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Fármaco - Terapéutica

Intolerancia a losantiinflamatorios

no esteroideos (AINE)Clínica, diagnóstico y alternativas

Prof. Dr. Silvio Mario Espínola Velázquez.Jefe de Departamento de Alergia e Inmunología. Facultad de Ciencias Médicas

Asunción, Paraguay

A pesar de la larga convivencia del médicocon los antiinflamatorios no esteroideos (AINE)y el reconocimiento temprano de los principales tipos de reacciones–de tipo cutáneo y anafilactoide en 1903 y respiratorias en 19221–,no es hasta la mitad de los años setenta del siglo pasadocuando se aborda, de forma sistemática,la posibilidad de clasificar estas reacciones.2

IntroducciónSin duda, varios factores han influido en esta demora. Enprimer lugar, el desconocimiento del mecanismo patogé-nico que subyace a este tipo de reacciones.A pesar de ello, hay dos momentos diferentes en los quese han establecido los elementos fisiopatológicos que, hoy,nos ayudan a comprender estas reacciones. El primero deellos, en el año 1975, es la formulación de la teoría gene-ral de la ciclooxigenasa (COX). En ella se establecía quela inhibición de al menos una isoforma de ésta, la COX-1,era la base de toda la cadena de acontecimientos que con-ducía a la producción de un exceso de leucotrienos sulfi-dopeptídicos y condicionaba la aparición de las reaccio-nes debidas a los AINE.3 Además, ésta teoría nos permitíaexplicar otro fenómeno demostrado desde finales de losaños 60, como era la reactividad cruzada entre los AINE.4

El segundo de ellos es más reciente, en 2003, momento enque se identifica a través de experimentos con ELISA laexistencia de IgE específica frente a la propifenazona enpacientes que habían sufrido una reacción anafilactoide(RA) inducida por este fármaco,5 y que definitivamentesustenta un hecho clínico conocido desde 1916, que es laexistencia de reacciones sistémicas graves inducidas se-lectivamente por un AINE y determinadas por un proba-ble mecanismo inmunitario.6

Otro de los factores que ha influido en esta falta de siste-matización ha sido el empleo de diferentes métodos paradetectar estas reacciones. La provocación oral a simpleciego controlada con placebo (POSCCP) es la prueba dereferencia para diagnosticar este tipo de reacciones7 y, sólo

a través de su empleo, podremos establecer el complejosindrómico asociado a estas reacciones.Sin duda, el asma inducida por ácido acetilsalicílico (AAS)es la más popular de las reacciones a AINE entre los mé-dicos, desde el redescubrimiento de esta entidad en 1968por Samters y Beers.8 Ellos acuñaron uno de los términosque más éxito ha tenido en la literatura médica, el de sín-drome ASA, tríada constituida por asma bronquial, poli-posis nasal y reacción a AAS.A todo esto no es ajeno el hecho de que los principalesgrupos de investigadores estadounidenses y europeos secentraran casi exclusivamente en las reacciones a los AINEde tipo respiratorio, de las que hoy se conocen de formaexhaustiva su evolución natural, su pronóstico y las dife-rentes técnicas de tratamiento.9,10

Todos estos factores han contribuido a evaluar inadecua-damente la heterogénea respuesta clínica que un sujetosusceptible puede presentar tras la administración de unAINE.Por ese motivo, en 1996 se publicó una primera serie de98 pacientes estudiados exclusivamente a través de POS-CCP que incluía los tres tipos esenciales de reaccionesidiosincrásicas descritas, la respiratoria, la cutánea y laanafilactoide, y que detectaba alguna de sus peculiaresasociaciones a ciertas enfermedades concomitantes de tipoatópico y los diferentes grados de reactividad cruzada en-tre los AINE que ocurría en todas ellas.11

Nosotros hemos estudiado 30 pacientes intolerantes aAINE en el año 2003,12 a quienes provocamos con el fár-maco rofecoxib, con muy buena tolerancia pero como se

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retiró del mercado, hemos trabajado con 56 pacientes in-tolerantes a AINE a los que provocamos con celecoxibotro COX-2 selectivo con el cual también tuvimos muybuena tolerancia en el año 2006.

