Etomidato

E. Lecarpentier, J. Pottecher

El etomidato es un hipntico de estructura imidazlica y muy lipfilo. Sus propiedadesfarmacocinticas, descritas a partir de un modelo tricompartimental, se caracterizan porun considerable volumen de distribucin y un metabolismo heptico. Estos factores estninfluidos por la edad y las variaciones del flujo cardaco. En el cerebro, la diana moleculardel etomidato es el receptor GABAA (cido gamma aminobutrico), sobre todo a nivel desus subunidades b2 y b3. No presenta efectos analgsicos y ejerce una accin rpida,pero de corta duracin; estos parmetros deben tenerse en cuenta en la cronologa de losprocedimientos siguientes a la induccin. El etomidato permite optimizar la presin deperfusin cerebral y disminuir la presin intraocular, pero sus efectos neuroprotectoresfrente a las agresiones isqumicas son controvertidos. En el sistema cardiovascular,durante la induccin, el etomidato permite mantener estable la presin arterial gracias aun ligero incremento de la poscarga, una preservacin del barorreflejo y un menor efectosobre el inotropismo. Gracias a una inhibicin, dosis dependiente, de dos enzimassuprarrenales, el etomidato deprime la esteroidognesis. Este efecto adverso no permiteusar el etomidato como agente de sedacin continua y algunos autores no lorecomiendan para la induccin anestsica de pacientes en shock sptico. Aparte de lasmioclonas durante la induccin, los otros efectos secundarios del etomidato (inyeccindolorosa, hemlisis) se relacionan con el solvente utilizado en la frmula ms antigua.Debido a sus propiedades farmacocinticas y su amplio ndice teraputico, el etomidatose adapta en particular para la induccin de secuencia rpida. Se encuentran endesarrollo algunos estudios prospectivos destinados a determinar las repercusionesclnicas de la inhibicin temporal de la esteroidognesis, que quiz permitirn confirmarel lugar que ocupa el etomidato en el arsenal teraputico actual de los agentes deinduccin. 2009 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras Clave: Etomidato; Farmacocintica; Receptor GABA; Estabilidad cardiovascular;Esteroidognesis; 11-b-hidroxilasa

Plan

Introduccin 1

Propiedades fisicoqumicas 2

Implicaciones clnicas de las propiedadesfarmacocinticas 2

En funcin de la edad 2En funcin del contexto clnico 2

Mecanismos de accin 3

Efectos farmacodinmicos 3Efectos sobre el sistema nervioso central 3Efectos en el sistema cardiovascular 4Efecto respiratorios 5Efectos sobre la funcin suprarrenal 5

Efectos adversos 7Inyeccin dolorosa 7Hemlisis 7Mioclonas y convulsiones 7

Induccin de secuencia rpida 8Comodidad de la intubacin 8Estabilidad hemodinmica 8

Conclusin 8

IntroduccinEl etomidato forma parte de los agentes hipnticos

usados en la induccin anestsica en ciruga progra-mada, as como en la induccin de secuencia rpida enreanimacin y en intervenciones realizadas en medioextrahospitalario. Sus propiedades farmacocinticas y

E 36-305-B-35

1Anestesia-Reanimacin

farmacodinmicas hacen que sea un hipntico deaccin rpida, apreciado por la estabilidad cardiovascu-lar que proporciona, incluso en aquellos pacientes quetienen un estado hemodinmico precario.

El etomidato tambin es conocido por sus propieda-des de inhibicin de la biosntesis de los esteroides porla corteza suprarrenal. Este efecto secundario temible,descrito esencialmente a partir de perfusiones continuasprolongadas, podra aparecer con la primera inyeccin,hecho que ha llevado a algunos mdicos a abandonar eluso del etomidato como agente de induccin, al menosen cierto tipo de pacientes. Mientras se esperan losresultados de algunos estudios en curso de mayoramplitud (que tal vez permitirn confirmar o invalidarestos temores), parece importante considerar las propie-dades de este agente y la experiencia clnica acumuladadesde su entrada al mercado hace ms de 35 aos.

Propiedades fisicoqumicas(Fig. 1)

Sintetizado por Janssen et al [1] en 1964, el etomidato(R(+)-etil-1(-metil-benzil)imidazol-5-carboxilato) se usaen la prctica clnica desde 1972. Su forma galnicainicial se retir del mercado en Estados Unidos, Austra-lia, Canad y Repblica de Irlanda y fue sustituida porla nueva especialidad. En Francia, por ejemplo, eletomidato est disponible desde julio de 1987 en ambasformas galnicas.

