ESTUDIOS CLINICOS

Evaluación del Sistema de Monitoreo de glucosa y cetonas ensangre FreeStyle Optium Neo

La información aquí contenida es para su distribución fuera de los EE.UU. UNICAMENTE. El material requiere laaprobación regulatoria y legal local antes de su uso y distribución.

Objetivos: Evaluar el rendimiento del Sistema de Monitoreo de glucosa y cetonas en sangre FreeStyle OptiumNeo de Abbott Diabetes Care frente a los requisitos de rendimiento de monitoreo de glucosa en sangre en lanorma ISO 15197:2013 en estudios clínicos y de laboratorio.

Métodos: Se evaluó la precisión y el desempeño del usuario en pruebas de muestras frescas de sangrecapilares enteras en dos clínicas de diabetes. Los resultados obtenidos con tres lotes de tiras de prueba secompararon con los valores de glucosa equivalentes en plasma en el analizador YSI. También se pidió ausuarios no profesionales que evaluaran la facilidad de uso del sistema a través de un cuestionario.

Los estudios de laboratorio se realizaron en Abbott Diabetes Care para verificar el rendimiento del SistemaFreeStyle Optium Neo bajo diferentes condiciones de prueba.

Resultados: se demostró la precisión clínica del Sistema FreeStyle Optium Neo comparando los resultados de186 muestras de sangre (de 165 sujetos), evaluados por operadores calificados mediante 3 lotes de tiras deprueba con los resultados obtenidos con el analizador YSI. Los Resultados cumplieron con los requisitos desistema precisión de la norma ISO 15197:2013:

• 99,1 % de los resultados coincidían dentro de ± 15 mg /dL (0,83 mmol /L) de los valores de referencia en concentraciones deglucosa < 100 mg / dL (5,55 mmol / L ) y dentro de ± 15 % de los valores de referencia en concentraciones de glucosa ≥ 100mg / dL ( 5,55 mmol / L)

• 100 % de los resultados se encontraban en las Zonas A y B de la Grilla de Errores Consensuados.

Del mismo modo, se cumplió con los requisitos de precisión de las pruebas en el rendimiento de los usuarios(usuarios no profesionales), con 97,9% de los resultados dentro de los criterios de precisión. La calificaciónglobal media de las 174 personas que completaron el cuestionario de facilidad de uso fue de 5.5 (de 6), lo quedemuestra que estos usuarios consideran que el sistema es fácil de utilizar.

En los estudios de laboratorio, la evaluación de repetitividad produjo desviaciones estándar (DE) ≤ 2,7 mg/dL(0,15 mmol/L) en concentraciones de glucosa < 100 mg/dL (5,55 mmol / L) y los coeficientes de variación (CV) ≤3,5% en concentraciones de glucosa ≥100 mg/dL (5.55 mmol/L). La evaluación de precisión Intermediademostró DEs ≤ 3,3 mg/dL (0,18 mmol /L) en concentraciones de glucosa < 100 mg/dL (5,55 mmol / L) y CV de3,1 % en concentraciones de glucosa ≥ 100 mg /dL (5,55 mmol / L). Los resultados del sistema no se vieronafectados por la gran altitud (10.000 pies, 3.048 metros). Estudios adicionales demostraron que el sistemaproporciona resultados precisos en el rango de hematocrito (30 a 60 %) y con 30 sustancias potencialmenteinterferentes en concentraciones altas, los sesgos observados fueron menores que los criterios que conllevan ala inclusión de los resultados en el etiquetado del producto según la norma ISO 15197: 2013.

Conclusiones:

Los estudios clínicos verifican la precisión del Sistema FreeStyle Optium Neo para la prueba capilar por puncióndigital en comparación con los resultados de los métodos de laboratorio; la precisión en las pruebas dedesempeño de los usuarios y la evaluación del sistema realizada por operadores capacitados cumplieron con losrequisitos de la norma ISO 15197:2013. El sistema FreeStyle Optium Neo obtuvo gran calificación de facilidadde uso por parte de nuevos usuarios. Los estudios de laboratorio demostraron que el sistema mantiene laprecisión en condiciones difíciles diversas que se pueden encontrar en las pruebas diarias domésticas. Tambiéndemostraron que las condiciones de influencia identificados en la norma ISO 15197:2013 (hematocrito ysustancias interferentes) no influyeron en el sistema al punto de que se necesite la descripción de sus efectos enel etiquetado de los productos para cumplir con la norma ISO 15197:2013.

Introducción

El Sistema de Monitoreo de glucosa ycetonas en sangre FreeStyle Optium Neoha sido diseñado para satisfacer losrequisitos de desempeño presentados enla norma ISO 15197:2013. 1 El sistemaFreeStyle Optium Neo está diseñadopara simplificar las pruebas del pacientey también para proporcionar funcionesque pueden mejorar el control de ladiabetes, incluyendo Indicadores deTendencia la glucosa en sangre y unaGuía de dosificación de insulina. Estascaracterísticas adicionales no serándiscutidas en este documento ya que elenfoque de este trabajo es el rendimientodel Sistema FreeStyle Optium Neo enrelación con la norma ISO 15197:2013.

