FACULTAD DE FARMACIA

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE

TRABAJO FIN DE GRADO

“NANOMEDICINAS CONTRA EL CÁNCER”

Autor: Guillermo Gutiérrez López

Tutor: Miguel Manzano García

Convocatoria: junio 2018

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1. RESUMEN.

Debido al desarrollo tecnológico y a su aplicación en la medicina, ha surgido una nueva vía

terapéutica contra el cáncer que en un futuro puede sustituir a los tratamientos convencionales: las

nanomedicinas. Estos nuevos sistemas se basan en la formulación de nanopartículas que, con la

variación de sus propiedades fisicoquímicas y con el conocimiento de su interacción con el medio

van a conseguir proteger y transportar los fármacos a los tejidos deseados con una mayor eficiencia

y seguridad para así lograr sus objetivos terapéuticos y evitar los efectos indeseables que se producen

con los tratamientos convencionales.

Sobre el papel, la aplicación de las nanomedicinas hace creer que sean la panacea, pero existe una

gran controversia con respecto a su uso. Su dificultad en la traslación y aplicación a la clínica y su

comercialización provoca que las nanomedicinas no se encuentren implantadas aún en los diferentes

sistemas sanitarios del mundo.

2. INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES.

Las nanomedicinas son herramientas que permiten el diagnóstico, la prevención y el tratamiento de

diferentes enfermedades. Tienen el potencial para permitir la detección temprana y la prevención de

enfermedades, así como guiar a una molécula activa a su lugar de acción y controlar su liberación

para lograr una concentración óptima a lo largo de un periodo de tiempo. Según la European

Technology Platform on Nanomedicine (ETPN), las nanomedicinas se definen como: “la aplicación

de la nanotecnología para lograr avances en la atención sanitaria que explota las nuevas y mejoradas

propiedades físicas, químicas y biológicas de los materiales a escala nanométrica”. Para la European

Medicines Agency (EMA) se definen como: “un sistema diseñado para aplicaciones clínicas que está

compuesto de al menos un componente de tamaño “nano”, que posee unas características específicas

ventajosas.” [1]

Uno de los campos en el que más se está aplicando las nanomedicinas es en el tratamiento del cáncer,

que sigue siendo una de las principales causas de muerte en el mundo. Según la Organización Mundial

de la Salud, una de cada seis defunciones se debe a esta enfermedad. Las terapias actuales como la

quimioterapia, radioterapia y la cirugía sólo son efectivas en una serie limitada de pacientes. En estos

últimos años, los avances en la nanotecnología han ofrecido una nueva oportunidad en el tratamiento

avanzado del cáncer. La aplicación de esta nueva tecnología en la terapia contra el cáncer se centra

en las propiedades fisicoquímicas únicas de las nanopartículas que tienen la capacidad de contener

diferentes agentes terapéuticos (quimioterápicos o biológicos), alterar sus perfiles farmacocinéticos,

aumentar su concentración en la zona tumoral y reducir su toxicidad. El objetivo de las nanomedicinas

es mejorar el balance entre la eficacia terapéutica y la toxicidad sistémica que producen los agentes

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quimioterápicos convencionales, así como mejorar el tiempo de semivida y la biodisponibilidad del

fármaco en sangre reduciendo los efectos secundarios. [2][3]

Uno de los principales desafíos a superar en el tratamiento del cáncer son los mecanismos de

resistencia del cáncer contra diferentes clases de fármacos quimioterápicos convencionales. El

repetido uso de este tipo de fármacos puede desembocar en la aparición de este tipo de resistencia o

a una resistencia cruzada a otra serie de fármacos citotóxicos con estructuras semejantes. Esto es lo

que se conoce como Multidrug Resistance (MDR). Entre los diferentes mecanismos que posee el

cáncer para generar esta resistencia destacan: la salida de fármacos mediada por bombas,

generalmente bombas-ATP tipo ABC. Se sabe que trece de los cuarenta y ocho transportadores ABC

que se han descrito, contribuyen al MDR. También puede producirse la salida de fármacos bomba-

independiente debido a alteraciones de la expresión de la apoptosis o de otras rutas metabólicas.[4]

Otro factor que contribuye a esta MDR es la propia heterogeneidad de las células tumorales, ya que

el tumor presenta diferentes mutaciones clonales y clonaciones subpoblacionales. Aparte de los

nombrados existen otras causas que favorece la MDR como son: la presencia de células iniciadoras

del tumor, la activación de receptores y vías alternativas, mutaciones intrínsecas y adquiridas que

permiten a las células cancerosas evitar los efectos citotóxicos y sobrevivir.

El propio microambiente tumoral también contribuye a la multiresistencia. Se encuentra formado por

las células tumorales y las estromales (fibroblastos) que conforman la matriz extracelular. El

crecimiento de este conjunto de tejidos puede desembocar en un aumento de la síntesis de factores de

crecimiento, moléculas de adhesión y citoquinas que hacen que se produzcan transformaciones

malignas, la invasión y la metástasis de las células cancerosas y afecta a la sensibilidad a los fármacos.

El pH y la situación de hipoxia que se dan en este microambiente tumoral también va a afecta de

manera directa e indirecta a la aparición de resistencia a los fármacos.[5][6]

La vectorización o Targeting es otro factor importante cuando se habla de nanomedicinas contra el

cáncer. Las nanopartículas cargadas con el fármaco, una vez llegan al torrente sanguíneo necesitan

extravasar a través de las paredes vasculares hasta llegar a la zona tumoral. El targeting pasivo va a

permitir el paso de estos nanosistemas hacia el tejido diana aprovechando la debilidad de los tejidos

vasculares y linfáticos del tumor. A este fenómeno se le conoce como el efecto EPR (Enhance

Permeability and Retention) y es la base de este proceso. En cambio, el targeting activo se basa en la

utilización de ligandos específicos como péptidos, anticuerpos o ácidos nucleicos dispuestos sobre la

superficie de las nanopartículas que permiten una mayor eficiencia en su vectorización hacia el tejido

diana.