El etomidato es un compuesto imidazlico complejo,carboxilado, que tiene un tomo de carbono quiral [2].Su peso molecular es de 342 Da [3], posee un dbilcarcter bsico (pKa = 4,5) y lipfilo (coeficiente departicin octanol/agua: 1.000) [4]. Con un pH fisiolgico(7,4), el etomidato est ligado en un 76% a la albmina,cualquiera que sea la presentacin galnica. Slo laforma libre es activa en el plano metablico.

El pH y las propiedades fisicoqumicas de la frmulade etomidato de 2 mg/ml varan en funcin del sol-vente. Cuando el solvente es el propilen glicol al 35%,la frmula tiene un pH de 6,9 y una osmolaridadelevada (>4.500 mOsm/l). El excipiente de la nuevaforma galnica est constituido por aceite de soja,triglicridos de cadenas medias, glicerol, lecitina dehuevo, oleato de sodio y agua en preparados inyecta-bles. As, su pH es de 7,5 y su osmolaridad,400 mOsm/l.

Implicaciones clnicasde las propiedadesfarmacocinticas

En funcin de la edadLas variables farmacocinticas, obtenidas por deter-

minaciones plasmticas repetidas en ocho pacientesadultos y trasladadas a un modelo tricompartimental [5],se detallan en el Cuadro I. Las caractersticas principalesson un volumen de distribucin considerable y unaclaramiento heptico aproximadamente igual a lamitad del flujo sanguneo heptico. Las repercusionesclnicas de estas caractersticas farmacocinticas son unincremento de la captacin tisular y concentracionesplasmticas poco modificadas por las variaciones delflujo sanguneo heptico o total (coeficiente de extrac-cin heptica: 0,5 [5]). El metabolismo del etomidato(hidrlisis de su cadena lateral etil-ster) es casi exclusi-vamente heptico (enzimas microsmicas hepticas yesterasas plasmticas) y lleva a la formacin de metabo-litos inactivos (cido carboxlico). Estos metabolitos seeliminan por el rin (85%) y la bilis (13%) [6].

Aunque la farmacocintica del etomidato est pocodocumentada en el nio, el modelo tricompartimentales vlido y explica las concentraciones elevadas despusde una sola inyeccin en bolo. En comparacin con eladulto, la farmacocintica del etomidato en el nio secaracteriza por un mayor volumen de distribucininicial (+50%), una semivida inicial ms larga y unaclaramiento total ms elevado [7]. Con el fin de obtenerconcentraciones plasmticas idnticas a las encontradasen el adulto, es necesario aumentar la dosis de induc-cin en un 30%.

En el anciano, las modificaciones farmacocinticas(reduccin del volumen de distribucin y del aclara-miento plasmtico) explican el uso de dosis menores deinduccin que en los pacientes ms jvenes [8] y undespertar que puede ser ms prolongado.

En funcin del contexto clnico

CirrosisLa farmacocintica en los pacientes cirrticos se

modifica en el sentido de un incremento de la fraccinlibre (40%) y una prolongacin de la semivida deeliminacin por aumento del volumen de distribucin ydisminucin del aclaramiento [4].

Hemorragia agudaDe Paepe et al estudiaron en la rata las modificacio-

nes farmacolgicas del etomidato inducidas por unaexpoliacin sangunea calibrada (18 ml/kg, es decir, el

O

O

O

NN

N

H

: ligadura doble

: ligadura simple

: tomo de oxgeno

: tomo de nitrgeno

Figura 1. Estructura qumica del etomidato.

Cuadro I.Variables farmacocinticas determinadas en ocho pacientes trasla administracin nica de 0,3 mg/kg.

Parmetro Valor(prom DE)

T1/2a semivida inicial (min) 2,6 1,3

T1/2b semivida intermedia (min) 28,7 14,0

T1/2c semivida de eliminacin (h) 4,6 2,6

Volumen del compartimento central (l) 23,2 11,4

Vdss volumen de distribucin aparente (l/kg) 4,5 2,21

Fraccin en el compartimento central (%) 7

Concentracin plasmtica eficaz (g/ml) >0,2

Aclaramiento plasmtico total (ml/min) 860 230

Aclaramiento heptico (ml/min) 739

Prom: promedio; DE: desviacin estndar.