Las tiras de prueba de marca FreestyleOptium conservan las característicasTrueMeasure de doble llenado (llenadopor el extremo o llenado por la partesuperior, electrodos de llenado y químicaúnica con bajo potencial aplicado); elrequisito de un volumen pequeño demuestra (mínimo 0,6 µL); el corto tiempoque lleva la prueba (5 segundos); laenvoltura de aluminio individual,diseñada para protegerlas contra laexposición a la humedad, productosquímicos o contaminantes; y el norequerimiento de codificación ocalibración por parte del usuario. El usode las tiras de prueba con el SistemaFreestyle Optium Neo ofrece una mayorprecisión y una reducida sensibilidad alhematocritoa, para satisfacer losrequisitos de desempeño presentados enla norma ISO 15197:2013.

a Comparado al uso de tiras de prueba con el Sistema Freestyle

Optium.

Tecnología

Medición Principal

La glucosa deshidrogenasa, (GDH-NAD),dinucleótido de nicotinamida y adenina(NAD) y un mediador de electrones(Fenantrolina Quinona, PQ) estánpresentes en el electrodo de la tira deprueba. La glucosa en la muestra desangre se oxida a gluconolactona porreacción con NAD, esta oxidación escatalizada por GDH (Figura 1). El PQreacciona con la coenzima reducida(NADH), reduciendo así el mediador ydevolviendo la coenzima a su estadooxidado (NAD). El mediador reducido seoxida en el electrodo de trabajo, estoproduce una pequeña corriente eléctricaque es proporcional a la concentraciónde glucosa en la muestra y se mide en elmedidor.

Ausencia de Interferencia

GDH se puede utilizar para realizarmediciones electroquímicas de glucosasin interferencia directa del oxígeno en lamuestra de sangre, reduciendo asíefectos interferentes causados por eloxígeno. La glucosa oxidasa (GOX), laenzima utilizada en algún otro sistema demonitoreo de glucosa en sangre (BGMS),puede reaccionar con el oxígeno ycausar errores de medición.

Las mediciones de bajo potencial (Figura2) pueden minimizar las interferenciaspor sustancias presentes en la muestrade sangre. Para que se produzca una

reacción electroquímica, se aplica unpotencial (voltaje) entre los electrodos detrabajo y de referencia. Cuanto mayor esel potencial aplicado, mayor es el númerode sustancias interferentes que puedenser oxidados en el electrodo de trabajo yproducir una señal falsa. El mediador deelectrones (PQ) utilizado en estas tirasde prueba permite que la reacciónelectroquímica se produzca a bajopotencial, por lo que hay una mínimainterferencia con los resultados de la tirade prueba de otras sustancias.

Llenado Dual

La tira de prueba conserva lacaracterística de doble llenado quepermite al usuario aplicar la sangre en laparte superior o en el extremo de la tirade ensayo (Ver Figura 3). La sangre seintroduce automáticamente en el área dereacción.

Figura 3. Llenado por el extremo ollenado por la parte superior.

Electrodo de disparador para llenado

La tira de prueba contiene tres electrodos(de trabajo, de referencia y de disparadorde llenado) ver Figura 4. El circuito entreel disparador de llenado y los electrodosde referencia debe ser detectado por elmedidor antes de que arranque laprueba. El circuito completo sólo sedetecta cuando la muestra aplicada fluyemás allá de los electrodos de referencia yde trabajo en contacto con el electrodode disparador de llenado. (Figura 5). Estacaracterística minimiza los erroresdebidos a la insuficiencia de muestreo yreduce la cantidad de tiras de pruebadesechadas. Luego de la aplicación deuna muestra suficiente, la prueba seinicia automáticamente.

Conductor para purga de aire. Contiene un conductor parapurga de aire que permite que la cámara de muestra se llene.

Cámara de medida de muestra

Capa de malla. Soporta el transporte de sangre dentro de lacámara de muestra.

Electrodo de Referencia

Electrodo de Trabajo. Contiene ingredientes activos

Capa de carbono: contiene hilos conductores para loselectrodos de trabajo, de referencia y de disparador de llenado.

Electrodo de disparador para llenado

Capa de aislamiento. Mantiene la capa de malla en su lugar.Aísla el circuito. Define la cámara de muestra.

Capa de cinta: Brinda protección de los agentes del ambiente yfísicos. De color semi opaco para mostrar la confirmación dellenado.

Figura 5. La Prueba en la tira sólo seinicia cuando se aplica una cantidadde muestra suficiente. Solamente sedetecta el circuito completo cuando lamuestra alcanza el electrodo dedisparador de llenado.

Resumen de Características

La combinación del electrodo dedisparador de llenado, la química GDH-NAD con bajo potencial eléctrico aplicadoy el diseño de llenado dual con laconfirmación visual de llenado es la basede la tecnología TrueMeasure, diseñadapara minimizar los errores de muestrasde sangre insuficiente y de sustanciasque interfieren. Permite una fácilaplicación de la muestra y por lo tantoprotege la integridad de los datos de laprueba de glucosa de errores evitables.Las tiras de prueba están envueltas demanera individual en paquetes dealuminio para protegerlas de laexposición a la humedad, productosquímicos o la contaminación.

Además de las características descritasanteriormente, el Sistema FreestyleOptium Neo incorpora una serie demejoras para proporcionar unasensibilidad mínima al hematocrito y unaalta precisión con el corto tiempo deprueba (5 segundos) y ningunanecesidad de codificación o calibraciónpor parte del usuario. Estascaracterísticas ayudan a garantizar elcumplimiento de los requisitos de

desempeño presentados en la normaISO 15197:2013, así como tambiénmejorar la fiabilidad de las pruebas de lospacientes.

