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EVALUACIÓN DE LA EFICACIA 1: DISEÑO DE ENSAYOS CLÍNICOS
Palma de Mallorca 20 mayo 2014
Ángel García ÁlvarezServicio de Farmacia
Hospital Universitario Son Espases
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
INTRODUCCIÓN
Toda investigación efectuada en seres humanos para determinar o confirmar los efectosclínicos, farmacológicos y/o demás efectos farmacodinámicos, y/o de detectar lasreacciones adversas, y/o de estudiar la absorción, distribución, metabolismo y excreción deuno o varios medicamentos en investigación con el fin de determinar su seguridad y/o sueficacia.
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
INTRODUCCIÓN
Un ensayo clínico aleatorizado es un estudio experimental en el que se aplica unaintervención a un grupo de pacientes (grupo experimental) y el RESULTADO SECOMPARA con el obtenido en un grupo idéntico de pacientes (grupo control) querecibe otra intervención.
Los pacientes son asignados de FORMA ALEATORIA y simultánea al grupoexperimental y al grupo control con la misma probabilidad (como lanzar una monedaal aire), de forma que ambos grupos sean similares en todo (características de lospacientes, factores pronósticos, otros tratamientos recibidos,etc.) excepto en laintervención que reciben.
De esta forma, la diferencia observada podrá atribuirse al tratamiento recibido, con unmargen de error preestablecido y siempre que el ensayo esté bien realizado.
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
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¿ Y COMO LO HAGO?
ESTUDIOS CLÍNICOS
EC ALEATORIZADO EC NO ALEATORIZADO
Adaptado de Centre for Evidence Based Medicine, Oxford. www.cebm.net.
TODOS LOS ESTUDIOS
DESCRIPTIVOS ANALÍTICOS
ESTUDIOS DE CASO
OBSERVACIONALESEXPERIMENTALES
CORTE TRANSVERSAL
SERIES DE CASOS
ENSAYO CONTROLADO
ENSAYO NO CONTROLADO
CASOS CONTROL
ESTUDIO DE COHORTES
P1: ¿Cual es el objetivo del estudio?
P2: ¿Existe control delfactor de estudio?
P3: ¿Cuando se determinaronlos resultados?
P4: ¿Existe grupo control concurrente?
P5: ¿Asignación a los grupos aleatoria?
CLASIFICACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS
Figura: Mabel Sanchez. IX Curso de Evalución y Selección de Medicamentos 2011
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
TIPOS DE ENSAYOS CLÍNICOS
SEGUN SU METODOLOGIA:
� NO CONTROLADOS
Resultados.
Grupo control histórico.
VENTAJAS:
Menor número de pacientes.
Más baratos.
No plantean problemas éticos
� CONTROLADOS.
VENTAJAS:
Permiten que los datos sean recogidos con la misma metodología.
Se eliminan factores temporales o circunstanciales.
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TIPOS DE ENSAYOS CLÍNICOS
SEGÚN DISEÑO DEL ESTUDIO
PARALELOS: Son aquellos en los que se compara la experiencia de un grupo de pacientes que reciben el
tratamiento experimental con un grupo control que recibe el tratamiento estándar.
VENTAJAS:
Los resultados obtenidos pueden ser razonablemente extrapolados a la población.
No se requiere un orden de llegada de los pacientes para su inclusión en el estudio.
Los grupos comparados son iguales cuantitativamente.
CRUZADOS: cada paciente recibe de manera consecutiva cada uno de los tratamientos a estudio.
VENTAJAS:
Se reduce la variabilidad, tamaño inferior de muestra.
Cada paciente es su propio control.
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TIPOS DE ENSAYOS CLÍNICOS
SEGÚN DISEÑO DEL ESTUDIO
EN PAREJAS: Se agrupan en parejas sujetos con factores relevantes idénticos y cada sujeto se asigna a
uno de los 2 grupos.
VENTAJAS:
Los grupos son perfectamente comparables respecto a factores relevantes.
Podemos saber que opción es mejor y el tipo de paciente que responde mejor al tratamiento.
SECUENCIALES: El número de sujetos no esta prefijado de antemano, depende de los resultados que se
van obteniendo.
Fernando Tato, Adolfo Figueiras, Carlos Rodriguez. Bases metodológicas de los ensayos clínicos. Universidad de Santiago de compostela.. ISBN 84-8121-739-5
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TIPOS DE ENSAYOS CLÍNICOS
SEGUN FASE DE DESARROLLO:
ENSAYOS CLÍNICOS FASE I:
Sujetos:
30-1000 Voluntarios sanos.
OBJETIVO::
Comprobar la seguridad y tolerabilidad del compuesto.
¿Que información podemos obtener de ellos?
Farmacodinámica.
Farmacocinética.
Biodisponibilidad.
Reacciones adversas.
Mayor autonomía para expresar su consentimiento.
En enfermos, los efectos del fármaco se pueden confundir con
síntomas de la enfermedad.
La enfermedad puede producir alteraciones farmacocinéticas
imprevisibles.