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Ante esta serie de problemas provocados por la compleja fisiopatología del cáncer y a los mecanismos

de resistencia, las nanomedicinas surgen como posibles alternativas capaces de afrontarlos y

vencerlos. Debido a las características fisicoquímicas de las nanopartículas y a su diseño, van a ser

capaces de superar las dificultades a las que se enfrentaban los agentes terapéuticos convencionales

y en un futuro se podrán convertir en la base del tratamiento personalizado del cáncer y de muchas

otras enfermedades.

3. OBJETIVOS.

El objetivo principal de este trabajo es revisar el uso y la aplicación de las nanomedicinas contra el

cáncer desde diferentes perspectivas: tecnológica, farmacológica, clínica y comercial.

4. METODOLOGÍA.

Para la realización de este Trabajo de Fin de Grado se ha llevado a cabo una revisión bibliográfica de

diferentes artículos científicos obtenidos de distintas fuentes como Science Direct, Scopus, Web of

Science, Mendeley y su conexión con editoriales como Elsevier, PubMed y otra serie de plataformas.

Se ha intentado realizar búsquedas de los artículos más recientes y más citados. Para la búsqueda se

han utilizado palabras clave como “nanomedicine”, “nanoparticles”, “drug delivery systems” o

“cancer”.

5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN.

5.1. Perspectiva tecnológica.

La nanomedicina se puede definir como la aplicación de la nanotecnología en la medicina. Después

de décadas de desarrollo tecnológico, los sistemas de liberación de fármacos basados en estas

innovaciones han empezado a destacar como una promesa en el tratamiento del cáncer y de muchas

otras enfermedades.[7] Este desarrollo ha sido posible en parte, gracias al estudio de los nuevos

nanomateriales.

El objetivo de la tecnología de las nanopartículas se basa en mejorar las ventajas terapéuticas de las

nanomedicinas. Las características de éstas van a permitir:

• Transporte y liberación de una alta cantidad de un agente terapéutico, ya sean agentes

quimioterápicos u otras partículas biológicas, hasta el tejido o células diana sin ser liberado

antes de lo deseado.

• Reducir las interacciones con el Sistema Mononuclear Fagocítico (MPS) y, por tanto,

prolongar el tiempo de circulación en el torrente sanguíneo.

• Aumentar la acumulación de las nanopartículas en la zona del tumor activa, provocando de

esta manera una disminución de los efectos secundarios indeseados.

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• Lograr una alta especificidad y afinidad entre la nanopartícula y las células diana del tumor

mediante la utilización de ligandos específicos unidos a la superficie de estos sistemas.

• Facilitar la liberación del fármaco a nivel intracelular superando las diferentes barreras

biológicas y venciendo a los mecanismos de resistencia a los fármacos.

• Aumento de la capacidad de carga y de la protección de los fármacos transportados. [2]

Las nanopartículas elaboradas para la liberación de fármacos pueden estar fabricadas de diferentes

materiales: orgánicos o inorgánicos. Su tamaño oscila entre 1-100 nm y presentan una amplia

variedad de configuraciones y estructuras. Las características fisicoquímicas de las nanopartículas

están determinadas por su tamaño, forma, estructura, morfología, propiedades superficiales,

porosidad, carga y su estabilidad en medios fisiológicos (Figura 1). Ante tantas y diferentes

propiedades las nanopartículas adquieren una amplia variabilidad entre ellas que hace difícil su

caracterización tanto antes como después de su administración. Para conseguir monitorizarlas y

determinarlas son necesarios diferentes métodos analíticos cuantitativos. Uno de los métodos más

importantes y más utilizados para lograr su determinación es la polidispersidad (PD), que se trata de

una medida de la heterogeneidad de las nanopartículas en función de su tamaño, forma o masa. Es

importante lograr una correcta caracterización de estos sistemas ya que pequeños cambios en la

polidispersidad o en las características fisicoquímicas de los mismos pueden generar una serie de

graves cambios en propiedades tan importantes como la biocompatibilidad y toxicidad. [8]

5.1.2 Tipos de nanomedicinas.

En 1995 la FDA aprobó la primera nanomedicina contra el cáncer: Doxil™, se trata de un liposoma

cargado con doxorrubicina. A partir de este año, la publicación de artículos científicos relacionados

con “nanomedicina”, “nanociencia” o “nanotecnología” han ido creciendo exponencialmente hasta

nuestros días. [4][9]

Los liposomas fueron los primeros nanosistemas, aunque su rápida degradación en el torrente

sanguíneo dio lugar a la aparición de liposomas modificados, así como otra serie de nanopartículas

Figura 1. Propiedades biofisicoquímicas de las nanopartículas.

