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Modelo matemático del crecimiento de un tumor avascular

Evelyn Cueva

Andrés Merino

Escuela Politécnica Nacional

7 de diciembre de 2011

Tabla de contenidos

1 Introducción

2 Modelos MatemáticosEl modeloCondiciones iniciales y de fronteraCalibrado del modelo

3 ResultadosResultados GráficosVisualización del crecimiento del tumor

Evelyn Cueva, Andrés Merino (EPN) Modelo matemático del crecimiento. . . 7 de diciembre de 2011 2 / 14

Introducción

Introducción

Bajo condiciones normales, las células nacen, se dividen, mueren y sereemplazan a si mismas.En un cancer las células crecen rapida y descontroladamentedesarrollando un tumor.Un tumor maligno puede extenderse por otras partes del cuerpomediante metástasis.En etapas iniciales es difícil estudiar el crecimiento de un tumor pueses demasiado pequeño.

Se realizan estudios in vitro.Se toma una semilla de células tumorales.Se expone a nutrientes apropiados


Introducción

Introducción

Mientras el tumor crece se imposibilita el acceso de nutrientes alcentro del mismo.La células pierden su capacidad de proliferarse y entran a una etapainactiva.Con el crecimiento del tumor aumenta esta deficiencia de nutrientes ylas células cercanas al núcleo mueron formando un núcleo necrótico.


Introducción

Introducción

Se distinguen tres etapas:

Células

Proliferantes

Células

Inactivas

Células

Muertas


Introducción

Introducción

Las células cancerosas necesitan una gran afluencia de nutrientes, ensu ausencia estas mueren.Se estudiará las primeras etapas donde el tumor se nutre por sí mismo,este es conocido como tumor avascular.


Modelos Matemáticos

Modelos Matemáticos

Este estudio observará el comportamiento, crecimiento y proliferación delas células.Diferentes enfoques desembocan diferentes modelos de estudio:

Burton (1966) induce la influencia de nutrientes en el crecimiento detumores.Ward (1997) mostró que el tumoe aumentará de forma exponencial enun primer momento y luego se estabiliza en un crecimiento lineal.Sherratt y Chaplain formularon un modelo en términos de densidadescelulares en reposo, su proliferación y células necróticas en una soladimensiónTan y ang modificaron el modelo para incluir la variación aleatoria enlos procesos celulares y extracelulares.


Modelos Matemáticos El modelo

El Modelo

Sea:p(x, t): densidad de células proliferantes.q(x, t): densidad de células inactivas.n(x, t): densidad de células muertas.t: variable temporal, x: variable espacial.

El modelo está dado por:

∂p

∂t=∂

∂x

(p

p+ q

∂(p+ q)

∂x

)+ g(c)p(1− p− q − n)− f(c)p

∂q

∂t=∂

∂x

(q

p+ q

∂(p+ q)

∂x

)+ f(c)p− h(c)q

∂n

∂t=h(c)q,


Modelos Matemáticos El modelo

El modelo

donde:c(x, t): en la concentración de algún nutriente.f y h son funciones decrecientes tales que f(c)→ 0 cuando c→ +∞y f(c) > g(c).g es una función creciente tal que g(0) = 1.


Modelos Matemáticos Condiciones iniciales y de frontera

Condiciones iniciales y de frontera

Se toman las funciones

f(c) =1− tanh(4c− 2)

2

h(c) =f(c)

2

g(c) =βeβc

con β = 0,5 para este caso.


Modelos Matemáticos Condiciones iniciales y de frontera

Condiciones iniciales y de frontera

Se toman las condiciones de iniciales en t = 0:q(x, 0) = 0,n(x, 0) = 0 yp(x, 0) = e0,1x.

Se toman las condiciones de frontera en x = 0 y cuando x→∞:∂p∂x = 0 y∂q∂x = 0.

se necesita tomar un valor suficientemente grande de x para estascondiciones de frontera y se toma x = 210.