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TIPOS DE ENSAYOS CLÍNICOS
ENSAYOS CLÍNICOS FASE II:
Sujetos:
100-400 pacientes con la patología a estudio
OBJETIVO:
Definir la dosis terapéutica, eficacia y seguridad en el tratamiento de pacientes con la patología
de estudio.
Determinar el efecto farmacológico / terapéutico de un medicamento en una enfermedad
concreta.
Completar datos de seguridad
Evaluar datos farmacocinéticos en pacientes.
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TIPOS DE ENSAYOS CLÍNICOS
ENSAYOS CLÍNICOS FASE III:
Sujetos:
100-1000 pacientes con la patología a estudio.
OBJETIVO:
Seguridad y eficacia en gran número de pacientes y con la dosis terapéutica bien definida.
Nuevas Indicaciones (Fase IIIb).
¿Que información podemos obtener de ellos?
Eficacia y seguridad.
Interacciones.
Información riesgo/beneficio.
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TIPOS DE ENSAYOS CLÍNICOS
COMPARATIVA ESTUDIOS FASE II I FASE III
Ana Gallego. I Curso de Buena Práctica en Investigación Clínica.
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TIPOS DE ENSAYOS CLÍNICOS
ENSAYO CLÍNICO FASE IV:
Sujetos
Más de mil pacientes (Condiciones reales de uso)
OBJETIVO
Seguridad en condiciones reales de uso en poblaciones con gran número de sujetos
Información que podemos obtener
Otros datos de eficacia.
Datos de fármaco-economía.
Farmacovigilancia.
Seguridad tras el empleo prolongado y/o en grandes grupos.
Detección de efectos indeseables de baja y/o muy baja frecuencia.
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TIPOS DE ENSAYOS CLÍNICOS
SEGUN LA FINALIDAD DEL ESTUDIO:ENSAYOS DE SUPERIORIDAD.
ENSAYOS DE NO INFERIORIDAD.
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
RECLUTAMIENTO
¿Cuál es el siguiente paso?
POBLACIÓN MUESTRA
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XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
¿Que os parece esta distribución?
GRUPO EXPERIMENTAL GRUPO CONTROL
Ambos grupos sean similares en todo (características de los pacientes, factores pronósticos, otrostratamientos recibidos,etc.) excepto en la intervención que reciben. De esta forma, la diferenciaobservada podrá atribuirse al tratamiento recibido, con un margen de error preestablecido y siempreque el ensayo esté bien realizado.
ALEATORIZACIÓN
¿Y esta otra?
GRUPO EXPERIMENTAL GRUPO CONTROL
¿Es fiable este estudio?
¿Y como saberlo?
VALIDEZ INTERNA
Se refiere al grado en que los resultados de un estudio son válidos (libres de error) para los sujetos del estudio, es decir se corresponden con la realidad.
No deben existir:
Errores sistemáticos.
Errores aleatorios.
ASPECTOS BÁSICOS:
Asignación aleatoria.
Seguimiento exhaustivo de todos los sujetos.
Análisis por intención de tratar.
OTROS ASPECTOS SECUNDARIOS
Enmascaramiento.
Comparabilidad inicial de grupos.
Comparabilidad mantenida a lo largo del seguimiento.
Variables intermedias y variables finales.
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos VALIDEZ INTERNA
ALEATORIZACIÓN
Procedimiento sistemático y reproducible por el cual los sujetos participantes en un
ensayo clínico son distribuidos al azar en los distintos grupos de tratamiento.
Para que la aleatorización sea eficaz:
- Tamaño muestral suficientemente grande.
- Método de asignación aleatoria no predecible.
- Método de aleatorización sea enmascarado.
VENTAJAS:
Grupos similares.
Elimina sesgo de selección en la asignación de pacientes.
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
ALEATORIZACIÓN
METODOS DE ALEATORIZACIÓN:
Asignación aleatoria simple.
Asignación aleatoria estratificada.
Asignación aleatoria por bloques.
Asignación aleatoria por minimización.
ALEATORIZACIÓN “CUASI” ALEATORIA:
Próximo paciente.
Fecha de nacimiento.
Día de la semana.
Numero de historia clínica.
Numero par-impar.
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
ALEATORIZACIÓN
Salud pública de méxico. vol.46, no.6.
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
SEGUIMIENTO EXHAUSTIVO
En el desarrollo de todo ensayo clínico se producen pérdidas en el seguimiento, que
pueden afectar a la VALIDEZ del ensayo.
Para garantizar la VALIDEZ INTERNA de un estudio:
- El seguimiento de los pacientes debe ser igual, en todos los brazos del ensayo.
- Es necesario hacer un análisis de:
- Abandonos o pérdidas (dropouts): pacientes que interrumpen el tratamiento.
- Retiradas (withdrawals): sujetos que deben abandonar por la aparición de
reacciones adversas.
Los grupos deben ser comparables al final del seguimiento.
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
100 100
100 10025
12525
50
45 5
120
5
100 20
45/50 = 90% 100/120 = 83%¿Quiere decir esto que “El bueno, el feo y el Malo” es mejor que “Ocho apellidos vascos”?
Adaptado de Giordano Pérez Gaixola. Ensayo Clínico Aleatorio. 2012
PÉRDIDAS
Durante un ensayo clínico tienen lugar:
Uso de medicaciones concomitantes prohibidas por protocolo.