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como nanopartículas poliméricas, micelas, dendrímeros, nanotubos de carbono o partículas metálicas

y magnéticas, como vamos a ver a continuación. [10]

5.1.2.1. Liposomas.

Los liposomas son vesículas compuestas por lípidos que tienen la capacidad de albergar un fármaco

tanto en su compartimento hidrofílico (interior) como en el hidrofóbico (embebido en la bicapa

lipídica). La llegada de estos liposomas al tumor se realiza principalmente por lo que se conoce como

“Targeting Pasivo”, es decir, no consta de partículas activas en su composición que les haga dirigirse

de una manera específica al tumor. Su liberación en el tumor está basada en el efecto de mejora de la

permeabilidad y retención, que se conoce como efecto EPR, en el que las características fisiológicas

del tumor tienen una gran importancia. [4][11]

Estos liposomas han ido evolucionando y actualmente existen liposomas a los que se les une

moléculas activas como es el caso del propio Doxil™ con mAb 2C5 o Paclitaxel con anti-HER2. Otra

variedad de los mismos son los liposomas cubiertos con moléculas de polietilenglicol (PEG), los

conocidos como “liposomas silenciosos”, que hacen que se incremente el tiempo de circulación

(Figura 2A).[4][8][12]

5.1.2.2. Nanopartículas polimérica y micelas.

En el caso de las nanopartículas poliméricas, el fármaco que transportan puede estar unido

covalentemente al polímero o bien, estar encapsulado en su interior. Estos polímeros pueden ser tanto

de origen natural como de origen sintético. Para su fabricación, después de mezclar el polímero con

el fármaco, puede que se formen cápsulas espontáneamente generando estructuras conocidas como

micelas o bien mediante técnicas de emulsión que darán lugar a otro tipo de nanopartículas. [4]

Estos nanosistemas que forman nanoesferas tienen un núcleo sólido que permite la carga de fármacos

hidrofóbicos en su interior. Son muy estables y uniformes en cuanto a tamaño se refiere y pueden ser

utilizadas para la liberación controlada del fármaco (Figura 2B y 2C).

Al igual que los liposomas, a estas micelas también se les puede unir a su superficie moléculas activas

para mejorar sus propiedades farmacocinéticas como es la incorporación de PEG o de ácido

poliláctico (PLA) o poliláctico-glicólico (PLGA). [4]

5.1.2.3. Dendrímeros.

Se trata de estructuras globulares de polímeros con numerosas ramificaciones. En ellas se encuentra

un núcleo bien definido y las ramificaciones de unidades que se repiten a lo largo de toda su estructura

globular. En el exterior de esta estructura se encuentra una capa de grupos funcionales multivalentes.

Estos grupos externos son capaces de interactuar electrostáticamente con moléculas polares. En su

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interior se podrán cargar fármacos de naturaleza hidrofóbica. Aparte de estas interacciones, los grupos

funcionales externos también son responsables de la liberación controlada del fármaco mediante

modificaciones que se producen en el medio, ya sean cambios que afecten al pH o por acción de

ciertas enzimas (Figura 2D).

5.1.2.4. Nanotubos de carbono.

Estas estructuras son capaces de penetrar en las células gracias a su forma de “aguja” y liberar el

fármaco en el citoplasma. Estas nanopartículas tienen una amplia superficie en la que se pueden unir

un gran número de ligandos activos. También poseen una cavidad interna donde se puede cargar el

fármaco o el agente terapéutico. Gracias a su composición, los nanotubos de carbono son conductores

eléctricos y térmicos, lo que les hace muy útiles para ciertos tratamientos consistentes en aplicación

de calor como la ablación térmica (Figura 2E). [4]

Otro aspecto a tener en cuenta son sus dimensiones: la longitud y el diámetro deben ser lo

suficientemente pequeños como para escapar de la activación del efecto inflamogénico que le llevaría

a su biodegradación. También se ha estudiado su posible aplicación como agentes de contraste en

técnicas de imagen, pero no se realizan ensayos clínicos con ellos debido a que generalmente

producen toxicidad. [4]

5.1.2.5 . Nanopartículas metálicas y magnéticas.

Las nanopartículas de oro son una herramienta excelente para conocer las diferentes interacciones

biológicas que se dan entre las nanopartículas y el medio. El uso de estas moléculas es debido a su

poca o nula toxicidad. Posee una naturaleza biocompatible debido a su superficie química específica

y a sus propiedades eléctricas y ópticas únicas (Figura 2F).[13]

Los fármacos pueden unirse covalentemente a su superficie o mediante enlaces iónicos, al igual que

el PEG que también se puede adherir a este tipo de nanopartículas incrementando la estabilidad y el

tiempo de circulación de la misma. Por otro lado, también se han sintetizado nanopartículas

supermagnéticas de óxido de hierro (Fe3O4). Las nanopartículas con esta propiedad especial podrán

ser dirigidas hacia la zona tumoral mediante la aplicación de un campo magnético externo que se

focalice en un lugar concreto del cuerpo y lograr una localización y liberación exacta del fármaco.

Figura 2. Diferentes tipos de nanopartículas.

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5.1.3 Generaciones de nanomedicinas.

Como ya se dijo anteriormente, el desarrollo y los avances producidos en los campos relacionados

con la nanomedicina como la Farmacia, la Química y la Ingeniería, han permitido la síntesis de nuevas

estrategias en la elaboración de nanomedicinas y por ello a lo largo de los años se han ido creando

diferentes generaciones:

5.1.3.1. Primera generación.

Son nanomedicinas cuya utilidad está íntimamente ligada a la debilidad de los tejidos vasculares y

linfáticos tumorales que permiten su extravasación al interior tumoral de forma pasiva y ser retenidos

en su interior. El EPR y su explotación son la clave para el uso de estas nanomedicinas de primera

generación. [2]

Las superficies de estas nanomedicinas pueden estar recubiertas de polímeros neutros o hidrofílicos

que ayudan a la disminución de la unión de opsoninas del MPS y por tanto incrementan el tiempo de

circulación. Como ya se ha visto, el PEG es otro compuesto que tiene el mismo fin, sus cadenas

poliméricas dificultan la interacción no específica de la superficie de la nanopartícula con los

componentes de la sangre debido a la capa hidratante y que, a su vez, reduce el reconocimiento por

parte del MPS. Un ejemplo de este proceso de PEGilación es su uso con dendrímeros de

doxorrubicina. Se ha comprobado que el aclaramiento plasmático de dendrímeros PEGilados es unas

1000 veces menor que el de la doxorrubicina libre, por tanto, se comprueba que este proceso

incrementa el tiempo de circulación y la acumulación en el tumor. El resultado de la PEGilación es

tan beneficioso que se aplica a la mayoría de las nanopartículas incluso de generaciones

posteriores.[2]

El principal problema de esta primera generación de nanomedicinas es la toxicidad. Al utilizar el

transporte pasivo gracias al efecto EPR, no se controla del todo que estas nanomedicinas puedan

alcanzar otros puntos del organismo y producir toxicidad.

