FARMACOLOGIA EXCRECION Y Biodisponibilidad

Excreción (Eliminación de fármacos)

Los medicamentos se eliminan del organismo ya sea inalterados o en la forma de metabolitos. Los organos de excrecion , excluidos los pulmones , eliminan con mayor eficiencia compuestos polares , que sustancias de gran liposubilidad. De ese modo , los farmacos liposolubles no se eliminan con rapidez hasta ser metabolizados en compuestos mas polares.

Los riñones son los organos mas importantes para la eliminacion de farmacos y sus metabolitos. Las sustancias excretadas en heces son principalmente farmacos que no se absorbieron por la via oral o metabolitos excretados en la bilis, que no se resorbieron en las vias gastrointestinales. La excrecion de medicamentos a traves de la leche materna es importante , no por las cantidades eliminadas,

La excrecion de medicamentos a traves de la leche materna es importante , no por las cantidades eliminadas , sino porque los productos excretados son fuente potencial de efectos farmacologicos indeseables en el lactante que se alimenta al seno materno. La excrecion pulmonar es importante por la eliminacion de gases y vapores anestesicos.

Excrecion Renal:

La excrecion de farmacos y sus metabolitos por la orina comprende tres procesos: Filtracion glomerular , secrecion tubular activa y resorcion tubular pasiva.

La cantidad del fármaco que llega al interior del túbulo por filtracion depende de su union fraccionaria a proteinas plasmáticas y de su filtracion glomerular. En el tubulo renal proximal se agregan al filtrado glomerular.

Algunos aniones y cationes organicos , por medio de secrecion tubular activa mediada por portador. Muchos acidos organicos (como las penicilinas) y metabolitos (como los glucuronidos) son transportados por otro sistema que secreta sustancias naturales , como el acido urico , las baes organicas , como el tetraetilamonio , son transportados por otro sistema que secreta secreta colina , histamina y otros alcalinos endogenos.

Los sistemas de portador son relativamente poco selectivos y establecen competencia por los transportes de iones organicos con carga semejante.

Ambos sistemas son tambien bidireccionales y cuando menos algunos medicamentos se secretan y resorben de manera activa. No obstante , el transporte bidireccional de un acido organico endogeno por los tubulos ,

En las porciones proximal y distal de los tubulos , las formas no ionizadas de acidos y bases debiles experimentan resorcion pasiva neta.

El gradiente de concentracion para la difusion retrograda es generado por la resorcion del agua con ion sodio y otros iones inorganicos.

Las celulas de los tubulos son menos permeable a las formas ionizadas de electrolitos debiles.

Sobre todo porque estan mas ionizadas y disminuye la resorcion pasiva .

Cuando la orina tubular se vuelve mas acida , disminuye la excrecion de bases debiles.En el tratamiento de intoxicaciones medicamentosas , la excrecion de algunos farmacos puede acelerarse mediante la alcalinizacion o acidificacion apropiadas de la orina.

La alcalinizacion y la acidificacion de la orina ejercen efectos contrarios en la excrecion de bases debiles. En el tratamiento de intoxicaciones medicamentosas ,la excrecion de algunos farmacos puede acelerarse mediante la alcalinizacion o acidificacion apropiadas de la orina.

La alteracion del Ph urinario que ocasiona un cambio notable en la eliminacion depende del grado y persistencia del cambio del PH y la contribucion de la resorcion pasiva depende del grado y persistencia del cambio del Ph y la contribucion de la contribucion de la resorcion pasiva dependiente de Ph a la eliminacion total del farmaco.

El efecto alcanza su maxima expresion en el caso de acidos y bases debiles, con cifras de Pk , dentro de los limites del Ph urinario (5 a 8)

Sin embargo , la alcalinizacion de la orina ocasiona un incremento de cuatro a seis tantos en la excrecion de un acido relativamente fuerte , como el salicilato , cuando el ph urinario cambia de 6.4 a 8.0.

La fraccion del farmaco no ionizado disminuira asi de 1 a 0.04%.

Excreción por bilis y heces: Muchos metabolitos medicamentosos que

se forman en el higado son excretados en el tubo digestivo y la bilis. Dichas sustancias pueden eliminarse por las heces , pero con mayor frecuencia se resorben en la sangre para ser excretadas al final por la orina.

