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FACTORES PRONÓSTICOS Y PREDICTIVOS DE RESPUESTA DEUTILIDAD CLÍNICA

Pilar García Alfonso

Servicio de Oncología MédicaHospital General Gregorio Marañón. Madrid

IX

El pronóstico del cáncer colorrectal ha mejorado en la última década con la incorporación estandarizada dela quimioterapia adyuvante, la cirugía radical de las metástasis hepáticas y la aparición de nuevos fármacosque han mejorado la supervivencia en la enfermedad avanzada.

Sin embargo, es evidente la necesidad de mejorar la eficacia de estos tratamientos de quimioterapia y de defi-nir mejor los subgrupos pronósticos. Una forma de alcanzar este objetivo es la utilización de factores pronós-ticos y predictivos y en este terreno se ha producido un espectacular avance con la incorporación de los mar-cadores biológicos. Las características que debe cumplir un factor pronóstico son: a) método de predicción sen-cillo, b) ampliamente disponible, c) sensible y d) reproducible en cualquier situación clínica. El objetivo deestos marcadores es ayudar a definir el pronóstico individual de grupos clínicos, seleccionar pacientes que pue-den necesitar otros tratamientos y asignar los tratamientos más eficaces en función del perfil genético.

FACTORES PRONÓSTICOS Y PREDICTIVOS• El Factor pronóstico debe proporcionar información prospectiva de la evolución del paciente y así poder

guiar las decisiones terapéuticas.• El Factor predictivo da información de la probabilidad de respuesta tumoral a un agente terapéutico o a

una combinación.

Actualmente las decisiones clínicas terapéuticas deben seguirse fundamentando en los factores pronósticosclásicos clínicos y patológicos, si bien los factores biológicos y genéticos podrán en un futuro próximo serunos excelentes factores pronósticos y predictores. La incorporación sistemática de estos factores en la ruti-na clínica requiere por un lado simplificar su determinación y por otro confirmar su validez pronóstica enestudios prospectivos ya que los datos actuales proceden de estudios retrospectivos, en ocasiones con resul-tados contradictorios y en series donde no se han utilizado las nuevas combinaciones con oxaliplatino y conirinotecan.

Factores pronósticosLa presentación clínica en un estadio inicial permite la realización de cirugía radical. La decisión de realizar tra-tamiento adyuvante con quimioterapia o quimioirradiación está fundamentada en factores clínico-patológicos.

1. Factores clínicos:- Edad superior a 61 años- Obstrucción intestinal - Perforación intestinal- Localización tumoral- CEA preoperatorio

Es importante la reproducibilidad de la estadificación clínica para la comparación de las series quirúrgicas.En la estadificación prequirúrgica debe evaluarse por TAC el hígado y la pelvis. En la valoración de la afecta-ción del mesorecto y del canal anal la resonancia magnética consigue una especificidad del 83%.

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2. Calidad quirúrgicaExiste una importante evidencia de la importancia del cirujano en los resultados del cáncer colorrectal. MacArdle encontró variaciones en la supervivencia a 10 años entre un 20 al 63% entre 13 cirujanos escoceses yalemanes. En el cáncer de recto el factor clave es la correcta realización de la excisión mesorectal que con-sigue disminuir la tasa de recaídas locales al 5-8% a 5 años. El marcador más adecuado para valorar la cali-dad quirúrgica es la frecuencia de afectación del margen circunferencial. Otros factores aplicables en el cán-cer de colon son la afectación de los márgenes de resección, tiempo quirúrgico y volumen quirúrgico.

3. Patológicos La estadificación patológica es el factor pronóstico más importante para el manejo del CCR. La descripciónmacroscópica y la disección de la pieza son fundamentales. El examen microscópico necesita concentrarse enlos márgenes de resección, en la afectación ganglionar, en la profundidad de la diseminación y en la infil-tración peritoneal. Los factores patológicos clásicos son:

- TNM- T4- Número de ganglios- Tipo histológico

En el ensayo QUASAR 1 se van a evaluar el valor pronóstico de la permeación linfática respecto a la invasiónvascular, la extensión extramural en ausencia de invasión vascular y la respuesta a la quimioterapia adyuvanteen casos de afectación peritoneal.