5.1.3.2. Segunda Generación de nanomedicinas.

Se trata de nanomedicinas muy parecidas a las de primera generación, pero se diferencian en que esta

nueva generación va a presentar componentes o ligandos activos que se unirán específicamente a

receptores que se encuentren sobre-expresados en las células cancerosas o bien componentes que les

permitan actuar como sistemas inteligentes estimulo-sensibles para la liberación controlada de

fármacos. Estos ligandos principalmente serán aptámeros, anticuerpos, péptidos y pequeñas

moléculas.[2]

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La vectorización activa o Targeting Activo va a depender de la especificidad entre ligando y receptor,

en este caso entre la nanopartícula y la célula cancerosa. Por ejemplo, el anticuerpo monoclonal anti-

HER2 es específico contra el cáncer de mama. Otro ejemplo son las nanopartículas conjugadas con

el péptido RGD (Arginina-Glicina-Asparragina) que tienen una alta afinidad con el receptor de

integrinas αvβ3 que se encuentra sobre-expresado en las células tumorales. Y por último, los

aptámeros que son pequeños oligosacáridos, y que junto con la doxorrubicina (sin afectar a la

estructura tridimensional del aptámero), revierten la resistencia del cáncer de mama produciendo una

detención del ciclo celular en la fase S.[2]

Los ligandos que se emplean deben ser siempre lo más específicos posibles y deben unirse

preferiblemente a receptores específicos de células tumorales y minimizar su unión a células sanas.[2]

En cuanto a los sistemas inteligentes sensibles a estímulos, se pueden clasificar en dos grupos, los

que responden a estímulos activos o a los pasivos.

Los que responden a estímulos pasivos son aquellos que liberan el fármaco debido a que son

sometidos a cambios fisiológicos, produciendo una transformación de la nanopartícula y

produciéndose la liberación del agente terapéutico. Un ejemplo de este proceso es el cambio de pH

que se produce a nivel extra e intracelular. Por tanto, se puede sintetizar nanopartículas con una capa

pH-sensible, conjugaciones con enlaces pH dependientes o incluso válvulas dependientes de dicho

factor. Existen otras estrategias relacionadas con otros factores, como es el caso del Glutatión que se

encuentra en grandes concentraciones a nivel tumoral y que puede servir como estímulo.[2]

Los sistemas que responden a estímulos activos son aquellos que se someten a estímulos externos

como son la luz, el calor o el magnetismo. Para su fabricación necesitaremos contar con materiales

especiales: fotosensibles, termoactivos, materiales con propiedades superparamagnéticas o partículas

de oro.

Estos sistemas estímulo-sensibles son capaces de controlar la liberación de fármacos a nivel espacio-

temporal, permitiendo la protección contra la degradación y a su vez la focalización de la zona de

liberación.

El principal inconveniente de esta generación de nanopartículas es la escasa penetración en los tejidos

que se produce con la utilización de estos métodos.[2]

5.1.3.3. Tercera Generación de nanopartículas.

Se trata de sistemas multicomponentes equipados con múltiples funciones diseñadas para vencer a

las diferentes barreras biológicas para llegar a su diana. Estas nanopartículas pueden actuar de forma

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directa o secuencial, como pueden ser las partículas con múltiples dianas con una liberación estímulo-

sensible que combina el diagnóstico con la función terapéutica, lo que se conoce como teragnóstico.

Tenemos una serie de ejemplos como: doxorrubicina junto con paclitaxel y ácidos nucleicos en una

nanopartícula polimérica multifuncional. Liposomas teragnósticos: godalinium junto con

doxorrubicina y péptidos que actúan inhibiendo el crecimiento tumoral y mejorando la técnica de

imagen de la resonancia magnética (MRI). Sílice porosa cargado con doxorrubicina que actúa sobre

la enzima catepsina B liberando el fármaco a la vez que produce florescencia para ser detectado por

técnicas de imagen a tiempo real. Existen otros ejemplos como los conjugados poliméricos pH-

dependientes cargados con el agente terapéutico y óxido de hierro junto a péptido RGD. [2]

El objetivo de esta generación es superar la pobre penetración que se daba en las anteriores, por tanto,

su finalidad va a ser llegar a la circulación general y depositarse en los vasos tumorales, una vez allí

pasar al intersticio tumoral dónde podrán ejercer su acción.