Evaluación de Rendimiento

Este informe detalla una evaluaciónintegral del Sistema de Monitoreo deglucosa y cetonas en sangre FreeStyleOptium Neo. Se realizó un estudioclínico multicéntrico para evaluar sudesempeño con muestras frescas desangre capilar entera. Se realizaronestudios de laboratorio adicionales paraverificar las afirmaciones de rendimientobajo varias condiciones de prueba.

Métodos comparativos

El Analizador de glucosa YSI 2300 StatPlus sirvió como método comparativo enlos estudios clínicos y de laboratorio.Los resultados de muestras enteras deglucosa en sangre del YSI semultiplicaron por 1.12 para obtener losvalores de glucosa en plasmaequivalente para la comparación con losresultados de la tira de prueba. Elanalizador de glucosa YSI tienetrazabilidad metrológica a material dereferencia certificado de NIST.

Análisis estadístico

Todos los análisis estadísticos de losestudios clínicos fueron realizados conSAS® versión 9.2 (SAS InstituteInc.,Cary, NC). Se utilizó la regresiónPassing-Bablok para correlacionar losresultados del medidor con los valoresdel método comparativo para laevaluación clínica capilar.

El análisis de la regresión Passing-Bablok3 está recomendado por laAsociación Americana de Bioanalistas4

para estudios de comparación de

métodos (precisión). La diferenciarelativa media absoluta (MARD, por susigla en inglés) entre los resultados delmedidor y los valores del métodocomparativo se calculó para evaluar elsesgo medio absoluto. Los datos fueronexcluidos del análisis estadístico si (1) ladesviación entre la primera y la segundamedición del método comparativo fue > 4mg/dL en glucosa ≤ 100 mg/dL o >4 %en glucosa >100 mg/dL; (2) el tiemposuperó el intervalo especificado en elprotocolo (por ejemplo, las pruebasBGMS y YSI en cada muestra deben sercompletadas dentro de los 20 minutos dela recolección de la muestra); o (3) elconjunto de datos no fue completo (porejemplo, ausencia del nivel dehematocrito o del valor YSI ). Losresultados de los estudios de laboratoriose evaluaron utilizando JMP versión 5.1de software estadístico (SAS Institute) oSAS ® versión 9.2 o superior.

Estudio Clínico- Capilar(Punción digital)

Materiales y Método

La precisión del Sistema FreestyleOptium Neo se evaluó en dos centrosmédicos de los Estados Unidos. 174sujetos fueron incluidos en el estudio. Seexcluyeron del análisis a 9 sujetos debidoa desviaciones del protocolo, quedando165 personas. Las muestras de 21 deestos sujetos fueron modificadas paraproporcionar muestras adicionales (186muestras en total) a concentracionesbajas y altas de glucosa para el análisisde precisión del sistema. A las muestrasde sangre recogidas con unanticoagulante adecuado se les agregóuna solución salina al 0,9 % que conteníauna alta concentración de glucosa parapreparar las muestras de glucosa; lasmuestras se dejaron en reposo durante

al menos 15 minutos antes de su usopara permitir que la glucosa añadida seequilibre entre el plasma y los glóbulosrojos de la sangre. Para prepararmuestras bajas en glucosa, las muestrasde sangre tomadas con unanticoagulante adecuado se incubaron a27 a 37 °C para permitir que se produzcala glucólisis.

Se utilizaron tres lotes de tiras de pruebaen el estudio; cada muestra fueanalizada en 2 lotes de tiras. Cada lotede tiras evaluado por muestra fueprobado una vez por el usuario noprofesional (para la evaluación deprecisión del usuario y la encuesta defacilidad de uso) y por duplicado por eloperador capacitado (para evaluación deprecisión del sistema). Los resultados deFreestyle Optium Neo se compararoncon los resultados obtenidos en elAnalizador YSI.

Cada uno de los 174 usuarios noprofesionales completaron uncuestionario para calificar la facilidad deuso después de leer las instrucciones deuso y de la realización de una prueba deglucosa. Se utilizó una escala de 1 a 6,siendo 6 la calificación más alta. Seobtuvo una calificación de facilidad deuso general promediando todas lasrespuestas. La edad de los usuariososcilaba entre los 13 y 84 años. 51%eran hombres y 49% mujeres. 56%tenían realizado un estudio terciario ouno de mayor nivel de educación. El 28%tenía diabetes Tipo 1 y el 72% teníadiabetes Tipo 2.

Los métodos utilizados en la evaluaciónde rendimiento del usuario y la precisióndel sistema de evaluación se basan enlas descriptas en la norma ISO15197:2013.

Resultados - Evaluación de Precisióndel Usuario y Facilidad de Uso(Usuario no profesional)

El rango de hematocrito de las muestrasen este estudio fue de 25 a 51% y elrango de concentraciones de glucosa fuede 43 a 358 mg /dL (2,4 a 19,9 mmol/L).

Se encontró una correlación excelenteentre el Sistema Freestyle Optium Neo yel analizador YSI mediante el análisis deregresión (r = 0,98, pendiente = 0,99,intercepto= 0,9 mg / dL [0,05 mmol /L])(Ver Figura 6) En general, el promediode diferencia relativa absoluta (MADR)fue del 5,2 %. De los 330 resultados dela prueba (de 165 sujetos), 328 (99,4 %)se encontraban en la zona A(clínicamente exacto) y 2 (0,6 %) seencontraban en la zona B (clínicamenteaceptable) de la Grilla de ErroresConsensuados (Ver Figura 6).