4. Biológicos Se han implicado como factores pronósticos de supervivencia a:

- p53- K-ras - MSI- TS

Como ya se ha dicho es necesario la confirmación de la validez pronóstica de estos factores en estudios pros-pectivos. Sin embargo, los estudios publicados indican un importante valor pronóstico para la TS y K-ras. Otroimportante factor que ha destacado como indicador de supervivencia en pacientes operados radicalmente yen la selección de los pacientes que pueden beneficiarse de la quimioterapia adyuvante es la MSI. La pre-sencia de MSI indica un fenotipo diferente al de los tumores con inestabilidad cromosómica, con un mejorpronóstico y que se benefician más de la quimioterapia adyuvante, aunque también su valor también debeevaluarse en estudios prospectivos.

Factores predictivosA. Factores clínicos: Numerosos factores clínicos se han implicado en la enfermedad avanzada con la res-puesta a la quimioterapia con la supervivencia o con ambos. Los factores con repercusión clínica son:

a) En relación con el paciente: Edad, performance status, perdida ponderal, anemia, función de órganos(hígado, riñón, médula).

b) En relación con el tumor: Localización de metástasis, número de metástasis, parámetros de cargatumoral (leucocitosis, LDH, CEA), intervalo libre de enfermedad.

Un reciente estudio de factores pronósticos ha identificado aquellos factores pronósticos independientes desupervivencia y de respuesta que permiten establecer diferentes grupos pronósticos.

- Invasión venosa / linfática / perineural- Grado histológico- Ploidía del DNA

- TP- VEGF- Bcl-2, Bax

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1. Factores pronósticos de supervivencia en la enfermedad avanzada (Köhne et al. ASCO 2.000, 2.001):Performance Status (ECOG),WBC ( </> 10.000 / dl), Fosfatasa alcalina y número de localizaciones metas-tásicas. Con estos factores se discriminan 3 grupos de supervivencia:

A) Bajo Riesgo: Mediana de supervivencia de 15 mesesB) Intermedio Riesgo: Mediana de supervivencia de 10 mesesC) Alto Riesgo: Mediana de supervivencia de 6 meses

2. Factores pronósticos de respuesta a la quimioterapia (Köhne et al. ESMO 2.001): PerformanceStatus, número de localizaciones metastásicas, Hb </> de 11 gr/dl. Se identifican 2 grupos de riesgo:

D) Bajo riesgo: Tasa de respuestas del 24% al 29%E) Alto Riesgo: Tasa de respuestas del 14% al 15%

La aplicación de grupos pronósticos de respuesta y de supervivencia puede ayudar a las decisiones clínicas(tratamientos con quimioterapia más o menos intensivos) y a la validación de marcadores moleculares.

B) Factores biológicos: Se han implicado en la respuesta a la quimioterapia a los siguientes marcadores bio-lógicos: TS, DPD, TP, P53, MSI, VEGF, ERCC1, Topoisomerasa I, UGT1 A1.

Estos marcadores podrán jugar en un futuro un importante papel en la práctica clínica, pero siguen existien-do dificultades para su uso rutinario. La determinación de niveles enzimaticos dependiendo de la medicióncuantitativa de los niveles de RNAm es un procedimiento que no puede aplicarse rutinariamente. La deter-minación mediante IHQ de los niveles variables de expresión proteínica puede no ser suficientemente segu-ra para permitir una predicción de respuesta, aunque algunos estudios han encontrado resultados satisfacto-rios. Otro problema es que los niveles en el tumor primario pueden no correlacionarse con las localizacionesmetastásicas. Estos problemas se simplifican con la determinación de los polimorfismos que son genéticos yconstituyen una característica del individuo y su determinación es más sencilla.

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