Modelos Matemáticos Calibrado del modelo

Calibrado del modelo

Se toma t = 1 cuando se tiene un conteo experimental de alrededor de7015 células.t = 1 equivale aproximadamente a 10 meses.x = 100 equivale aproximadamente a 5 mm.


Resultados Resultados Gráficos

Resultados Gráficos

The model is calibrated by choosing an appropriate scaling factor to transform cell densitiesto match the cell counts in the experimental data. The reference point in this calibration ischosen to be t = 1, at which time the experimental total cell count is about 7015. The total celldensity from the model is around 15.809; hence a scaling factor of about 443.7249 is used. Withthis value, the total live cells (that is, proliferating and quiescent) and dead cells (necrotic) aspredicted by the model can be compared against the experimental data. As can be observedin Figure 2, the model produces results which compare quite well with the experimental data.

3 Results and Discussion

3.1 Graphical results

The calibrated model is solved for the set of functional forms of f , g and h, and initial andboundary values as described earlier. Parameters values may be varied to observe and analyzetheir effects on the model results. Due to space constraints, only one set of results (with α = 0.8,β = 0.5 and γ = 10 is presented as graphs as shown in Figure 3.

0 50 100 150 200 2500

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

space, x

Pro

lifera

ting C

ells

, p

0 50 100 150 200 2500

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0.3

0.35

0.4

0.45

0.5

space, x

Quie

scent C

ells

, q

0 50 100 150 200 2500

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

space, x

Necro

tic C

ells

, n

Figure 3: Numerical solutions with α = 0.8, β = 0.5 and γ = 10. Cell densities of proliferating,quiescent and necrotic cells plotted as a function of space at times t = 0, 2, . . . , 14. Curvesmove from left to right as time increases.


Resultados Visualización del crecimiento del tumor

Visualización del crecimiento del tumor

From Figure 3, it is observed that an advancing pulse of proliferating cells is accompaniedby a corresponding band of quiescent cells as time increases. The necrotic cells seem to beconcentrated at the core initially (t = 2 to t = 8). As time passes, the necrotic cells continueto develop at the core, but begin to disperse towards the outer edge of the tumour spheroid.

Although necrotic cells are building up with time, no tumour regression is detected. Thisis expected as the model does not restrict or limit nutrient flow sufficiently, and no therapy orcontrol measure is introduced. These results compare well with experimental findings in [8].Both the current model and the experiment results report no limiting spheroid volume.

The graphical output presented in Figure 3 shows the differences in the evolution of thetumour sub-populations of proliferating, quiescent and necrotic cells. Apart from nutrientsupply and the inherent differences in their growth dynamics, other factors such as cell stressand growth inhibiting factors could play a role in influencing the model results. One couldfurther analyze the model by varying the nutrient coefficient α. In fact, if a smaller value of αis chosen (such as α = 0.4) to represent increased access to nutrients, we observe a higher andquicker build-up of live tumour cells over a longer span of time.

3.2 Visualizing Tumour Growth

Although the model is one-dimensional in space, by assuming radial symmetry, one can con-struct an image of the cell distribution in two or three dimensions at any time t. At a particulartime t, the distribution of a cell type over the x space dimension is obtained from the model.For this distribution, at any point x = r, one could distribute the cells around the circle withradius r.

As an example, consider the number of proliferating cells at time t = T and at positionx = r, which would be given by p(r, T ). We distribute the these cells along the circumferenceof the circle with radius r. This may be done by randomly picking a number θ between 0 and2π (to represent an angle from a reference line) and plotting a marker on this circumferenceat the point (r, θ) in polar coordinates. This is done for the whole range of values of x and atvarious time intervals to construct a sequence of images showing how the tumour evolves overtime. A series of snapshots of tumour images generated in this manner is shown in Figure 4.

Figure 4: Snapshots of simulated tumour growth at t = 2, 4, . . . , 16 units, with blue, red andblack coloured dots representing proliferating, quiescent and necrotic cells respectively


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