Manifestaciones clínicasLas reacciones que aparecen durante la provocación oralcontrolada con AINE o en pacientes susceptibles incluyensíndromes clínicos bien definidos.13 Estas reacciones pue-den ser de tipo cutáneo (urticaria y angioedema), de tiporespiratorio (rinitis y asma bronquial) y de tipo sistémico,indiferenciables de una reacción anafiláctica. En nuestroestudio encontramos una predominancia de reaccionescutáneas con relación a las demás. (Ver Gráfico 1)Dentro del grupo de pacientes con reacciones de tipo cu-táneo debemos destacar aquellos que presentan una com-binación variable de urticaria, angioedema o exantemasmaculo papulosos entre 1 y 6 horas tras la administracióndel AINE.14 Dentro de ellas tenemos que hablar de un gru-po especial de pacientes: aquellos que presentan angio-edema periorbitario, habitualmente bilateral y aislado, aun-que pueda asociarse hasta en un 12% de casos a formascombinadas con síntomas respiratorios (especialmente ri-nitis y asma bronquial).El segundo grupo de reacciones son de tipo respiratorio.Basándose en diferentes estudios previos de caracteriza-ción clínica de pacientes con asma inducido a través de laprovocación oral controlada,14 Stevenson y Simon en ladécada de los 80 sistematizaron las reacciones a AAS envarios grupos:15

• la reacción nasoocular pura,• la reacción asmática pura, y• la reacción clásica, que es la combinación de sínto-

mas nasooculares más un descenso del volumen es-piratorio forzado en 1 segundo (VEF1) mayor del20% y la reacción asmática parcial, en la que eldescenso del VEF1 oscila entre un 15 y 20%.

El tercer grupo de síndromes son las reacciones anafi-lactoides. La principal característica clínica de estas re-acciones es su similitud con otras anafilaxias. Suelenser mayoritariamente mujeres, presentan una combina-ción variable de síntomas cutáneos (fundamentalmenteurticaria), con signos sugestivos de obstrucción respi-

ratoria del tracto superior (estridor y disfonía) e hipo-tensión arterial.16, 17

Otro grupo de reacciones adversas a los AINE constitu-yen la hemorragia digestiva alta, insuficiencia renal y losproblemas cardiovasculares que últimamente han sido cau-sa del retiro del rofecoxib de plaza, a pesar de la efectivi-dad en pacientes intolerantes a otro tipo de AINE espe-cialmente los inhibidores fuertes de la ciclooxigenasa 1.

Reacciones cruzadasde los AINE

Los AINE son un grupo heterogéneo de fármacos de es-tructura química diferenciada, pertenecientes a diversasfamilias químicas y cuyo nexo en común es la inhibiciónde las diferentes isoformas de la COX-2.Hay experiencia clínica en el sentido de que un pacientecon reacción a un determinado AINE puede presentar re-acciones a otros de estos fármacos a lo largo de su vida,aunque previamente nunca haya sido expuesto.2 Es lo quese ha dado en llamar reacción o reactividad cruzada.Fue Vancelow quien describió por primera vez la reaccióncruzada de tipo respiratorio entre el AAS y la indometaci-na, un salicilato y un acético.4 En 1975 Szczeklik estable-ció que la capacidad de inhibición in vitro de la COX porparte de los AINE está en estrecha relación con su capaci-dad de producir este tipo de reacciones.2 Es decir cuantomás potencia tenga el AINE, más posibilidad tiene de pro-ducir una reacción.En un trabajo realizado en 140 pacientes se observó que el85% demostraba una reactividad o reacción cruzada entreAINE durante la prueba oral controlada. Pero se observótambién que su aparición era muy dependiente del tipo dereacción.18 Así, aparecía en el 100% de pacientes con re-acciones respiratorias y en el 90% de los pacientes conreacciones cutáneas.Por el contrario, y aunque se han descrito formas varian-tes de reacciones anafilactoides, con reactividad o reac-ción cruzada,18 éstos pacientes presentaron en más del 90%,un patrón de reactividad o reacción de tipo selectivo, esdecir sólo reaccionaban frente al AINE implicado en lareacción o bien frente a otros pertenecientes a la mismaclase química.18