5.1.3.4. Próxima Generación de nanomedicinas.

Esta próxima generación estará basada en la inmunoterapia y en conseguir la activación del sistema

inmune del paciente. En la inmunoterapia, las nanopartículas van a permitir tanto el transporte de

agentes inmunomoduladores como simultáneamente, su protección frente al entorno biológico y

lograr que alcancen su diana, las células cancerosas, y finalmente obtener una respuesta inmune a

través de la activación de las células presentadoras de antígeno (APCs) o directamente mediante

células T específicas asociadas a antígenos tumorales. [2]

Las nanopartículas también podrán ser utilizadas como coadyuvantes. Dependerán del material, y

podrán evitar la coadministración de antígenos y adyuvantes. Por ejemplo: nanopartículas de sílice

mesoporoso o de dextrano acetilado, no usan adyuvantes.[2]

Como ya se ha descrito, esta generación está muy relacionada con la inmunoterapia. En este proceso

las células presentadoras de antígenos (APCs) como las células dendríticas van a jugar un papel

importante en la respuesta inmune en las primeras etapas, sobre todo para la activación de los

linfocitos T citotóxicos que tienen potencial para eliminar células tumorales. Por lo tanto, se utilizarán

nanopartículas que transporten antígenos o adyuvantes hasta estas células dendríticas para

desencadenar la respuesta inmune necesaria propia del paciente. [2]

Como ejemplo de este tipo de nanosistemas podemos describir nanopartículas de PLGA que

encapsulan ovoalbúmina como carga junto a un agonista TLR-4 y 7-acil Lípido A. Este conjunto

estimula las células inmunes produciendo un incremento del número de linfocitos T CD4+ y CD8+.

Más ejemplos: PLGA junto con antígeno de ovoalbúmina encapsulado que tiene como diana los

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receptores CD40 de las células dendríticas. Micelas poliméricas que contienen péptidos PEGilados y

antígenos de ovoalbúmina y siRNA, que activan las células dendríticas. Y por último, nanopartículas

que actúan como células presentadoras de antígenos artificiales capaces de imitar la interacción entre

las APCs y las células T para inducir la respuesta de los linfocitos T citotóxicos. [2]

5.1.3.5. Nanomedicinas alternativas.

Se trata de nanomedicinas que van a explotar sus propiedades inherentes para actuar contra el cáncer.

Son nanopartículas específicas que se pueden utilizar en campos como la terapia fototérmica. Esta

terapia se ha visto fomentada por la presencia de campos eléctricos generados en su superficie, la

absorción y la dispersión de la red electromagnética por parte de metales nobles, como por ejemplo

el oro. Los nanorods de oro son capaces de absorber y dispersar fuertemente la radiación en la región

del NIR (650-900nm). Bajo una radiación de 808nm durante una hora, la temperatura del tumor puede

ascender a más de 47°C manteniendo el tejido sano colindante a una temperatura de aproximadamente

42°C, creando así una especificidad tumoral.

Aparte de la terapia fototérmica, también existe terapias relacionadas con el proceso de

óxido/reducción. Se han utilizado nanopartículas de salicilato de magnesio para favorecer la

depleción de oxígeno e inhibir el crecimiento tumoral. El SiH4 actúa como un “carroñero” del

oxígeno y en contacto con él, forman moléculas y agregados de SiO2 que producen el bloqueo de los

capilares tumorales provocando una hipoxia intratumoral que corta el suministro de nutrientes al

tumor, inhibiendo así su crecimiento.

Otra estrategia consiste en la utilización de nanopartículas de hierro, encargadas de solventar la gran

cantidad de peróxido de hidrógeno que se acumula en el área tumoral. Este hierro junto con el

peróxido de hidrógeno va a dar lugar a la conocida “Reacción de Fenton” y va a producir radicales

hidroxilos eliminando el H2O2 del medio.

Como se ha ido describiendo, la evolución de las nanopartículas se ha producido paulatinamente a lo

largo del siglo XX. Sin embargo, en las últimas dos décadas se ha originado un enorme desarrollo en

este campo.

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5.2 Perspectiva Farmacológica.

En este aspecto, la nanotecnología tiene un enorme potencial en cuanto al desarrollo y diseño de

nanopartículas con la capacidad de mejorar la liberación y reducir la toxicidad, incrementando la

dosis en la localización deseada y en general, mejorando la eficiencia de los fármacos. Las claves de

las nanomedicinas a nivel farmacológico son:

• Solventar los problemas de solubilidad, mejorando la absorción y la estabilidad.

• Protección ante la biodegradación y excreción.

• Mejorar la distribución y la vectorización del fármaco, de forma pasiva o activa.

• Liberación del fármaco gracias a estímulos externos o internos.

• Disminución de la resistencia a fármacos por parte del tumor.

5.2.1. Farmacocinética.

La farmacocinética es el aspecto más importante tanto en los estudios preclínicos como en los

clínicos. Estos estudios se centran en medir las diferentes concentraciones de fármacos desde la

administración hasta su eliminación. Los perfiles farmacocinéticos son fundamentales para entender

las propiedades farmacocinéticas de las nanomedicinas y cómo afectan al fármaco y a la tóxico-

dinámica. Los parámetros más importantes son la Concentración Máxima (Cmáx), Tiempo de

semivida (t½), Aclaramiento (Cl), Área Bajo la Curva (AUC) y Máxima Dosis Tolerada (MTD). Las

nanopartículas tienden a prolongar el t½ y el AUC manteniendo la concentración del fármaco dentro

de la ventana terapéutica y sin producir fluctuaciones.[2][14][15]

5.2.2. Liberación Controlada de fármacos.

El control de la liberación de los fármacos por parte de las nanopartículas permite mejorar la

liberación espacio-temporal, proteger al fármaco de la degradación o eliminación y reducir la

toxicidad en tejidos sanos. Se han descrito diversos mecanismos de liberación:

5.2.2.1. Sostenida: mecanismos de difusión y erosión.

Este tipo de liberación es crucial para fármacos que tienen un metabolismo o una eliminación rápida.