Este estudio de evaluación de los valoresde glucosa en muestras de sangrecapilar obtenida de la yema del dedo de165 usuarios no profesionales mostró:

• 97,7 % (43/44) de los resultadosestaban dentro de ± 15 mg/dL (0,83mmol/L) de los valores de referencia enconcentración de glucosa <100 mg / dL(5,55 mmol/L)

• 97,9 % (280/286) de los resultadosestaban dentro de ± 15% de los valoresde referencia en concentraciones deglucosa ≥ 100 mg /dL (5,55 mmol /L).

En total, el 97,9% (323/330) de losresultados cumplieron con los criterios deprecisión descritos en la norma ISO15197:2013 para la evaluación derendimiento del usuario, cumpliendo asícon el requisito de que el 95% de losresultados debe estar dentro de loscriterios de precisión (que se describenen el Apéndice 1).

Se obtuvo una calificación general defacilidad de uso de 5.5 (de 6) cuando sepromediaron todas las respuestas, lo queindica que los usuarios no profesionalesencontraron el sistema Freestyle OptiumNeo fácil de utilizar (Véase Tabla 1). Laencuesta de facilidad de uso confirmóque las instrucciones de uso y losmensajes que se muestran en el medidorson adecuados, según lo requerido por lanorma ISO 15197:2013.

Tablas 1. Calificación de Facilidad deUso realizada por 174 Usuarios noprofesionales para el Freestyle OptiumNeo System

Declaración Calificaciónpromedio*

Las instrucciones de la prueba contienen información suficiente para que yo realice la prueba.

5.7

Las instrucciones de la prueba 5.6

son fáciles de seguir.

El medidor resultó ser fácil de aprender.

5.7

El medidor es fácil de utilizar. 5.6

El medidor es fácil de agarrar. 5.5

La apariencia del medidor es atractiva.

4.7

Fue sencillo insertar la tira de prueba en el medidor.

5.6

La tira de prueba es fácil de utilizar

5.4

Fue sencillo leer la pantalla del medidor

5.9

Promedio de todas las declaraciones

5.5

*El rango de calificación es de 1 a 6 para cadadeclaración; 6 si está completamente de acuerdo y 1 siestá en desacuerdo rotundamente.

Resultados – Precisión del Sistema(Operador capacitado)

El rango de hematocrito de las muestrasen este estudio fue de 24 a 56 % y elrango de concentraciones de glucosa fuede 29 a 438 mg / dL (1.6 - 24,3 mmol /L).

Se encontró una excelente correlaciónentre el Sistema del Freestyle OptiumNeo y el Analizador YSI mediante elanálisis de regresión (r = 0,99, pendiente= 1,00, intercepto = -0,3 mg / dL [-0,02mmol / L]).

En general, el MADR fue del 5,3% y elCV promedio entre los pares de pruebaspara las 186 muestras fue de 3.4 %. Delos 786 resultados de la prueba, 784(99,7 %) se encontraban en la zona A(clínicamente exacto) y 2 (0,3 %) seencontraban en la Zona B (clínicamenteaceptable) de la Grilla de ErroresConsensuados.

El Análisis de precisión del sistema paralos 3 lotes combinados mostró: 99,1% de

los resultados coincidieron dentro de ±15 mg/dL (0.83 mmol / L) o ± 15 % (paralas concentraciones de glucemia ≥100mg/dL [5,55 mmol/L]) del valor dereferencia (Véanse Tablas 2 a 4) Losresultados están presentados por lote enel Apéndice 2. Como se requiere en lanorma ISO 15197:2013, cada lote mostróque >95% de los resultados coincidierondentro de ± 15 mg /dL (0.83 mmol / L) o ±15 % del valor de referencia: 100%, el98,5 % y 98,8 % para los lotes A, B y C,respectivamente.

Estos resultados, junto con los resultadosanteriores que confirmaron que el 100%de los resultados de la tira de prueba seencontraban en las zonas A y B de laGrilla de Errores Consensuados, ponende manifiesto que el Sistema deFreestyle Optium Neo cumple con loscriterios de precisión de la norma ISO15197:2013 (descriptos en el Apéndice1)

Tabla 2. Resultados de Precisión delSistema para concentraciones deglucosa <100 mg/dL (5.55 mmol/L)

Criterios dePrecisión

En

± 5 mg/dL(0.28 mmol/L)de referencia

En

± 10mg/dL(0.56mmol/L) dereferencia

En

± 15 mg/dL(0.83

mmol/L) dereferencia

Porcentaje n/ndentro de los

criterios

68.2%(105/154)

96.8%(149/154)

100.0%(154/154)

Tabla 3. Resultados de Precisión delSistema para concentraciones deglucosa <100 mg/dL (5.55 mmol/L)

Tabla 4. Resultados de Precisión delSistema para todos los datos

Criterios dePrecisión

En

± 5 mg/dL(0.28

mmol/L) o5% de

En

± 10mg/dL(0.56mmol/L) o10% de

En

± 15 mg/dL(0.83

mmol/L) o15% de

referencia referencia referencia

Porcentajen/n dentro

de loscriterios

65.5%(515/786)

92.9%(730/786)

99.1%(779/786)

Criterios dePrecisión

En

± 5 %dereferencia

En

± 10 % dereferencia

En

± 15 % dereferencia

Porcentaje n/ndentro de los

criterios

64.9%(410/632)

91.9%(581/632)

98.9.0%(625/632)

Estudios de Laboratorio

Los siguientes estudios se llevaron acabo en Abbott Diabetes Care.

Precisión

Materiales y Método

La repetitividad se evaluó utilizando 10medidores, 3 lotes de tiras de prueba y 1muestra de sangre venosa conconcentraciones de glucosa ajustadas acinco rangos de concentración. Serealizaron 10 mediciones con cadacombinación de medidor, lote de tiras deprueba y de la muestra. La prueba secompletó en 1 día.