Los aniones organicos , como glucuronidos y cationes organicos, son transportados de manera activa por la bilis , mediante sistemas

Portadores semejantes a los que desplazan dichas sustancias a traves del tubulo renal. Ninguno de ambos sistemas es selectivo , de modo que los iones de carga similar pueden establecer competencia por el transporte.Los esteroides y sustancias similares son

llevados a la bilis por un tercer sistema portador. La eficacia del higado como organo de excrecion de conjugados de glucuronido se ve limitada enormemente por la hidrolisis.

Enzimatica que estos experimentan despues que la bilis se mezcla con el contenido del yeyuno ileon , y que el farmaco original se resorbe en el intestino, de esta manera dichos compuestos pueden someterse a un ciclaje biliar extenso , para ser excretados al final por los riñones.

Excreción por otras vías

La excrecion de farmacos por el sudor, la saliva , las lagrimas es poco importante en termino cuantitativo. Depende mas bien de la disusion de la forma no ionizada liposoluble de los farmacos por las celulas epiteliales de las glandulas y del PH.

Los medicamentos excretados por la saliva penetran en la boca y terminan por ser deglutidos.

Dado que la concentracion en este liquido corresponde a la del plasma , la saliva puede ser un liquido biologico util para medir las concentraciones de medicamentos cuando resulta dificil o incomodo obtener sangre.

Los mismos principios son aplicables a la excrecion de farmacos por la leche materna.

Esta es mas acida que el plasma , por lo que en ella la concentracion de compuestos

Alcalinos puede ser levemente mayor que la plasmatica y la de compuestos acidos un poco menor.

Compuestos no electroliticos, como el etanol , y la urea , llegan facilmente a la leche materna , donde alcanzan igual concentracion que en el plasma , independientemente del Ph de la leche.

La excrecion por cabellos y piel es desdeñable , desde el punto de vista cuantitativo , pero los metodos para la deteccion de metales toxicos en dichos tejidos tienen importancia en medicina forense. La deteccion de arsenico en los cabellos de Napoleon, lograda 150 años despues de su administracion , han planteado interesantes dudas respecto a la manera en que este personaje ,murio, y a manos de quien.

La conducta maniaca de Mozart durante la preparacion de su ultima obra , el Requiem , quiza se debio a una intoxicacion por mercurio , pues en sus cabellos se han detectado indicios del metal.

Biodisnibilidad:

Es importante diferenciar entre la tasa (velocidad) y grado de absorcion de un medicamento , y la cantidad que llega al final a la circulacion general . La cantidad del farmaco que llega a la circulacion se expresa como fraccion de la dosis F, variable que solia llamarse biodisponibilidad.

Antes se señalaron las causas de la absorcion incompleta;

Tambien como se indico , si el medicamento se metaboliza en el higado o es excretada en la bilis , parte del farmaco activo absorbido en las vias gastrointestinales terminara por ser inactivado por el higado antes de que llegue a la circulacion general y se distribuya hacia sus sitios de accion.

Si un farmaco se administra por una via en que se produzca perdida de primer paso, las ecuaciones presentadas que contienen los terminos dosis o dosificacion , tambien deben incluir el termino F de biodisponibilidad , de modo que se utilice la dosis o dosificacion disponible del producto.

Velocidad de absorcion:

En terminos generales , la tasa o velocidad de absorcion de un farmaco no influye en la concentracion promedio en equilibrio dinamico en que esta en el plasma , pero , aun asi , influye en la farmacoterapia.

Si el producto se absorbe con gran rapidez (por ej la dosis que se aplica por via intravenosa rapida)

Y tiene un volumen central pequeño ,la concentracion del farmaco sera grande en un principio , despues de lo cual disminuira a medida que el medicamento se distribuya, hasta alcanzar su volumen final (mayor).

Si el medicamento se absorbe con mayor lentitud (por ejemplo goteo lento ) se distribuira , despues de lo cual disminuira a medida que el medicamento se distribuira

Durante el lapso de su administracion y las concentraciones maximas seran menores y sugieran mas tarde. Un medicamento particular puede producir efectos deseables e indeseables en diversos sitios del organismo y la rapidez de distribucion en esos sitios quiza no sea la misma. De ese modo, las intensidades relativas de dichos efectos de un producto pueden variar transitoriamente

Cuando se cambia el ritmo (tasa) de administracion.