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FARMACIA MEN-SARCABEZAL IMPAR

Isoformas de COXSe conocen dos isoformas de la enzima ciclooxigenasa,las cuales presentan notables características diferenciales(Ver figura 1).La ciclooxigenasa 1 (COX-1), o isoforma constitutiva estápresente en casi todos los tejidos, aunque su expresión estáaumentada en tracto gastrointestinal, riñón, células endote-liales y plaquetas. En 1971, Vane19 demostró que el AAS, yla indometacina producían una inhibición dosis-dependientede la producción de prostaglandinas en una preparación cru-da de prostaglandina-sintetasa (actualmente ciclooxigena-sa o COX). Vane propuso que estos medicamentos inhiben

la conversión del ácido araquidónico al intermediario en-doperóxido inestable, prostaglandina G2 (PG2), una reac-ción que es catalizada por la enzima ciclooxigenasa, apor-tando así una explicación capaz de englobar tanto sus ac-ciones terapéuticas como sus efectos secundarios.19

Por otra parte, la COX-2 , que es indetectable basalmenteen la mayoría de los tejidos, es una isoforma inducidaque puede ser expresada prácticamente por cualquier cé-lula o tejido como respuesta a citocinas pro-inflamatorias,promotores tumorales o factores de crecimiento.Fu y col.20 identificaron en 1990 esta nueva isoforma deciclooxigenasa presente en los monocitos estimulados coninterleucina 1 (IL-1).

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ADMCURSO VISITADOR MEDICO

Se especuló entonces que dado que la COX-2 es inducidapor estímulos inflamatorios, los efectos antiinflamatoriosde los AINE provendrían de la inhibición de la COX-2,mientras que sus efectos indeseables como el gastroerosi-vo, tendrían su origen en la inhibición de la enzima cons-titutiva COX-1.La caracterización de la estructura tridimensional de éstasenzimas mediante estudios cristalográficos y de fluores-cencia han permitido conocer más profundamente el me-canismo de acción de los AINE. Se sabe que este grupo defármacos compiten con el ácido araquidónico, liberado enla respuesta inflamatoria, para acoplarse al sitio activo enlos canales enzimáticos. Se ha postulado que los AINEbloquean la COX al ligar enlaces de hidrógeno a la argini-na polar en posición 120.Para explicar la selectividad de los AINE, parece crítica lapresencia de un aminoácido clave en la posición 523 deéstas enzimas, concretamente la isoleucina para la COX-1y la valina para la COX-2, que deja una abertura en lapared del canal que permite el acceso a un lugar de aco-plamiento para muchas estructuras selectivas de COX-2como las sulfonas o las sulfonamidas. Por otra parte, y adiferencia del caso anterior, el gran tamaño de la isoleuci-na en posición 523 de la COX-1 produce el bloqueo delacceso al locus activo en el canal.21

Se ha comprobado que la simple sustitución de valina porisoleucina es capaz de convertir a la COX-1 en una enzi-ma que puede ser inhibida por sustancias selectivas parala COX-2.22

El conocimiento de éstos conceptos ha sido fundamentala la hora de diseñar nuevos fármacos cada vez más selec-tivos para COX-2 que, manteniendo sus propiedades tera-péuticas, produzcan menores efectos indeseables.Determinaciónde la selectividad COXLa capacidad de un medicamento para inhibir la actividadde COX se determina cuantificando la reducción de losproductos catalizados por dicha enzima. Para COX-2 seexpone lipopolisacáridos bacterianos frente a leucocitos yse expresa como concentración inhibitoria (COX-2 IC50 )aquella que inhibe el 50% de la síntesis de PGE2; en elcaso de COX-1 se mide la concentración del fármaco quereduce al 50% las síntesis del tromboxano plaquetariodurante la coagulación (COX-1 IC50 ).La selectividad a COX-2 viene dada por un cociente entreCOX-2/IC50 y COX-1/IC50 inferior a 1.23 El cociente dis-minuye cuanto más selectivo es el compuesto.21 Los nue-vos inhibidores de COX-2 (nimesulida, meloxican, flosu-lide, rofecoxib y celecoxib), altamente selectivos, presen-tan cocientes menores o igual a 0.1 aproximadamente.24

