disponible en Europa
Actualmente en EUA no ha sido aprobado
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Ritanserina (ritanserin)
• Antagonista selectivo del receptor 5-HT2a
• Indicaciones; Se utiliza en trastornos neurológicos y combinado con antisicóticos en el tratamiento de la esquizofrenia. Eficaz en el tratamiento de una variedad de síndromes relacionados a la ansiedad y la depresión..
* Se ha informado que altera el tiempo de sangrado y reduce la formación de tromboxanos.
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Ondansetrón
Antagonista del receptor 5-HT3
Administración; Oral , IV.
Metabolismo; hepático CYP1A2, CYP2D6
Eliminacion: Renal y hepatica
Indicaciones; prevención y tratamiento de la náusea y vómito inducidos por quimioterapia y en el postoperatorio, prurito vinculado con colestasis.
![Page 40: Farmacología. Equipo Nº 18 Segovia García Ricardo Bernardino Silva Coss Mayra Julissa](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022062314/56813514550346895d9c6792/html5/thumbnails/40.jpg)
Efectos adversos; Estreñimiento, diarrea, cefalea, aturdimiento.
Contraindicaciones; Embarazo
Interdependencias; difenilhidantoína, fenobarbital y rifampicina
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Sibutramina (Meridia)
Inhibidor de la recaptura de noradrenalina, serotonina y dopamina.
Administración; Oral
Distribucion: Gran unión a proteínas
Metabolismo; Hepático de primer paso con dos metabolitos activos (M1 y M2)
Eliminación; Renal
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Indicaciones: La Sibutramina está indicada en el tratamiento de la obesidad como complemento de la dieta hipocalórica.
Contraindicaciones; insuficiencia renal, hepática.
Interdependencias; IMAO