La precisión intermedia se evaluó con10 medidores, 3 lotes de tiras de pruebay 3 niveles de solución de control,representando condicioneshiperglucemicas, euglucémicas yhipoglucémicas. Cada muestra se evaluópor duplicado en 3 lotes de tiras deprueba y 10 medidores en 20 días.

Los métodos utilizados en los estudiosde precisión están basados en losdescriptos en la norma ISO 15197:2013.

Resultados

Repetitividad: La precisión se combinópara 300 pruebas realizadas a través de3 lotes de tiras de prueba con sangrevenosa fresca, en cada una de las 5

concentraciones de glucosa (véaseTabla 5). El SD combinado fue ≤ 2,7mg/dL (0.15 mmol/L) en concentracionesde glucosa < 100 mg /dL (5.55 mmol /L)y el CV combinado fue ≤3,5% aconcentraciones de glucemia ≥ 100 mg /dL (5.55 mmol / L).

Tabla 5. Repetitividad (muestrasvenosas ajustadas)

Intermedia: La precisión se combinópara 1.200 pruebas realizadas a travésde 3 lotes de tiras de prueba durante 20días, en cada una de las 3concentraciones de glucosa (véaseTabla 6) El SD combinado fue ≤3,3mg/dL (0.18 mmol /L) en concentracionesde glucosa <100 mg./dL (5.55 mmol / L)y el CV combinado de 3.1% enconcentraciones de glucosa ≥100 mg /dL( 5.55mmol / L)

Tabla 6. Precisión Intermedia(muestras de calidad de solucióncontrol)

Hematocrito

Materiales y método

El efecto del hematocrito en elrendimiento del Sistema FreestyleOptium Neo se evaluó utilizando 5niveles de hematocrito, 3concentraciones de glucosa, 3 muestrasde sangre venosa (de diferentes sujetos)y 3 lotes de tiras de prueba.

Cada muestra de sangre venosa se ajustó a los 5 niveles de hematocrito (30,35, 42 (muestra de control), 50 y 60%)mediante la separación del plasma de lascélulas, y luego agregando o eliminandoalícuotas de plasma en diferentesproporciones. Las muestras en cadanivel de hematocrito fueron divididas en 3porciones y el nivel de glucosa de cadamuestra se ajustó a la concentracióndeseada.

Se llevaron a cabo 30 pruebas (10pruebas por lote de tiras) para cada unade las 45 muestras. Cada muestra seprobó también en el analizador YSI y losresultados se utilizaron para calcular elsesgo de los resultados del medidorrespecto del valor medio de referenciaYSI para cada muestra. Para determinarlos efectos del hematocrito, se determinóla diferencia entre el promedio de sesgo(de valor de referencia) de cada muestrade ensayo y el sesgo promedio (de valorde referencia) de la muestra de control(42 % de hematocrito).

Los métodos utilizados en el estudio delhematocrito están basados en losdescriptos en la norma ISO 15197:2013.

Resultados

Para cada lote de tiras de prueba, ladiferencia promedio de sesgo entre lasmuestras de ensayo y las muestras decontrol fueron menores que la de loscriterios descriptos en la norma ISO15197:2013 (descripto en el Apéndice 1),

por lo tanto, los resultados para cada lotese han combinado para su presentaciónaquí (siguiendo la orientación de lanorma ISO 15197:2013) (véase Tabla 7)Las diferencias en el nivel de hematocritode la muestra de sangre afectan losresultados por ≤1,2 mg/ dL (0.07 mmol/L) a bajas concentraciones de glucosa ypor ≤ 3,5% en las concentraciones deglucosa más altas. Estas fueron menoresque la de los criterios descriptos en la

norma ISO 15197:2013, que conllevan lainclusión de los resultados en eletiquetado del producto.

Tabla 7. Efecto del Hematocrito

Interferencia

Materiales y Método

Se evaluaron 30 sustancias mediantediferencias pareadas (25), respuesta a ladosis (3) y anticoagulante (2) paraprobar:

Diferencia pareada: 25 sustancias(incluyendo la reducción de sustancias,medicamentos comunes y azúcares singlucosa) fueron evaluadas para medir lainterferencia utilizando sangre venosa endos rangos de concentración de glucosa(50-100 mg /dL [2,78 a 5,55 mmol/L] y250-350 mg /dL [13,88-19,43 mmol /L], 3lotes de tiras de prueba y un diseñoexperimental de muestras pareadas.

El nivel de glucosa de la sangre venosase ajustó a las concentracionesdeseadas. A las muestras pareadasluego se les agregó una soluciónconcentrada de la sustancia (muestra deprueba) y un volumen igual del solventeutilizado para disolver la sustancia(muestra control). Esto se repitió paracada sustancia potencialmenteinterferente. Se hicieron 30 pruebas pormuestra. Se utilizó el analizador YSI paraasignar valores de referencia de glucosaa las muestras.

Para cada muestra, se determinó elsesgo de los valores promedio medidos(resultados de la tira de prueba) desde elvalor medio de referencia YSI. Acontinuación se calculó la diferencia ensesgo entre las muestras de prueba y decontrol para cada sustancia.

Respuesta a la Dosis: 3 sustanciasadicionales se pusieron a prueba paramedir la interferencia utilizando sangrevenosa en dos rangos de concentraciónde glucosa (50-100 mg/dL [2,78 a 5,55mmol /L] y 250-350 mg / dL [13,88-19,43

mmol /L]), 3 lotes de tiras de prueba y undiseño experimental de respuesta a ladosis.