Clasificación de losinhibidores selectivos de la COX-2Los primeros inhibidores selectivos de la COX-2 conoci-dos fueron el diarilheterociclo DuP697 y el ácido sulfo-nanilido NS398.25, 26 En los últimos años se ha trabajadointensamente sobre la estructura del anillo diarilherociclo

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CENTRO DE MEDICINA YESPECIALIDADESDR. RUBINSTEIN

LIBRE

para intentar mejorar la especificidad sobre la COX-2. Ac-tualmente los inhibidores selectivos de la COX-2, se cla-sifican en preferenciales y específicos.Dentro del primer grupo se incluyen aquellos AINE "pre-ferentemente" selectivos para la COX-2. Los primerosdisponibles en el mercado a principio de la década de los90 fueron nimesulida y meloxican, inhibidores significa-tivamente mejores de COX-2 que de COX-1. El meloxi-can es una enolcarboxamina relacionada con el piroxicany se estima que tiene una selectividad entre 3 y 77 vecesmayor para COX-2.27 Esta selectividad para COX-2, sinembargo, disminuye al aumentar la dosis del fármaco. Elnimesulide se autorizó en España en 1996 y pertenece a lafamilia de las sulfonanilidas, presenta una selectividadentre 5 y 16 veces mayor para COX-2 y al igual que en elcaso del meloxican, a partir de ciertas dosis más elevadaspierde la selectividad COX-2.En 1999 se comercializó el grupo de AINE inhibidoresespecíficos de la COX-2, que engloba a 2 nuevos fárma-cos mucho más selectivos para ésta enzima y que no pier-den dicha selectividad a dosis más altas. Celecoxib y rofe-coxib son los principales representantes de este últimogrupo. Ninguno de estos 2 medicamentos tiene actividadantiagregante; además inducen un menor número de com-plicaciones gastrointestinales.28 El celecoxib es un com-puesto derivado del 1,5 – diarilpirazol con una selectivi-dad 375 veces mayor para COX-2, mientras que el rofe-coxib es un derivado metilsulfonilfenil que presenta unarelación COX-2/COX-1 superior a 800.Es éste último grupo el que más ha aumentado su consu-mo en los últimos años al ofrecer aún mayores ventajasterapéuticas y de seguridad con respecto a los inhibidores" preferentemente" selectivos, pero fue retirado del mer-cado debido a sus efectos a nivel cardiovascular.

Diagnóstico de las reaccionesadversas a los AINE

El diagnóstico del las reacciones por AINE, se puede rea-lizar o bien por criterios clínicos o mediante la realizaciónde los diferentes test de provocación descritos. En algu-nas ocasiones, con una historia clínica sugestiva, puedeser suficiente para realizar el diagnóstico. Utilizando lahistoria clínica para el diagnóstico de intolerancia a AINE,se ha descrito una especificidad y sensibilidad del 97% y71% respectivamente.29

El gold standard actual para el diagnóstico de este síndro-me es el test de provocación oral,30,31 test que posee losmayores valores en cuanto a sensibilidad, especificidad,valores predictivos positivo y negativo. A pesar de ello,hay que tener en cuenta que este test consume mucho tiem-po, puede producir reacciones severas, reacciones tardíasimportantes y no se puede realizar en pacientes obstruidosen situación basal.Con el fin de disminuir el riesgo y gravedad de las reac-ciones, y de acortar su duración se ha propugnado la reali-zación del test de inhalación bronquial con ASA-lisina,32,33 test descrito como más seguro y de menor duración quela provocación oral, pero que sigue sin poder realizarse enpacientes con obstrucción bronquial basal y en ocasionesse ha descrito la aparición de reacciones tardías. No obs-tante, tras 15 años de experiencia parece ser una técnicaeficaz para el diagnóstico de este síndrome.En fechas más recientes se ha descrito el test de provoca-ción nasal con ASA-lisina, que se basa en la instilación deASA-lisina en el cornete inferior de ambas fosas nasales yla posterior monitorización de los síntomas nasales des-encadenados (obstrucción nasal, rinorrea, prurito nasal yestornudos en salvas). La obstrucción nasal es el paráme-tro más objetivo que podemos valorar, pudiéndose moni-torizar mediante la utilización de diferentes métodos comola rinomanometría anterior activa (RNM), la valoración