Diagnósticos incorrectos.
Violaciones de los criterios de inclusión/exclusión.
Incorrecta asignación al tratamiento.
Pérdida de datos o datos erróneos.
Reasignación a otros tratamientos.
No finalización del estudio, por efectos adversos, perdidas de seguimiento, etc.
La EXCLUSIÓN de estos pacientes del análisis estadístico puede inducir un sesgo que favorece más a un grupo de tratamiento más que a otro.
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
POST-RANDOMIZACIÓN
PÉRDIDAS
Pérdida: se define como un valor que no está disponible y que es significativo para el análisis.
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
LOS MÉTODOS ESTADÍSTICOS DE ANÁLISIS NO PUEDEN COMPENSAR LOS DATOS FALTANTES
PÉRDIDASXII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
PÉRDIDASXII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
El protocolo del ensayo debe definir claramente:- Las desviaciones de protocolo que definirán las poblaciones.- Las poblaciones de sujetos que se van a incluir en el análisis.- El tratamiento de los datos faltantes.
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos PÉRDIDAS
SEGUIMIENTO EXHAUSTIVO
La declaración CONSORT recomienda la inclusión de un diagrama de flujo de los participantes en las distintas etapas.
VALIDEZ EXTERNA
VALIDEZ INTERNA
VALIDEZ INTERNA
ANÁLISIS POR INTENCIÓN DE
TRATAR
ANÁLISIS POR INTENCIÓN DE
TRATAR
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
POBLACIONES DE ANÁLISIS
Si todos los sujetos aleatorizados en el EC:
Cumplen criterios de inclusión.
Cumplen el protocolo del ensayo, sin pérdidas en el seguimiento.
Disponemos de todos los datos.
La población para el análisis estadístico estaría constituida por todos los sujetos aleatorizados.
Iñaki Pérez. Senior StatisticianServei de Malalties Infeccioses Hospital Clínic de Barcelona
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
POBLACIONES DE ANÁLISIS
Durante un ensayo clínico tienen lugar:
Uso de medicaciones concomitantes prohibidas por protocolo.
Diagnósticos incorrectos.
Violaciones de los criterios de inclusión/exclusión.
Incorrecta asignación al tratamiento.
Pérdida de datos o datos erróneos.
Reasignación a otros tratamientos.
No finalización del estudio, por efectos adversos, perdidas de seguimiento, etc.
La EXCLUSIÓN de estos pacientes del análisis estadístico puede inducir un sesgo que favorece más a un grupo de tratamiento más que a otro.
Iñaki Pérez. Senior StatisticianServei de Malalties Infeccioses Hospital Clínic de Barcelona
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
POBLACIONES DE ANÁLISIS
El protocolo del ensayo debe definir claramente:
Las desviaciones de protocolo que definirán las poblaciones.
Las poblaciones de sujetos que se van a incluir en el análisis.
El tratamiento de los datos faltantes.
PP
Población ITT
Población de seguridad
Población aleatorizada
Toma de medicación
Mínima valoración eficacia
Desviaciones de protocolo
Iñaki Pérez. Senior StatisticianServei de Malalties Infeccioses Hospital Clínic de Barcelona
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
POBLACIÓN DE SEGURIDAD
Se define como todos los pacientes aleatorizados o bien, todos los pacientesaleatorizados que hayan recibido al menos una dosis de la medicación ainvestigación.
Sobre esta población se realiza el análisis de seguridad y en la mayoría de lasocasiones contiene el 100 % de los pacientes aleatorizados.
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
ANÁLISIS POR INTENCIÓN DE TRATAR
Consiste en incluir en el análisis a todos los pacientes en los grupos en los que fueron aleatoriamente asignados con independencia de que:
Cumplieran, o no, los criterios de entrada.
Del tratamiento que realmente recibieron.
Abandonaran el tratamiento.
Se desviaran del protocolo.
SE ASUME QUE:
La falta de adherencia al protocolo se distribuye por igual en los distintos grupos del ensayo.
El AIT es una estimación del efecto más cercano a la práctica clínica.
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
ANÁLISIS POR INTENCIÓN DE TRATAR
OBJETIVO:
Evitar la disminución de la validez interna del ensayo por perdidas importantes después de la aleatorización.
Análisis de los resultados en condiciones más reales.
VENTAJAS:
Preserva los beneficios de la aleatorización. (gripos comparables en todos los factores pronósticos excepto en la intervención a estudio).
Menor sesgo de la magnitud real del efecto.
Admite la existencia de situaciones no ideales.
USO INADECUADO DEL AIT:
Ensayos de equivalencia o no inferioridad.
Ensayos que evalúan efectos adversos. (diluye el efecto).
EXIGIDO EN ENSAYOS DE SUPERIORIDAD.Iñaki Pérez. Senior StatisticianServei de Malalties Infeccioses Hospital Clínic de Barcelona
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
ANÁLISIS POR PROTOCOLO
Estaría definida por aquellos pacientes que:
Cumplen todos los criterios de inclusión y ninguno de los de exclusión.