El nivel de glucosa de la sangre venosase ajustó a las concentracionesdeseadas. Para cada concentración deglucosa, la muestra se dividió en 6alícuotas, 4 muestras de ensayo y 2muestras control. A las muestras deensayo se les agregaron diferentesconcentraciones de la sustancia y unvolumen igual del solvente utilizado paradisolver la sustancia a cada una de lasmuestras control. Esto se repitió para las3 sustancias potencialmenteinterferentes. Se hicieron 30 pruebas pormuestra. Se utilizó el analizador YSI paraasignar valores de referencia de glucosaa las muestras.

Se utilizó un modelo de regresión (através de lotes) entre las respuestas dela prueba individual y la concentracióninterferente. El modelo de regresión seutilizó para calcular la concentracióninterferente en la que el efecto sobre elrendimiento es considerado clínicamentesignificativo (10% de cambio en larespuesta en la (cero) concentracióncontrol).

Los métodos utilizados en los estudiosde interferencia están basados en losdescriptos en la norma ISO 15197:2013 yCLSI EP - 7A.6

Anticoagulantes y pH: se evaluaronefectos potenciales de interferencia deanticoagulantes comunes (heparina yEDTA, incluyendo llenado corto de tubos)mediante la comparación de valorespromedio medidos (resultados de la tirade prueba) con el valor medio dereferencia YSI y los efectos del pH, seevaluaron mediante la comparación de ladiferencia entre el sesgo de referenciapara el control de los niveles de pH y de

prueba, cubriendo el rango de pH 7,01 a7,74.

Resultados

Diferencia pareada: Las 25 sustanciaspotencialmente interferentes sometidas ala prueba de diferencias pareadas fueronevaluadas en concentraciones porencima del límite superior de laconcentración terapéutica o normal. Sehan combinado los resultados para cadalote de tiras de prueba para supresentación aquí. (Véase Tabla 8) Lapresencia de las 25 sustancias en lasmuestras de sangre afectaron losresultados por ≤ 6 mg /dL (0,36 mmol/L)a bajas concentraciones de glucosa y pormenos de 4% a mayoresconcentraciones de glucosa. Estosfueron menores que los de los criteriosen la norma ISO 15197:2013, queconllevan a la inclusión de los resultadosen el etiquetado del producto. Por lotanto, ninguna de estas sustancias tuvoun efecto interferente en lasconcentraciones de ensayoespecificadas en el Sistema del FreestyleOptium Neo.

Respuesta a la Dosis: Las 3 sustanciaspotencialmente interferentes sometidas apruebas de respuesta de dosis seevaluaron en un rango deconcentraciones, con la concentraciónmáxima de prueba por encima del límitesuperior de la concentración terapéuticao normal. La concentración a la que cadasustancia pudo llegar a mostrar un efectoclínicamente significativo en elrendimiento se muestra en la Tabla 9. Laconcentración clínicamente significativaestuvo por encima de la concentraciónterapéutica o normal, en cada caso, porlo tanto, no se considera que estassustancias tengan un efecto sobre elSistema Freestyle Optium Neo. Sinembargo, se incluirá una limitación en la

inserción de la tira de prueba, diciendoque el producto no debe ser utilizadodurante la prueba de absorción de xilosapor mala absorción, donde las altasconcentraciones de xilosa pueden estarpresentes.

Anticoagulante y pH: La presencia deheparina de litio y EDTA en la muestrade sangre afectaron los resultados por ≤6mg/dL(0.33 mmol/L) a bajasconcentraciones de glucosa y por ≤10%en las concentraciones de glucosa másaltas. Estos fueron menores que los delos criterios establecidos en la norma ISO

15197:2013, que conllevan a la inclusiónde los resultados en el etiquetado delproducto. Esta evaluación incluyó unllenado medio y un cuarto de llenado delos tubos, con el fin de evaluar lasconcentraciones en 2x y 4x laconcentración esperada de los tuboscompletos.

Las muestras de sangre con pH a travésdel rango de 7,01 a 7,74 afectaron losresultados por ≤ 2,2 mg/dL (0,12 mmol/L) a bajas concentraciones de glucosa ypor ≤ 3,8 % a mayores concentracionesde glucosa.

Tabla 8. Prueba de Interferencia Diferencia Pareada

Tabla 9. Prueba de Interferencia Respuesta a la Dosis

* El glutatión existe principalmente dentro de las células, la concentración extracelular es significativamente menor que la concentraciónintracelular. Puesto que el sistema FreeStyle Optium Neo no mide las concentraciones intracelulares, la concentración de glutatión en plasmaobservada (2 - 6 µmol / L observado a través de estudios8, 9,10,11) se ha utilizado como la concentración fisiológica normal.

Altitud

Materiales y Método

El efecto de la altitud sobre elrendimiento del Sistema FreeStyleOptium Neo se evaluó a 2 alturas (niveldel mar y 10.000 pies, 3048 metros),utilizando 3 muestras de sangre venosa(de diferentes sujetos), 3concentraciones de glucosa y 3 lotes detiras de prueba. 30 pruebas (10 pruebaspor lote de tiras) se llevaron a cabo paracada una de las 18 muestras. Cadamuestra se analizó también en elanalizador YSI y los resultados seutilizaron para calcular el sesgo de losresultados del valor medio del analizadorYSI para cada muestra. Para determinarlos efectos de la altitud, se determinó ladiferencia entre el promedio de sesgo (dereferencia) de las pruebas realizadas agran altura y el sesgo promedio de lasmuestras de control (nivel del mar).