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Intolerancia a los AINEdel pico flujo inspiratorio nasal (PFIN) y la rinomanometríaacústica (RA).34, 35 Este test es el que requiere menos tiem-po para su realización, tiene menor riesgo y se puede reali-zar en los pacientes con obstrucción bronquial basal, y alos que no se debe de retirar su tratamiento antiasmáticohabitual.Debido a la menor sensibilidad demostrada por parte de laprovocación bronquial y nasal con respecto a la provoca-ción oral "gold standard", existe unanimidad en que sedebe de realizar la prueba de provocación oral en los ca-sos en los que la bronquial y nasal sea negativa, es decir,la negatividad de la provocación bronquial y nasal nodescarta el diagnóstico de intolerancia a AINE.Son necesarios estudios que definan la sensibilidad yespecificidad de estas exploraciones diagnósticas en se-ries más grandes antes de poder aconsejarlas definiti-vamente para su utilización de forma rutinaria con fi-nes diagnósticos. Hasta ahora, los protocolos de provo-cación descritos son diferentes dependiendo de los di-ferentes grupos de trabajo, variando en su metodolo-gía, dosis administrada, criterios de evaluación y dura-ción del periodo de observación. En un intento de ho-mogeneizar la metodología el Aspirin Induced AsthmaNetwork European (AIANE) está realizando actualmen-te un estudio multicéntrico comparativo de los tres mé-todos de provocación con un único protocolo para cadavía de administración.Se ha intentado encontrar una metodología in vitro paraestablecer el diagnóstico de intolerancia a AINE. Se ha va-lorado la quimioluminiscencia que presentan las plaquetasal incubarlas con AAS,36 la modificación plasmática de la PGF2 al exponer el plasma a AAS,37 la valoración del LT E4 enorina de estos pacientes, y la liberación de los sulfidoleuco-trienos al exponer leucocitos enriquecidos con basófilos aAAS en presencia de C5 e IL-3 (CAST .).38,39 Hasta el mo-mento solo ésta última técnica parece tener unos porcenta-jes de especificidad y sensibilidad aceptables, no obstante

es necesario el estudio de mayores series para valorar suposible aplicación clínica.Una forma práctica de manejo en nuestro departamento dealergia e inmunología para diagnosticar alergia o intoleran-cia a AINE es el siguiente:1. Prueba cutánea con el medicamento que produjo la

reacción: prick test positivo, existe una alta posibili-dad que se trate de una alergia al medicamento. Reali-zamos entonces una prueba oral de provocación con-trolada con un fármaco fuertemente inhibidor de laCOX-1, si no hay reacción nuestro juicio diagnósticode reacción alérgica se vuelve más evidente. Este pa-ciente presenta intolerancia solo al antiinflamatorioinvolucrado.2. Prueba cutánea con el medicamento involucrado: prick

test negativo, realizamos una prueba oral de provoca-ción controlada con un fármaco fuertemente inhibidorde la COX-1, (no el involucrado) si resulta positiva, setrata de una intolerancia a AINE. Este paciente tieneuna alta posibilidad de tener reacción cruzada con otrosAINE sobre todo inhibidores de la COX-1.

Manejo del pacienteintolerante a los AINE

Al paciente con intolerancia a AINE, deberíamos realizarleuna prueba de provocación oral controlada con un antiinfla-matorio inhibidor selectivo de la COX-2 que son los másseguros que se conocen hasta la fecha, como el celecoxib.Otros fármacos con un alto rango de seguridad constituyenel meloxican, la nimesulida y el paracetamol pero este últimoes dosis dependiente, pues por arriba de los 2 gramos yasuele producir reacción en pacientes intolerantes a AINE.Es importante además proporcionar una lista de antiinfla-matorios que el paciente no debe consumir ante la posibi-lidad de reacción cruzada con el mismo que le produjo lareacción.