Permiten mantener constante la concentración de fármaco en plasma o en el tejido teniendo en cuenta

su velocidad de eliminación. Esto es posible mediante la difusión del fármaco a través de matrices de

polímeros insolubles o bien controlando la degradación del transportador. En el caso de la difusión,

el fármaco se encuentra en el interior de una nanopartícula generalmente fabricada de un polímero

orgánico. La liberación está determinada por las propiedades fisicoquímicas y por el grosor de la

membrana que lo separa del medio. Estas membranas suelen ser de naturaleza polimérica. Si se trata

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de una matriz, el fármaco de encuentra dispersado por dicha matriz que está compuesta de un

polímero insoluble en agua. La liberación en este caso se retrasará hasta que las moléculas del fármaco

atraviesen la matriz polimérica. [7]

En el caso de que la liberación se produzca por erosión, la nanopartícula deberá estar fabricada con

polímero degradable o erosionable. Polímeros como el ácido poliláctico o poliglicólico son fácilmente

degradables y son metabolizados y posteriormente eliminados del organismo en forma de dióxido de

carbono y agua. [7]

5.2.2.2. Liberación Estímulo Sensible.

En este caso la liberación del fármaco se produce por una serie de detonantes químicos, físicos o

biológicos que a su vez pueden ser internos o externos. Esto va a permitir la liberación del agente

terapéutico en el tejido tumoral por un detonante disminuyendo su exposición sistémica.

Entre los detonantes internos destacamos el pH, el potencial redox, y la sobreexpresión de enzimas.

La variación de pH está asociada a situaciones patológicas como puede ser un cáncer. Se utiliza para

liberar fármacos de forma específica en órganos o en compartimentos intracelulares ya que en ambos

casos existe una diferencia de pH considerable con respecto al pH sistémico. En este caso, las

nanopartículas constan de polímeros con grupos funcionales que pueden alterar la densidad de cargas

como respuesta a la variación del pH del medio. Los sistemas enzimo-sensibles incluyen en su

estructura un componente que sea susceptible de ser degradado por enzimas específicas del medio.

Las enzimas más comunes son las hidrolasas, pero las proteasas, quinasas o glicosidasas también son

partícipes de este proceso. Dentro de los detonantes internos, el microambiente tumoral juega un

papel importante; la condición de hipoxia, la presencia de agentes reductores o la alta concentración

de glutatión pueden servir como detonantes para la liberación de fármacos. [7][8]

Los detonantes externos más comunes son el calor, la luz, los ultrasonidos y el magnetismo. La

hipertermia local se utiliza para nanopartículas termosensibles como ThermoDox™. La aplicación de

calor produce un aumento de la permeabilidad vascular que mejora la penetración del fármaco. Las

temperaturas utilizadas rondan los 37-42°C.

La luz utilizada pertenece a la longitud de onda del ultravioleta y de la región cercana al infrarrojo

(NIR). Jugando con las diferentes longitudes de onda se consigue una mayor o menos penetración.

Los ultrasonidos sirven tanto para liberar fármacos con su aplicación como para ser utilizado como

agente de contraste en técnicas de imagen. Y, por último, los campos eléctricos y magnéticos,

utilizados para partículas inorgánicas y paramagnéticas como el óxido de hierro. Con su aplicación,

las nanopartículas pueden ser guiadas hasta el tumor con una alta especificidad y posteriormente

liberar su carga mediante otros métodos como puede ser la hipertermia local. [7][8]

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5.2.3. Eliminación de las nanopartículas: Sistema Mononuclear Fagocítico y Renal.

El MPS y el aclaramiento renal son las dos rutas principales de eliminación de nanopartículas del

organismo. El MPS involucra a órganos como el hígado, bazo y la médula ósea que son ricos en

células fagocíticas como macrófagos, células de Kuffer y monocitos. Este sistema se encarga de la

eliminación de las partículas de más de 10 nm. Cuando las nanopartículas llegan al torrente sanguíneo

entran en contacto con una serie de proteínas llamadas opsoninas que forman una corona proteica a

su alrededor favoreciendo su identificación por parte del MPS. Para evitar esta eliminación las

nanopartículas deben estar diseñadas para evitar la interacción con las opsoninas y así conseguir

prolongar el tiempo de semivida y mejorar la eficacia. Una forma de conseguir este objetivo es

mediante la PEGilación tal y como se ha mencionado anteriormente. [7]

El aclaramiento renal ocurre de forma pasiva y engloba a los procesos de filtración glomerular y

secreción tubular. En la filtración de las nanopartículas va a tener una gran influencia el tamaño de

las mismas: sólo las nanopartículas menores de 8 nm podrán ser eliminadas por esta vía. Aparte del

tamaño, la carga superficial también influye en este proceso; a más carga, mayor número de proteínas

séricas se le unen, aumentando su diámetro hidrodinámico y mayor interacción con la pared

glomerular capilar, disminuyendo así su capacidad de ser filtrado. La PEGilación de las

nanopartículas hace que aumente este diámetro hidrodinámico por lo que se debe tener en cuenta en

cuanto a su aclaramiento.

5.3. Perspectiva clínica.

El desarrollo de la nanomedicina tiene como objetivo mejorar el diagnóstico y el tratamiento del

cáncer entre otras patologías, basándose en las propiedades especiales de las nanopartículas,

detectando marcadores específicos o liberando el fármaco en sus células diana. La adaptación de la

nanotecnología a la medicina tiene muchísimos beneficios, la gran variedad de características

fisicoquímicas de las nanopartículas hacen posible la creación de múltiples materiales con

propiedades únicas y con un potencial enorme para mejorar el diagnóstico y tratamiento. Estos

beneficios se han podido comprobar in vitro, sin embargo, las nanopartículas tienen un uso limitado

in vivo. Potencialmente, las nanopartículas cumplen todos los requisitos para ser unos agentes ideales

para las aplicaciones médicas in vivo, pero el pequeño número de nanomedicinas en ensayos clínicos

in vivo y en pacientes hace pensar que se debe replantear su uso en la medicina.