Resultados

Las grandes altitudes de hasta 10.000pies (3.048 metros) afectaron losresultados por <2,3 mg/dL (0.13 mmol/L)

a bajas concentraciones de glucosa y por<3,5% en las concentraciones deglucosa más altas. Esta magnitud decambio asociado a altitudes extremas esclínicamente aceptable.

Tabla 10. Efectos de la Altitud

Discusión

El Sistema Freestyle Optium Neo hademostrado un excelente rendimiento entodas las evaluaciones expuestas eneste trabajo. Los estudios clínicos, delaboratorio y del usuario ilustran que elsistema tiene una excelente precisión yfacilidad de uso.

Resultados confiables y precisos parael Monitoreo doméstico. La Precisión

se verificó con muestras de sangrecapilar a través del rango de medicióndel sistema, el rango de hematocrito de30 a 60%, a gran altitud (10000 pies,3048 metros) y en presencia de 30sustancias potencialmente interferentes.

El Sistema Freestyle Neo ofreceresultados precisos a partir demuestras capilares de la yema del dedoen pruebas realizadas por operadorescapacitados y por usuarios noprofesionales; > 99 % de los resultadosestuvieron en la Zona A "clínicamenteexacto" de la Grilla de ErroresConsensuados para ambos grupos deusuarios. La evaluación de precisión delsistema (realizada por operadorescapacitados, de acuerdo con la normaISO 15197:2013) mostró que un 99,1%de los resultados coincidían dentro de ±15 mg /dL(0.83 mmol/L) o ± 15 % (paralas concentraciones de glucosa ≥ 100 mg/dL[5,55 mmol /L]) del valor dereferencia. Así, el sistema cumple con loscriterios de precisión descriptos en lanorma ISO 15197:2013.

El Sistema Freestyle Neo mantiene laprecisión en todo el rango dehematocrito. Los niveles de hematocritoextremos afectan el sistema por ≤1,2mg /dL(0,07mmol/L) a bajasconcentraciones de glucosa y por ≤ 3,5% a mayores concentraciones deglucosa, los efectos observados fueronmenores que los de los criteriosdescriptos en la norma ISO 15197:2013,que conllevan a informar sobre lasensibilidad del hematocrito en eletiquetado del producto.

El Sistema Freestyle Neo minimiza laposibilidad de interferencia. El uso deGDH-NAD asegura una alta especificidadde la prueba de glucosa. Enconsecuencia, no hay interferencias deotros azúcares, tales como la galactosa y

maltosa en pacientes en diálisis queusan solución que contiene icodextrina.El sistema no debe ser utilizado durantelas pruebas de absorción de xilosa. Eluso de un bajo potencial en la reacciónelectroquímica también minimiza lainterferencia de sustancias reducidas quese encuentran comúnmente en la sangre,como el acetaminofeno (paracetamol) yel ácido úrico. Cada una de lassustancias probadas no tuvo ningúnefecto clínicamente significativo en losresultados del Sistema FreeStyle OptiumNeo. Los efectos observados fueronmenores que los de los criteriosdescriptos en la norma ISO 15197:2013,que conllevan a informar de la sustanciacomo interferente en el etiquetado delproducto.

Comodidad y Facilidad de Uso

El Sistema Freestyle Optium Neo estádiseñado para ser fácil y conveniente deutilizar para el monitoreo frecuente deglucosa en sangre:

• Clasificado como fácil de utilizar pornuevos usuarios. La calificación globalmedia realizada por 174 usuarios noprofesionales fue de 5,5 (en una escalade 1 a 6).

• No requiere calibración nicodificación por parte del usuario.

• Tiene un tiempo de prueba rápido yrequiere una pequeña muestra desangre. El sistema tarda sólo 5segundos por prueba y requiere unapequeña muestra (0,6 µl mínimo) quefacilita la prueba en sitios alternativos.

• Permite una fácil aplicación de lasangre. El usuario puede aplicar lasangre en la parte superior o en elextremo de la tira de prueba y la sangrese extrae de forma automática en el sitiode reacción. El diseño proporciona igual

comodidad para los usuarios zurdos y losdiestros y las características hacen quelas pruebas sean más sencillas para losprofesionales de la salud o para losusuarios con destreza limitada.

• Comienza a funcionarautomáticamente cuando se detecta lamuestra.

• Permite una nueva aplicación de lamuestra. Si la prueba no se iniciadespués de la primera aplicación desangre, una segunda muestra de sangrepuede ser aplicada a la misma tira deprueba dentro de los 5 segundos.

Reducción de Errores de uso

Los errores en el uso son unapreocupación importante en el monitoreode glucosa doméstico. El SistemaFreestyle Optium Neo está diseñadopara reducir el error en las condicionesde prueba diarias:

• Reduce el riesgo por llenadoinsuficiente en las tiras de prueba. Enalgunos sistemas de monitoreo deglucosa en sangre se han reportadoresultados erróneos que van desde un85% inferior a un 39% más alto cuandose utiliza una pequeña gota de sangre12,

13,14,15,16. . El electrodo de detección de lamuestra (disparador de llenado) en lastiras de prueba que se utilizan en elSistema Freestyle Optium Neo aseguraque la prueba comience sólo cuando seaplica una cantidad de muestrasuficiente, lo que minimiza la posibilidadde errores de muestreo "insuficiente".Además, la ventana de confirmación dellenado (a través de la capa de cintasemi-opaca) permite al usuario confirmarque se ha aplicado suficiente sangreantes de que retire su dedo de la tira deprueba.