Bibliografia1. Shuaib Nasser SM. Lee TH. Leukotrienes in aspirin-sensitive asthma:history of aspirin-induced reaction. En Szczeklik A, Gryglewski RJ,Vane JR, eds. Eicosanoids, aspirin and asthma. New Cork: MarcelDekker Inc 1998: 317-318.2. Szczeklik A, Gryglewski RJ, Czerniawska-Mysik G. Clinical patternsof hypersensitivity to non-steroidal antinflammatory drugs and theirpathogenesis. J Allergy Clin Immunol 1977; 60: 276-284.3. Israel E, Fischer A, Rosenberg M, Lilly CM, Callery JC, Shapiro J, y cols.The pivotal role of 5-lipooxygenase products in the reaction of aspirin-sensitive asthmatics to aspirin. Am Rev respir Dis 1993; 148:1447-1451.4. Vanselow NA, Smith JR. Bronchial asthma induced by indomethacin.Ann Intern Med 1967; 66: 568-573.5. Himly M, Jahn-Schmid B, Pittertschatscher K, Bohle B, GrubmayrK, Ferreira E, y cols. IgE-mediated immediate type hypersensitivityto the pyrazolone drug propyphenazone. J Allergy Clin Immunol 2003;111: 882-888.6. Czerniawska-Mysik G, Szczeklik A. Idyosincrasy to pyrazolone drugs.Allergy 1981; 36: 381-384.7. Stevenson DD, Simon RA, Zuraw BL. Sensitivity to aspirin andnonsteroidal anti-inflammatory drugs. En: Adkinson AF, Yunginger JW,Busse WW, Bochner BS, Holgate ST. Simons FER. Eds. Middleton`sAllergy Principles and Practice, vol II. St Luois: Mosby Inc 2003: 1695-1710.8. Samter M, Meers RF. Intolerance to aspirin. Ann Allergy 1968; 68:975-978.

9. Szczeklik A, Stevenson DD. Aspirin-induced asthma: advances inpathogenesis, diagnosis, and management. J. Allergy Clin Immunol2003; 111:913-921.10. Szczeklik A, Sanak M, Nizankowska-Mogilnicka E, Kielbasa B. Aspirinintolerante and the cycloowygenase-leukotriene pathways. Curr OpinPulm Med 2004; 10: 51-56.11. Quiralte J, Blanco C, Castillo R, Delgado J, Carrillo T. Intolerance tonon-steroidal antinflammatory drugs: results of controlled drug cha-llenges in 98 patients. J Allergy Clin Immunol 1996; 98: 678-685.12. Espínola S, Mora D, Brizuela M. Intolerancia al rofecoxib en pacientesintolerantes a AINE Archivos Alergia Inmunol Clin 2001; 32: 121-12413. Jones R. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug Prescribing: PastPresent and future. Am J Med 2001;110: 4S – 7S14. Pleskow WW, Stevenson DD, Mathison DA. Aspirin sensitive rhino-sinusiti/asthma: spectrum od adverse reaction to aspirin. J Allergy ClinImmunol 1983; 71: 580-58715. Stevenson DD, Simon RA. Sensitivity to aspirin and non-steroidalantiinflammatory drugs. In: Middleton E Jr, Reed CE, Ellis EF, AdkinsonNF Jr, Yunginger JW, Busse WW, eds. Allergy. Principles andPractice. Vol 11. St. Louis: Mosby-year Book, Inc 1993:175016. Leung R, Olomley R, Czarny D. Paracetamol anaphylaxis Clin ExpAllergy 1992; 22: 831-83317. Ou D, Mitchell LA, Tingle AJ. HLA-DR restrictiuve supertypes domi-nante promiscuous T cell recognition: association of multiple HLA-DR