Han recibido un % mínimo del medicamento en investigación.
Se dispone de al menos una valoración sobre la variable principal de eficacia.
No haya sufrido ninguna desviación mayor al protocolo.
OBJETIVO:
El análisis PP tiende a medir la eficacia de la intervención, para cuya evaluación conviene incluir sólo a los pacientes que han estado realmente expuestos a los tratamientos planificados.
EXIGIDO PARA ENSAYOS DE NO INFERIORIDAD.
Iñaki Pérez. Senior Statistician. Servei de Malalties Infeccioses Hospital Clínic de Barcelona
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
ANALISIS POR INTENCIÓN DE TRATAR & ANÁLISIS POR PROTOCOLO
ANÁLISIS POR PROTOCOLO:
Fármaco 15 % < Placebo 20 % CONCLUSIÓN: El fármaco es mejor que placebo.
ANÁLISIS POR INTENCIÓN DE TRATAR:
Fármaco 20 % = Placebo 20 % CONCLUSIÓN: El fármaco y el placebo son iguales.
Intervención nº pacientes Mortalidad (%)
FÁRMACO
Total 500 20
Mal cumplidor (<90
%)10025
Buen cumplidor
(≥90%)40015
PLACEBO Total 1000 20
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
ANÁLISIS POR INTENCIÓN DE TRATARMODIFICADO
Consiste en un subconjunto de la población ITT, permite la exclusión de algunos sujetosasignados al azar, de una manera justificada.
No existen unas directrices claras para su aplicación, por lo que puede ser interpretado como unanálisis irregular y arbitrario.
SITUACIONES EN LAS QUE ESTARIA JUSTIFICADO:
No disponemos del diagnóstico de la enfermedad antes de la randomización o del comienzodel tratamiento.
Cuando el período entre la aleatorización y comienzo de la medicación es largo.
Cuando los pacientes inician el tratamiento.
PACIENTES CON ANTECEDENTES DE
ENFERMEDAD
RANDOMIZACIÓN Y DISPENSACIÓN DE
FÁRMACO PACIENTE QUE NO DESARROLLA
SINTOMAS
PACIENTE QUE DESARROLLA
SINTOMAS
TOMA LA MEDICACIÓN
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
ANÁLISIS POR INTENCIÓN DE TRATAR & ANALISIS POR INTENCIÓN DE TRATAR MODIFICADO
ANÁLISIS POR INTENCIÓN
DE TRATAR
Conjunto completo de análisis
Incluye todos los pacientes aleatorizados.
Incluye pacientes aleatorizados, no tratados.
Obligatorio para ensayos de superioridad.
ANÁLISIS POR INTENCIÓN
DE TRATAR MODIFICADO
Subconjunto de AIT
En ocasiones es más apropiado.
Cuando se utiliza AITM, AIT se sugiere para el análisis de sensibilidad
Muy utilizado en ensayos de anti-infecciosos.
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
VALIDEZ INTERNA: OTROS ASPECTOSXII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
ASPECTOS BÁSICOS:
Asignación aleatoria.
Seguimiento exhaustivo de todos los sujetos.
Análisis por intención de tratar.
OTROS ASPECTOS SECUNDARIOS
Enmascaramiento.
Comparabilidad inicial de grupos.
Comparabilidad mantenida a lo largo del seguimiento.
Variables intermedias y variables finales.
Proceso por el que se oculta el tipo de tratamiento que el participante recibe en el ensayo
Abierto Simple Doble Triple
ciego ciego ciego
Enmascaramiento
Paciente
Investigador
Analista de datos
ENMASCARAMIENTO
Dr. Esteve Fernández. Epidemiología y demografía sanitaria
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
ENMASCARAMIENTO
EL ENMASCARAMIENTO DE LOS TRATAMIENTOS NO SIEMPRE ES POSIBLE.
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
COMPARABILIDAD INICIAL DE GRUPOS
Los grupos deben ser similares en todo excepto en el tratamiento quereciben.
Debe haberse evaluado la comparabilidad inicial de los grupos por losfactores pronósticos, ya que la asignación aleatoria no asegura que sehaya producido una distribución equilibrada de todas las variablesrelevantes, especialmente cuando el número de participantes es bajo.
Si los grupos presentan algunas diferencias importantes por algún factorfuertemente asociado con el pronóstico, aunque no sea estadísticamentesignificativo, la validez del estudio puede verse comprometida.
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
COMPARABILIDAD INICIAL DE GRUPOS
Paul A. Gurbel et al. Response to Ticagrelor in Clopidogrel Nonresponders and Responders and Effect of Switching Therapies: The RESPOND Study. Circulation 2010 Mar 16;121(10):1188-99
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
TIPOS DE VARIABLES DE RESPUESTA
� VARIABLES SUBROGADAS: Variable que se mide en lugar de la variable clínicamente relevante.
� VARIABLES CLÍNICAS: Se definen sobre la base de la enfermedad a estudio.
� VARIABLES RELEVANTES PARA LOS PACIENTES: Mide resultados importantes para los sujetos.
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
VARIABLES INTERMEDIAS
Muchos ensayos clínicos cuantifican los resultados de eficacia mediante una variable intermedia.