El desarrollo de una nueva formulación empieza con los ensayos pre-clínicos, seguido de los ensayos

clínicos y sus diferentes etapas. Aproximadamente sólo el 5% de las nuevas nanomedicinas pasan

estos controles y acaban obteniendo la autorización para ser comercializadas. [16]

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El objetivo de los ensayos pre-clínicos es determinar si el nuevo fármaco es seguro para el ser humano

y demostrar la eficacia terapéutica que justifique su desarrollo a nivel comercial. Para ello se realizan

una serie de test in vitro e in vivo que servirán para obtener más información acerca de la acción de

estos nuevos fármacos. La caracterización pre-clínica comienza con los Controles Químicos y de

Fabricación (CMC), que permiten obtener información sobre las características del producto, su

proceso de fabricación y especificaciones de calidad. [16]

En cuanto a los tests in vitro e in vivo, su objetivo es caracterizar las interacciones del fármaco con

los sistemas biológicos del medio desde una perspectiva farmacológica, farmacodinámica y

toxicológica. La caracterización in vitro es un prerrequisito para la evaluación pre-clínica del

producto y tiene que ser aplicada en diferentes líneas celulares. Este test determina la liberación del

fármaco, la acción terapéutica, el mecanismo de acción, la absorción celular, la toxicidad y la

inmunología. Por otro lado, la eficacia terapéutica de los tests in vivo va a ser evaluada en, al menos,

dos modelos animales clínicamente relevantes. La diferencia en cuanto a la fisiología entre estos

modelos animales y el ser humano hace que se obtengan unos buenos resultados a nivel pre-clínico

pero malos a nivel clínico. Los estudios que determinan la serie ADME (Absorción, Distribución,

Metabolismo y Excreción) y la toxicidad también van a ser parte de estos estudios pre-

clínicos.[16][17]

Los ensayos clínicos consisten en una evaluación por fases en las que se determina la seguridad y la

eficacia terapéutica del fármaco. Existen cinco etapas, Fase 0, I, II, III y IV.

En la Fase 0 se determina la farmacocinética del fármaco. En la Fase I se administra el fármaco a una

pequeña población de pacientes, en este caso enfermos oncológicos con el fin de determinar la

Máxima Dosis Tolerada, la dosis recomendada para administrar en la Fase II y medir posibles efectos

adversos. En la Fase II se evalúa la eficacia terapéutica del fármaco en una población homogénea y

limitada. El diseño de esta Fase está basado en la elección correcta de los pacientes. La pre-selección

de pacientes hace posible seleccionar a aquellas personas que son más propensas a responder de forma

correcta al tratamiento. Sólo un 33% de los fármacos pasan a la Fase III. En esta fase se determina la

relevancia terapéutica del producto comparándola con un grupo control. Para ello se utiliza una

población amplia y representativa de pacientes. Después de la autorización comercial, el fármaco

continúa siendo evaluado en la Fase IV o de post-marketing, donde se evalúa su eficiencia y seguridad

en diferentes poblaciones durante un periodo de tiempo mayor (Figura 4b). [16][18]

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La mayoría de las nanomedicinas que se han aprobado clínicamente se basan en el efecto EPR. Sobre

este fenómeno existe una gran controversia ya que sólo se ha demostrado su efecto en algunos tipos

de cánceres. Es un fenómeno heterogéneo que varía entre los diferentes tipos de cánceres y de

pacientes, incluso en el mismo paciente y en el mismo tumor, puede variar con el paso del tiempo. El

efecto EPR en humanos es muy diferente al que se da en los ensayos con modelos murinos. Aunque

los estudios preclínicos con ratones sean consistentes, son insuficientes para establecer una

correlación con los pacientes humanos debido a la diferencia existente en muchos aspectos como por

ejemplo el tamaño relativo del tumor. Muchos de los estudios preclínicos se realizan con tumores

implantados en ratones pudiendo alcanzar hasta un 10% de su propio peso, mientras que un tumor en

un ser humano alcanza una masa relativa de 2-10 g, lo que supondría únicamente un 0,003-0,01% de

su peso en un paciente de 70 kg. Esto hace ver que no existe una buena correlación entre ambos

modelos y supone una gran dificultad para interpretar los datos obtenidos. Otras diferencias entre

ambos modelos que imposibilitan la traslación a la clínica son: la diferencia de vasculatura entre

ambas especies y la diferencia de tiempo que le lleva a las nanopartículas llegar al tumor; en el caso

del tumor implantado en el ratón, segundos y en un tumor típico en humanos, días. [17][19]

La transición clínica puede verse favorecida con una mejora en el desarrollo de modelos tumorales

animales, como pueden ser explantes tumorales de pacientes humanos o tumores murinos

humanizados que imiten a los tumores humanos en cuanto a morfología, heterogeneidad y

Figura 4b. Análisis del número de ensayos clínicos de nanopartículas contra el cáncer en desarrollo.

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complejidad. La investigación y conocimiento del efecto EPR en humanos es un gran desafío para la

medicina e irá de la mano con el desarrollo y éxito de las nanomedicinas.

A nivel preclínico, las nanomedicinas contra el cáncer están progresando exponencialmente, pero a

nivel clínico, los estudios de eficacia terapéutica son insuficientes, esto hace que se produzca una

desaceleración en el desarrollo de nanopartículas. Las principales causas de este fracaso pueden ser

el poco conocimiento sobre la heterogeneidad del cáncer, los propios pacientes y la incapacidad de

adaptar los nanosistemas a la biología del tumor. Conociendo la relación entre paciente, biología

tumoral y las nanomedicinas se consigue un resultado clínico óptimo. Por ello se introduce la pre-

selección de paciente, que permite identificar a los pacientes idóneos para obtener una mejor respuesta

terapéutica que pueda contribuir al éxito de las nanomedicinas contra el cáncer.