• Envoltura de aluminio individual. Laexposición de las tiras de prueba al aire yla humedad es común, por ejemplo, si nose cierran de inmediato yherméticamente después de cadaapertura. Las tiras de prueba expuestasa un poco de aire como 2 horas handemostrado que causan un -26% desesgo.17 Cada tira de prueba estáenvuelta individualmente en papel dealuminio de fácil apertura, paraprotegerlo del aire, la humedad y otroscontaminantes.

Conclusiones

En conclusión, los estudios descriptos eneste trabajo muestran que el Sistema demonitoreo de glucosa en sangre y decetonas FreeStyle Optium Neo ofreceresultados precisos y confiables deglucosa al tiempo que proporcionagarantías para asegurar la integridad delproceso de prueba. Específicamente, losestudios clínicos han demostrado laprecisión del Sistema FreeStyle OptiumNeo para el autodiagnóstico capilar; laprecisión del sistema en manos deusuarios no profesionales y operadorescapacitados cumple con los criterios deprecisión descriptos en la norma ISO15197:2013. En las pruebas dedesempeño del usuario, el sistema tuvoun alto grado de aceptación y facilidad deuso calificado por nuevos usuarios. Losestudios de laboratorio mostraron que latira de prueba funciona bien en presenciade sustancias que interfieren y en todo elrango de hematocrito reivindicado, lamagnitud del efecto de estas cantidadesde influencia fue menor que la de loscriterios descriptos en la norma ISO15197:2013, que conllevan a la inclusiónen el etiquetado del producto. Encombinación con las características quepueden minimizar el muestreoinsuficiente y la contaminación de la tira

de prueba, un tiempo de prueba de cortoy el hecho de no necesitar codificación nicalibración por parte del usuario,muestran que el sistema FreeStyle

Optium Neo es el único diseñado paraproporcionar resultados precisos yconfiables en las pruebas realizadas porpersonas con diabetes.

Apéndice 1 - Requisitos de Rendimiento en la norma ISO 15197:2013

Evaluación de Rendimiento de Precisión del Usuario (8.2)

95% de los valores de glucosa medidos individuales deberá estar dentro de ± 15 mg / dL (0.83 mmol / L) delos valores medidos del procedimiento de medición del fabricante en concentraciones de glucosa <100 mg /dL(5.55 mmol/L) y dentro de ± 15 % a concentraciones de glucosa ≥ 100 mg / dL (5,55 mmol / L).

Precisión del sistema (6.3.3)

Los Criterios de precisión del sistema se aplican a los estudios llevados a cabo por operadores capacitados.Los Sistemas de Monitoreo de Glucosa en Sangre (BGMS, por su sigla en inglés) deberán reunir ambos delos siguientes criterios mínimos de precisión aceptable del sistema:

a. 95 % de los valores de medición de glucosa deberán estar dentro de ± 15 mg / dL (0,83 mmol / L) de losvalores promedio medidos del procedimiento de medición de referencia en las concentraciones de glucosa <100 mg / dL (5,55 mmol / L) o dentro de ± 15 % en las concentraciones de glucosa ≥ 100 mg / dL (5,55 mmol /L).

b . 99 % de los valores medidos de glucosa individuales deberá estar dentro las Zonas A y B de la Grilla deErrores Consensuados para diabetes tipo 1.5

El criterio (a) se aplicará a cada lote de tiras de prueba de forma individual. Los valores medidos de cada lotese analizarán y se reportarán por separado.

El criterio (b) se aplicará a los 3 lotes de tiras de prueba en su conjunto. Todos los valores medidos de los 3lotes deberán combinarse antes de su análisis y presentación.

Hematocrito (Packed Cell Volume PCV, 6.4.3.2 )

Los Efectos del PCV deberán describirse en las instrucciones de uso si cumplen alguno de los siguientescriterios de desempeño:

• Para concentraciones de glucosa < 100 mg / dL (5,55 mmol / L), la diferencia entre el valor promedio medidoen cada nivel de PCV y el valor medido promedio en el PCV de nivel medio excede 10 mg / dL (0,55 mmol /L).

• Para concentraciones de glucemia ≥ 100 mg / dL (5.55 mmol / L), la diferencia entre el valor promediomedido en cada nivel de PCV y el valor promedio medido en el PCV de nivel medio excede el 10 %.

Interferencia (6.4.4.2)

Los efectos de interferencia deberán describirse en las instrucciones de uso si cumplen alguno de lossiguientes criterios de rendimiento:

• Para concentraciones de glucosa < 100 mg / dL (5,55 mmol / L), la diferencia media entre la muestra deensayo y la muestra de control es superior a 10 mg / dL (0,55 mmol / L).

• Para concentraciones de glucosa ≥ 100 mg / dL (5,55 mmol / L), la diferencia media entre la muestra deensayo y la muestra de control es superior a 10 %.

Apéndice 2 - Sistema de Precisión de Análisis de Lote de tira de prueba(resultados de operadores capacitados, de acuerdo con la norma ISO

15197:2013)

Tabla 11. Resultados del Sistema de Precisión para concentraciones de glucosa <100 mg /dL (5,55 mmol / L)

Tabla 12. Resultados del Sistema de Precisión para concentraciones de glucosa ≥ 100 mg /dL (5.55 mmol / L)

Tabla 13. Resultados del Sistema de Precisión para todos los datos

Referencias

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