VARIABLE INTERMEDIA IDEAL:� Predictora de la enfermedad o del riesgo.
� Fiable, reproducible, clínicamente disponible, fácilmente cuantificable y capaz de mostrar un efecto "dosis-respuesta".
� Su relación con la enfermedad debe ser biológicamente plausible.
� Sensible, específica, valor predictivo positivo/negativo aceptable.
� Punto de corte preciso entre valores normales y anormales.
� Susceptible de control de calidad.
� Cambios de la variable intermedia deben reflejar rápidamente y con precisión la respuesta al tratamiento, así como normalizar sus valores en las fases de remisión o cura.
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
VALIDEZ INTERNA
PREGUNTAS PRINCIPALES:
¿La asignación de sujetos ha sido aleatoria?
¿Han sido seguidos todos los sujetos?
¿Se ha utilizado la estrategia del análisis por intención de tratar?
PREGUNTAS SECUNDARIAS:
¿Se ha utilizado alguna técnica de enmascaramiento?
¿Los grupos eran comparables al inicio del estudio?
¿Los grupos han sido seguidos y tratados de la misma forma?
¿Se emplea una variable intermedia o una variable final?
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
VALIDEZ EXTERNA
La validez externa expresa la aplicabilidad de las conclusiones del estudio a lapoblación general, objeto del problema de salud de interés.
Probabilidad de que un promedio de individuos, en una población determinada, sebeneficie de la aplicación de una tecnología sanitaria a la resolución de un problemade salud concreto, bajo condiciones REALES.
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
EFICACIA
EFECTIVIDAD
Probabilidad de que un promedio de individuos, en una población determinada, sebeneficie de la aplicación de una tecnología sanitaria a la resolución de un problemade salud concreto, bajo condiciones IDEALES
VALIDEZ EXTERNA
¿Se considera adecuado el comparador?
¿Considera adecuada la variable de medida?
¿Considera adecuados los criterios de inclusión/exclusión de lospacientes?
¿Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente ala practica clínica?
¿Que sesgos o limitaciones presenta el estudio?
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
MEDIDAS DEL EFECTO DEL TRATAMIENTO
MEDIDAS DEL EFECTO DEL TRATAMIENTOXII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
Medidas relativas:
Riesgo Relativo (RR)
Odds ratio (OR)
Reducción relativa de riesgo (RRR)
Medidas absolutas:
Reducción absoluta de riesgo (RAR)
NNT
Estiman la magnitud de asociación entre la exposición y el efecto observado eindican cuánto es más probable que el efecto o evento ocurra en el grupo desujetos expuestos al factor de exposición en relación al grupo no expuesto.
Riesgo Relativo (RR)
EL RIESGO RELATIVO ES UNA RAZÓN DE INCIDENCIAS
MEDIDAS DEL EFECTO DEL TRATAMIENTOXII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
Valores entre 0 e infinito
Valor 1 = neutro. No diferencias entre grupos
Valor >1 = grupo intervención con mayor proporción del efecto que
midamos
Valor <1 = grupo intervención con menor proporción del efecto que
midamos
RR= Incidencia expuestos / incidencia en no expuestos
Odds Ratio (OR)
p = probabilidad de que ocurra el evento
p – 1 = probabilidad de que no ocurra
MEDIDAS DEL EFECTO DEL TRATAMIENTOXII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
Valores entre 0 e infinito
Valor 1 = neutro. No diferencias entre grupos
Valor >1 = grupo intervención con mayor proporción del efecto que
midamos
Valor <1 = grupo intervención con menor proporción del efecto que
midamos
Razón de Odds= p1/ 1 – p1 : p2/1 –p2
RELACIÓN ENTRE RR Y OR
Connolly SJ et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51
MEDIDAS DEL EFECTO DEL TRATAMIENTOXII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
RR =0,91 1,53 : 1,69 98,47 98,31
= 0,90OR=
RELACIÓN ENTRE RR Y OR
MEDIDAS DEL EFECTO DEL TRATAMIENTOXII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
Curaciones No curaciones total
Tratamiento experimental
90 10 100
Tratamiento control
40 60 100
Total 130 70 200
90 : 40 10 60
= 13,5OR=
90 : 40 100 100
= 2,25RR=
RELACIÓN ENTRE RR Y OR
El RR siempre es más cercano a 1 que la OR.
El Odds Ratio resulta más “aparente”. Especialmente si:
La incidencia es superior al 10%.
La diferencia entre ellos es grande.
La OR y el RR son similares cuando los sucesos son raros.
Los intervalos de confianza de OR son más amplios.
MEDIDAS DEL EFECTO DEL TRATAMIENTOXII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
Reducción Relativa del Riesgo (RRR)
Es el complementario del RR.
MEDIDAS DEL EFECTO DEL TRATAMIENTOXII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
RRR= ( 1 – RR) x 100
Reducción Absoluta del Riesgo (RAR)
MEDIDAS DEL EFECTO DEL TRATAMIENTOXII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
RAR
RAR = RA control – RA intervención
Valor 0. No diferencias entre grupos
Valor >0: la presencia del factor se asocia a una menor probabilidad del evento.