FARMACOCINETICA NO LINEAL: En farmacocinetica , la falta de

lineabilidad (es decir cambios en parametros como depuracion , volumen de distribucion y vida media en funcion de la dosis o la concentracion , por lo comun depende de la saturacion de la union a proteinas.

El metabolismo por el higado , o el transporte activo del medicamento a los riñones.

UNION SATURABLE A PROTEINAS: Al aumentar la concentracion molar de un

medicamento , la fraccion libre acaba por aumentar tambien (al saturarse a todos los sitios de union) si bien esto suele ocurrir solo cuando las concentraciones del producto farmaceutico en el plasma alcanzan ordenes

De decenas a centenas de microgramos (gammas ) por mililitro. Cuando un medicamento es metabolizado por el higado con una razon de extraccion baja, la saturacion de la union a proteinas plasmaticas hara un V y la depuracion aumenten conforme lo haga la tasa o ritmo de administracion del farmaco.

En tal caso , la depuracion por el higado no cambiara y el incremento en V aumentara la vida media de desaparicion , al disminuir la fraccion del farmaco total en el organismo que llega al higado por unidad de tiempo .

Casi todos los medicamentos quedan entre los dos extremos mencionados , y es dificil predecir los efectos de la union no lineal a proteinas.

Metabolismo saturable

Sin duda , todos los procesos activos son saturables , pero parecen lineales si las cifras de las concentraciones medicamentosas observadas en la practica son mucho menores.

Si exceden de dicho parametro se observara una cinetica no lineal.

Las consecuencias principales de la saturacion del metabolismo son lo contrario de las de la

Saturacion anterior se aprecia mejor si se sustituye la ecuacion :

Conforme la dosificacion se aproxima a la velocidad de eliminacion maxima .

Por fortuna , la saturacion del metabolismo no tiene efecto alguno en el volumen de distribucion , en consecuencia al disminuir la depuracion aumenta la vida media.

Al disminuir la depuracion aumenta la vida media de eliminacion , y es lenta la forma en que se llega al nuevo estado de equilibrio dinamico (desproporcionado).

La fenilhidantoina (fenitoina) es ejemplo de un farmaco cuyo metabolismo queda saturado en el limite terapeutico de concentraciones Km , en forma atipica , esta cerca del extremo inferior del margen terapeutico

Km : 5 a 10 mg por litro. En algunos individuos ,

especialmente los niños Km puede llegar a ser 1 mg/l.

Asi la concentracion buscada en ellos es de 15 mg por L , que esta muy por debajo de la cifra buscada. En cambio una dosis 10 % mayor de la optima (330 mg/dia) excedera de la capacidad metabolica (en 10 mg/dia)

Diseño y Optimizacion de los regimenes de dosificacion:

Al emprender la administracion de un farmaco durante un periodo prolongado , hay que plantearse la siguiente pregunta la farmacodinamica.

Que grado del efecto del farmaco es desable y alcanzable ? Si puede medirse con facilidad algun efecto del medicamento (como seria la presion arterial) podra utilizarse para orientar la dosificacion y sera practico y sensato seguir un metodo de tanteo.

Hasta llegar a la posologia optima. Incluso en esta situacion ideal surgen problemas cuantitativos , como la frecuencia con la que debe cambiarse la dosificacion y el grado de estas modificaciones , los dilemas mencionados pueden superarse con el uso de reglas empiricas , sensillas basadas en los principios expuestos (por ej no cambiar la modificacion mas del 50% , ni con una frecuencia que exceda de cada 3 0 4 vidas medias.

Como otra posibilidad algunos agentes tienen una debil relacion entre dosis y toxicidad y por lo comun se desea de ellos una maxima eficacia en estos casos , dosis mucho mayores que las de promedio necesarias aseguraran la eficacia (si es posible) y prolongaran la accion farmacologica. Dicha estrategia de dosis maxima , se utiliza en forma tipica con las penicilinas y con casi todos los agentes .