El éxito de la transición clínica de las nanomedicinas va a depender de cuatro factores:

1. Conocer la interacción entre la fisiopatología del tumor y el comportamiento de las nanomedicinas

a nivel tumoral, favorecer la acumulación de las nanopartículas en la zona deseada, favorecer la

distribución intra-tumoral así como la retención de las nanopartículas en su interior.

2. Desarrollo de nuevas nanomedicinas para pacientes o poblaciones específicas.

3. Desarrollo y explotación de modelos clínicamente relevantes con animales para optimizar las

propiedades, la dosificación y la combinación de tratamientos de las nanomedicinas.

4. Pre-seleccionar los pacientes que sean más propensos a responder de forma correcta a una terapia

determinada. [9][20][21]

Actualmente existe un gran número de nanopartículas que se encuentran en diferentes fases de

desarrollo clínico y otras muchas que ya han sido aprobadas para su uso clínico por la FDA en Estados

Unidos o por la Agencia Europea del Medicamento. [1]

Tabla 1. Ejemplos de nanomedicinas que se encuentran en fase de desarrollo o en el mercado.

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5.4. Perspectiva Industrial-Comercial.

Una vez diseñadas y estudiadas a nivel clínico, se debe trasladar este conocimiento a la industria

farmacéutica para logar la comercialización de las nuevas nanomedicinas. Esta transición hacia el

mercado es más complicada y más costosa que para el resto de los fármacos. [1]

En los últimos treinta años, este tipo de fármacos ha pasado de ser una posible alternativa terapéutica

a ser un producto real en el mercado. En el año 2014, según la BBC Research, el mercado global de

las nanomedicinas se valoraba en 209 billones de dólares, pero se estima que en el 2019 pueda

alcanzar un valor de 412 billones. Esto representaría un 22% del mercado farmacéutico global. Sólo

el Doxil genera más de 600 millones de dólares en ventas al año. Las nanomedicinas están muy bien

implantadas como tratamiento para determinadas enfermedades; en el sector oncológico representa

aproximadamente el 35% del mercado global, le siguen otras áreas como enfermedades del Sistema

Nervioso Central, infecciones y enfermedades cardiovasculares.

Estados Unidos representa el 35% de este mercado seguido de Asia y Europa con un 25%. Y

actualmente existen más de 200 compañías con el objetivo de desarrollar nanomedicinas. [16]

Las dificultades de esta transición al mercado se deben fundamentalmente a tres factores: los

problemas técnicos, la falta de regulación y los riesgos económicos que se deben asumir.

En cuanto a los problemas técnicos, como ya se ha comentado anteriormente, este “nanomundo” es

muy difícil de comprender debido a las interacciones con el microambiente tumoral y es normal que

se obtengan resultados contradictorios en los ensayos in vitro e in vivo. Uno de los principales

problemas que se tiene para alcanzar el mercado es la fabricación a gran escala en el proceso de

síntesis. Puede implicar un gran coste económico y suponer un gran obstáculo en su comercialización,

por lo que se debe tener en cuenta desde el inicio de su diseño. Otros problemas técnicos tienen que

ver con el almacenamiento de las nanomedicinas. Para este fin se necesitan técnicas como el secado

por congelación o liofilización que debe conservar las propiedades fisicoquímicas de las

nanopartículas y evitar una posible degradación o agregación de los nanomateriales. El proceso de

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esterilización también va a suponer un problema técnico más. Este proceso se debe realizar según las

buenas prácticas de fabricación (GMPs) y va a suponer un incremento en el coste, sobre todo para

este tipo de fármacos. [1]

La falta de regulación se demuestra por la falta de normas o guías con relación a las nanomedicinas,

lo que supone un desconcierto para las industrias farmacéuticas a la hora de desarrollar este tipo de

fármacos.

Los riesgos económicos que hay que asumir para desarrollar e implantar en el mercado este nuevo

tipo de agentes terapéuticos son considerables. Las industrias privadas no ven una oportunidad clara

para su implantación y por ello no terminan de tener éxito a nivel comercial. Se necesita una

comunicación entre todas las partes: inversores, laboratorios e industria para conseguirlo.

En un futuro cercano, las terapias van a progresar hacia tratamientos personalizados, y este cambio

forzará a todo el negocio farmacéutico a adaptar su modelo. Estas terapias personalizadas van a

suponer un incremento en los costes de producción, que posiblemente no vayan a ser aceptados por

el mercado farmacéutico, por ello se necesita que la industria redefina su estrategia para adaptarse al

cambio.

6. CONCLUSIONES.

Las nanomedicinas representan uno de los campos de la ciencia que más rápido avanza y están

consideradas como una de las herramientas más prometedoras en el tratamiento del cáncer. Hemos

visto cuáles son sus principales ventajas frente a los tratamientos convencionales, pero también cuáles

son sus puntos débiles en cuanto a su regulación clínica y comercialización principalmente.

Esta nueva tecnología se encuentra en una fase inicial de su posible aplicación y para poder

desarrollarla se necesita la cooperación de todas las partes implicadas: laboratorios, agencias

reguladoras y la industria.

El éxito de las nanomedicinas va a residir en la necesidad de conocer en mayor profundidad la

fisiopatología del cáncer, así como el comportamiento y el efecto que van a producir los fármacos en

él. También se deben desarrollar modelos clínicamente relevantes que ayuden a obtener datos que

faciliten la traslación clínica.

La medicina evoluciona hacia el uso de tratamientos individuales o una medicina personalizada. Las

nanomedicinas pueden convertirse en la punta de lanza para conseguir dicho fin.

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