Valor <0: la presencia del factor se asocia a una mayor probabilidad del evento.
MEDIDAS DEL EFECTO DEL TRATAMIENTO
RRR vs RAR
VARIABLE PRINCIPAL DEL ESTUDIO FILOSOF.
Personas fracasadas
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
MEDIDAS DEL EFECTO DEL TRATAMIENTO
RRR 1 – (15/20) x 100 = 25%
20 - 15 = 5%RAR
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
RRR vs RAR
RRR vs RAR
La RRR tiende a magnificar el efecto de un tratamiento.
Puede dar lugar a sobrestimaciones del impacto del tratamiento si el riesgo basal fuera muy bajo
A diferencia de la RAR, la RRR no se ve afectada por la magnitud del riesgo basal.
Cuanto menor sea el riesgo en el grupo control, mayores serán las diferencias entre RRR y RAR.
MEDIDAS DEL EFECTO DEL TRATAMIENTOXII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
“Number needed to treat” (NNT)Número de pacientes que deberían recibir el tratamientoexperimental, en lugar del tratamiento control, para que unpaciente adicional obtenga beneficio (o evite el perjuicio).
Mide el “grado de esfuerzo” para conseguir una unidad adicionalde eficacia. Útil para cálculos farmacoeconómicos.
MEDIDAS DEL EFECTO DEL TRATAMIENTOXII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
NNT = 1 / RAR NNT = 1 / RAR NNT = 100 / RAR (%) NNT = 100 / RAR (%)
Se redondea al número entero superior.
MEDIDAS DEL EFECTO DEL TRATAMIENTOXII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
MEDIDAS DEL EFECTO DEL TRATAMIENTOXII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
RAR = 11,4 – 9,3 = 2,1
NNT = 100/2,1 = 48
Es necesario tratar a 48pacientes con síndromecoronario agudo con ASS +clopidogrel, en lugar de ASS,para evitar la aparición de unevento (infarto, ictus o muerte),durante un periodo de 9 meses.
CARACTERÍSTICAS DEL NNT:
A mayor efecto del tratamiento, menor NNT
El NNT depende del riesgo basal
Es un índice poblacional.
MEDIDAS DEL EFECTO DEL TRATAMIENTOXII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
� ¿Qué valores de NNT se consideran adecuados?� Valores y preferencias de los pacientes.
� Gravedad de los eventos que se previenen.
� Efectos adversos del tratamiento.
� Costes.
Significación en estadística = fiablilidad
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos SIGNIFICACIÓN ESTADÍSTICA
H0: Hipótesis nula (fármaco A = fármaco B)H1: Hipótesis alternativa (fármaco A ≠ fármaco B)
CONTRASTE DE HIPÓTESIS
Las pruebas estadísticas tratan de acotar el efecto delazar sobre los resultados observados en un ECA,asumiendo un margen de incertidumbre.
REALIDAD
DECISIÓN BASADA EN RESULTADOS OBSERVADOS
H0 cierta H1 cierta
Se rechaza H0 ERROR TIPO I (α) DECISIÓN CORRECTA (1-β)
No se rechaza H0 DECISIÓN CORRECTA ERROR TIPO II (β)
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos SIGNIFICACIÓN ESTADÍSTICA
El error tipo I, conocido también como erro tipo alfa, se comete cuando elinvestigador rechaza la hipótesis nula (H0), siendo ésta verdadera en lapoblación. Es equivalente a encontrar un resultado falso positivo, ya que elinvestigador concluye que hay diferencia, cuando en realidad no existe.
El error tipo II o beta se comete en la situación contraria: cuando el investigadorNO rechaza la hipótesis nula (H0), siendo ésta FALSA en la población. Esequivalente a un resultado falso negativo, ya que el investigador concluye queha sido incapaz de encontrar una diferencia que existe en la realidad.
Significación estadística (α): punto de corte =0,05.
Nivel crítico o P-valor
Proporciona la probabilidad de que los resultados que hemosobservado en un experimento ocurran por azar.
SIGNIFICACIÓN ESTADÍSTICAXII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
Si p < α (0,05) � podemos rechazar H0
Si p > α (0,05) � NO podemos rechazar H0
OJO! No podemos aceptarla tampoco!
CRÍTICAS AL VALOR DE p:
Su valor se ha universalizado demasiado y se interpreta mal significantitis, ley del
todo o nada
No confundir significación estadística con relevancia clínica.
Pequeñas diferencias SIN interés clínico pueden ser estadísticamente
significativas con muestras muy grandes
Importantes diferencias pueden NO ser estadísticamente significativas a causa de
un pequeño tamaño muestral
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos SIGNIFICACIÓN ESTADÍSTICA
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos INTERVALOS DE CONFIANZA
Describe la variabilidad entre el valor de un parámetro obtenidoen el estudio y el valor real de ese parámetro en la población.
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos INTERVALOS DE CONFIANZA
Proporciona más información que “p”.
� Permite conocer entre que límites está elverdadero valor, con un determinado nivel deconfianza.
� Permite valorar la relevancia clínica.
� Nos informa sobre si el resultado es o noestadísticamente significativo para p<0,05.