L’OREALDERMABLEND

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CONSULTOR DE SALUDLIBRE

29. Castillo JA, Picado C Prevalence of aspirin intolerance in asthmaticstreated in a hospital Respiration 1986; 50: 153-15730. Szczeklik A Relationship of inhibition of prostaglandin biosynthesis byanalgesic to asthma attacks in aspirin-sensitive patients Br Med J1975; 1: 67-6931. Szczeklik A, Nizankowska E, Nizankowski R. Bronchial reactivity toprostaglandins F2a, E2 and histamine in different types of asthmaRepiration 1977; 34: 323-33132. Bianco S, Robuschi M, Petrigni G. Aspirin-induced tolerance inaspirin-asthma detected by a new challenge test IRCS J Med Sci1977; 5: 12933. Dahlen B, Zetterstrvm O. Comparasion of bronchial and per oralprovocation with aspirin in aspirin-sensitive asthmatics Eur Repir J1990; 3: 527-53434. Ortolani C, Mirone C, Fontana A, Folco GC, Miadonna A, MoltalbettiN et al Study of mediators of anaphylaxis in nasal wash fluids afteraspirin and sodium metabisulfite nasal provocation in intolerant rhiniticpatients Ann Allergy 1987; 59: 106-11235. Alonso A, CastellanoA, Robledo T, Cimarra M, Chamorro M, MartinezC. Rentabilidad diagnóstica de la provocación nasal con aspirina. RevEsp Alergol Inmunol Clin 1999; 14: 30-3636. Ameisen JC. Aspirin sensitive asthma: a model for a role of plateletsin hypersensivity reactions Ann Inst Pasteur Immunol 1986; 137:141-14737. Wiliams WR, Pawlowicz A, Davies BH. In vitro tests for the diagnosisof aspirin-sensitive asthma J Allergy Clin Immunol 1990; 86: 445-45138. Kubota Y, Imalaya S, Toshitani A, Miyahara H, Tanahashi T, UemuraY et al Sulfidoleukotriene release test (CAST) in the hypersensivityto nonsteroidal antiinflammatory drungs Int Arch Allergy Immunol1997; 114: 361-36639. May A, Weber A, Gall H, Kaufmann R, Zollner TM. Means of increasingsensivity of and in vitro diagnostic test for aspirin intolerance Clin ExpAllergy 1999; 29: 1402-1411

molecules with susceptibility to autoimmune disease. J Rheumatol1997; 24: 253-26118. Bochenek G, Nizankowska E, Szczeklik A. The atopy trait in hypersen-sivity to non-steroidal antiinflammatory drugs. Allergy 1996; 51: 16-2319. Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of actionfor aspirin-like drugs Nature New Biology 1971; 231: 232-23520. Fu JY, Masferrer JL, Seibert K, Raz A, Needleman P. The induction andsuppression of prostaglandin H2 synthase (cyclooxygenasa) in humanmonocytes J Biol Chem 1990; 265: 16737-1674021. Hawkey CJ. COX-2 inhibitors Lancet 1999; 353: 307-31422. Gierse J, Mc Donald J, Hauser S, Rangwala SH, Koboldt CM, SeibertK. A single aminoacid difference between cycloocygenase-1(COX-1)and –2(COX-2) reverses the selectivity of COX-2 specific inhibitor J BiolChem 1996; 271: 15810-1581423. Cryer B, Feldman M. Cycloocygenase-1 and Cyclooxygenase –2selectivity of widely used nonsteroidal anti-inflammatory drungs AmJ Med 1998; 104: 413-42124. Feldman M, McMahon AT. Do Cyclooxygenase-2 inhibitors providebenefits similar to those of traditional Nonsteroidal Anti-inflammatoryDrungs, with less Gastrointestinal Toxicity? Ann Intern Med 2000;132: 134-14325. Gans KR, Galbraith W, Roman RJ, Harber SB, Kerr JS, Schmidt WK.Anti-inflammatory and safety profile of DuP 697, a novel orallyeffective prostaglandin synthesis inhibitor J Pharmacol Exp Ther1990; 254: 180-18726. Futaki N, Takahashi S, Yokoyama M, Arai I, Miguchi S, Otomu S. NS-398, a new anti-inflammatory agent, selectively inhibits prostaglandinG/H synthase / cyclooxygenase (COX-2) activity in vitro Prostaglandins1994; 47: 55-5927. Noble S, Balfour JA. Meloxicam Drungs 1996; 51: 424-43228. Geiss GS, Hubbard RC, Callison DA. Safety and efficacy of celecoxib,a specific COX-2 inhibitor Rheumatol Eur 1998; 27: 118

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