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos INTERVALOS DE CONFIANZA
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos HERRAMIENTAS DE CÁLCULO
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos INTERVALOS DE CONFIANZA
Connolly SJ et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos INTERVALOS DE CONFIANZA
Tabla 8. Resultados de eficacia ensayo RE-LY:Referencia: Connolly SJ et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009 Sep
17;361(12):1139-51. Erratum in: N Engl J Med. 2010 Nov 4;363(19):1877.
Resultados globales
Variable
evaluada en el
estudio
D150mg
N (6.076)
W
N (6.022)
D150mg vs W
RAR (IC95%)*NNT
(IC95%)RR
Total pacientes con eventoA 2 años
Ictus y
embolismo
sistémico
Muerte por
cualquier causa
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos INTERVALOS DE CONFIANZA
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos INTERVALOS DE CONFIANZA
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos INTERVALOS DE CONFIANZA
TIPOS DE ENSAYOS CLÍNICOS
SEGUN LA FINALIDAD DEL ESTUDIO:ENSAYOS DE SUPERIORIDAD.
ENSAYOS DE NO INFERIORIDAD.
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
ENSAYOS CLÍNICOS SEGÚNSU FINALIDAD
� COMPARACION DE TIROS TIROS LIBRES ANOTADOS
PAU GASOL ÁNGEL GARCIAAdaptado de Carlos cuello. Centro de Medicina Basada
en la evidencia. Red Cochrane Iberoamericana.
XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
ENSAYOS CLÍNICOS DE SUPERIORIDAD
PAU GASOL RESULTADOS
TOTAL LANZAMIENTOS
10
ANOTADOS 9
PORCENTAJE 0,9 (90%)
ANGEL GARCÍA RESULTADOS
TOTAL LANZAMIENTOS
10
ANOTADOS 6
PORCENTAJE 0,6 (60%)
DIFERENCIA 0,3
INTERVALOS DE CONFIANZA
-0,06 - 0,66
p > 0,05
CONCLUSIÓN: No concluyente.
Adaptado de Carlos cuello. Centro de Medicina Basada en la evidencia. Red Cochrane Iberoamericana.
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ENSAYOS CLÍNICOS DE SUPERIORIDAD
� ¿Cual seria el resultado si aumentamos la muestra?
PAU GASOL RESULTADOS
TOTAL LANZAMIENTOS
20
ANOTADOS 18
PORCENTAJE 0,9 (90%)
ANGEL GARCÍA RESULTADOS
TOTAL LANZAMIENTOS
20
ANOTADOS 12
PORCENTAJE 0,6 (60%)
DIFERENCIA 0,3
INTERVALOS DE CONFIANZA
0,2 - 0,55
p < 0,05
CONCLUSIÓN: Angel Garcia es inferior a Pau Gasol como lanzador de tiros
libres.
Adaptado de Carlos cuello. Centro de Medicina Basada en la evidencia. Red Cochrane Iberoamericana.
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ENSAYOS CLÍNICOS DE SUPERIORIDAD
Del mismo modo que nosotros podemos establecer un valor δ deno inferioridad, también podemos establecer un valor quepodríamos considerar relevante desde un punto de vista clínico“límite de superioridad”
TIPO DE ESTUDIO DE SUPERIORIDAD
SIGNIFICACIÓN ESTADISTICA RELEVANCIA CLÍNICA
ENSAYO CLÍNICO DE SUPERIORIDAD CON RESULTADOS NO SIGNIFICATIVOS.
- -
ENSAYO CLÍNICO DE SUPERIORIDAD SIGNIFICATIVO SIN RELEVANCIA CLÍNICA.
+ -
EC SUPERIORIDAD CON RESULTADO CLÍNICAMENTE RELEVANTE
+ +
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ENSAYOS CLÍNICOS DE SUPERIORIDAD
Argimon J.M. Med Clin (Barc) 2002;118(10):382-4
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ENSAYOS CLÍNICOS DENO INFERIORIDAD
� COMPARACIÓN DE TIROS LIBRES ANOTADOS
PAU GASOL RICKY RUBIOAdaptado de Carlos cuello. Centro de Medicina Basada
en la evidencia. Red Cochrane Iberoamericana.
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ENSAYOS CLÍNICOS DE NO INFERIORIDAD
� Los 2 jugadores son muy buenos, por tanto en lugar de ver quienes mejor, simplemente demostraremos que Ricky Rubio no esinferior a Pau Gasol.
¿Pero como podemos demostrar esto?
Juan Antonio OrengaAdaptado de Carlos cuello. Centro de Medicina Basada
en la evidencia. Red Cochrane Iberoamericana.
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ENSAYOS CLÍNICOS DE NO INFERIORIDAD
� El seleccionador español nos define la condición NO INFERIORIDAD.
� La diferencia máxima de Ricky frente a Pau puede ser como máximo del 20%.
20%
Rubio es inferior
Rubio NO es inferior
--
Adaptado de Carlos cuello. Centro de Medicina Basada en la evidencia. Red Cochrane Iberoamericana.
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POSIBLES RESULTADOS E INTERPRETACIONES
ENSAYOS CLÍNICOS DE NO INFERIORIDAD
� CONCLUSIÓN: Ricky Rubio es NO INFERIOR aPau Gasol en lanzamientos de tiros libres.
DIFERENCIA DE TIROS LIBRES ANOTADOS EN %
--
Adaptado de Carlos cuello. Centro de Medicina Basada en la evidencia. Red Cochrane Iberoamericana.
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ENSAYOS CLÍNICOS DE NO INFERIORIDAD
� CONCLUSIÓN: Ricky Rubio es NO INFERIOR a Pau Gasolen lanzamientos de tiros libres.
DIFERENCIA DE TIROS LIBRES ANOTADOS EN %
- -
Adaptado de Carlos cuello. Centro de Medicina Basada en la evidencia. Red Cochrane Iberoamericana.
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ENSAYOS CLÍNICOS DE NO INFERIORIDAD
� CONCLUSIÓN: Ricky Rubio es NO INFERIORa Pau Gasol en lanzamientos de tiros libres.
DIFERENCIA DE TIROS LIBRES ANOTADOS EN %
- -
Adaptado de Carlos cuello. Centro de Medicina Basada en la evidencia. Red Cochrane Iberoamericana.
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ENSAYOS CLÍNICOS DENO INFERIORIDAD
� CONCLUSIÓN: No concluyente.
DIFERENCIA DE TIROS LIBRES ANOTADOS EN %
--
Adaptado de Carlos cuello. Centro de Medicina Basada en la evidencia. Red Cochrane Iberoamericana.
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ENSAYOS CLÍNICOS DE NO INFERIORIDAD
� CONCLUSIÓN: Ricky Rubio es INFERIOR PauGasol en lanzamientos de tiros libres
DIFERENCIA DE TIROS LIBRES ANOTADOS EN %
- -
Adaptado de Carlos cuello. Centro de Medicina Basada en la evidencia. Red Cochrane Iberoamericana.
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META-ANÁLISIS
META-ANÁLISIS
� Concepto introducido por Glass en 1976.
� La evaluación cuantitativa y cualitativa, la síntesis y la integración estructurada de la información médica procedente en forma de resultados de diferentes fuentes de información o de estudios independientes de un mismo tema.
� Consisten en el análisis combinado o agregado de los resultados de un conjunto de estudios, en especial ensayos clínicos aleatorizados.
� CARACTERISTICAS:
� Es un diseño de investigación observacional y retrospectivo, que sintetiza resultados de múltiples investigaciones primarias.
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META-ANÁLISIS
VENTAJAS:
- Permiten combinar resultados de diferentes estudios y diseños.
- Se usa una métrica común para los resultados.
- Estimación de un efecto de forma más precisa (intervalos de confianza más
estrechos) y conclusiones más contundentes que las derivadas de estudios
individuales.
- Son más objetivos que una revisión clásica.
- Aumentan la potencia estadística.
- Valoran discrepancias y controversias entre estudios diferentes.
- Mayor validez externa.
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META-ANÁLISIS
LIMITACIONES:
- Sesgo de selección.
- Sesgo de publicación.
- La validez de las conclusiones del meta-análisis dependen de la calidad de los
estudios individuales, por lo que la combinación de estudios sesgados puede
comprometer la validez de las conclusiones.
- Difícil interpretación en caso de heterogeneicidad en los estudios.
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META-ANÁLISIS
� Formulación de una pregunta específica sobre el problema.
Criterios de inclusión y exclusión de los estudios
Evaluación de la calidad de los estudios
Recopilación estandarizada de datos
Búsqueda bibliográfica
Análisis de heterogeneidad
Combinación de los efectos
Análisis de sensibilidad Sesgo de publicación
Conclusiones
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GRUPO CONSORT
� CONSORT: Consolidated Standards of Reporting Trials
� Abarca diversas iniciativas para aliviar los problemas derivados de la información inadecuada de los ensayos clínicos.
http://www.consort-statement.org/home/
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GRUPO CONSORTXII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
GRUPO CONSORT
� DECLARACIÓN CONSORT:
- Conjunto mínimo de recomendaciones para la publicación de ensayos clínicos.
- Consta de 25 items.
- Esta herramienta también favorece la lectura crítica de los ensayos.
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GRUPO CONSORTXII Curso de evaluación y selección de Medicamentos
DECLARACIÓN CONSORT:REVISIÓN CRÍTICA
� Para la revisión crítica de un ensayo clínico puede emplearse la guíaCONSORT, pero en la práctica es muy compleja.
� La escala A. JADAD es muy simple y nos permite detectar los ensayosclínicos de baja calidad.
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GRUPO CASPE
� CASP (Critical Apraisal Skills programe).
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� Se trata de un conjunto de elementos basados en la evidencia paramejorar la presentación de informes de revisiones sistemáticas ymeta-análisis.
� PRISMA también puede ser útil para la valoración crítica derevisiones sistemáticas publicadas, aunque no es un instrumento deevaluación de la calidad de una revisión sistemática.
� PRISMA se compone de una lista de 27 ítems y un diagrama deflujo de cuatro fases. Se trata de un documento en evolución queesta sujeto a cambios.
http://www.prisma-statement.org/