E 36-305-B-35 Etomidato

2 Anestesia-Reanimacin

30% de la masa sangunea) [9]. Los autores lograrondemostrar modificaciones farmacocinticas (disminu-cin del volumen de distribucin del compartimentocentral y descenso moderado del aclaramiento sist-mico), sin alteracin de las propiedades farmacodinmi-cas del etomidato (seales electroencefalogrficas [EEG]idnticas para la misma concentracin plasmtica). As,para obtener un efecto EEG idntico al del grupo sinhemorragia, es necesario reducir la dosis en un 37%.Recientemente, estos resultados han sido confirmadospor Johnson et al [10] en el cerdo, con un modelo deshock hipovolmico ms grave (presin arterial mediade 40 mmHg y deplecin de 30 ml/kg). Sin embargo,Johnson et al no observaron una modificacin delaclaramiento sistmico del etomidato, a pesar de unareduccin del ndice cardaco en alrededor del 34%. Esteresultado se adecua a los resultados ms antiguos deVan Hamme et al [5].

Embarazo

En el animal no se observ ningn efecto teratognicoo embriotxico. Con motivo de una semivida plasmticacorta y de un paso transplacentario limitado, las concen-traciones maternas de etomidato disminuyen con rapi-dez despus de una sola inyeccin y el gradiente deconcentracin fetomaterno es favorable (1/24) [11]. En laanestesia general obsttrica, las puntuaciones de Apgarde los recin nacidos de madres anestesiadas con etomi-dato no eran distintas a las de los nios nacidos tras usarotros hipnticos [12]. Un recin nacido cuya madrerecibi etomidato present una disminucin transitoriade la cortisolemia (6 horas) que, sin embargo, se man-tiene en los lmites normales [12]. El etomidato no es elagente que recomienda como primera eleccin la SocitFranaise dAnesthsie et de Ranimation para la induc-cin anestsica de la mujer embarazada, en especial encaso de cesrea. Su indicacin en esta situacin debeajustarse a los beneficios potenciales que justifiquen laexposicin a los riesgos fetales.

Contraindicaciones y precaucionesde uso (Monografa Vidal)

Las situaciones en las que el uso del etomidato estcontraindicado son: nio menor de 2 aos; hipersensibilidad conocida al etomidato o a uno de

los constituyentes del producto (en especial a lasemulsiones lipdicas).

Dado que el etomidato ha demostrado ser potencial-mente porfiringeno en el animal, no debera admi-nistrarse a pacientes con porfiria, sea sta gentica oadquirida o incluso por saturnismo, salvo en caso denecesidad absoluta.

Dado que la naturaleza lipdica del excipiente de lanueva forma galnica es capaz de favorecer el creci-miento bacteriano, deben respetarse normas estrictasde asepsia para su preparacin y administracin.

Mecanismos de accin

La diana del etomidato es el receptor GABAA (cidogamma aminobutrico), canal inico inhibidor y miem-bro de la superfamilia cys-loop a causa de un motivocaracterstico de su secuencia proteica. El receptorGABAA tiene una estructura pentamrica, formada porcinco de las seis subunidades existentes (a, b, d, E, p yq [13]). La actividad facilitadora del etomidato sobre losreceptores GABAA est condicionada por la presencia desubunidades b y su tipo [14-16]. En este sentido, la accinsobre algunos receptores GABAA (bsicamente consubunidades b3) es responsable de la falta de movi-miento ante estmulos nociceptivos, mientras que laaccin ejercida sobre otros receptores GABAA (consubunidades b2 y b3) provoca el efecto sedante.

Efectos farmacodinmicos

Efectos sobre el sistema nerviosocentral

Efectos hipnticosEl etomidato es un hipntico puro que carece de

efecto analgsico. Debido a sus propiedades farmacoci-nticas, que le aseguran un paso rpido por la barrerahematoenceflica, el etomidato ejerce una accin rpiday breve tras una sola inyeccin. En este sentido, elintervalo de aparicin del efecto hipntico despus deuna inyeccin nica en los pacientes no premedicadoses de 5-15 segundos, relativamente previsible y reprodu-cible en comparacin con los otros agentes de induc-cin [17]. Tras la administracin de una dosis de 0,3 mg/kg, el efecto depresor central disminuye al cabo de5-9 minutos [18]. Esta breve duracin de accin seexplica por la redistribucin rpida del etomidato hacialos tejidos inactivos, con independencia de las modifi-caciones hepticas en trminos de funcin y flujosanguneo. As, en pacientes premedicados con midazo-lam, en los que el protocolo anestsico comprenda unadosis de 2 g/kg de fentanilo y cisatracurio a 2 ED95,Saint Pierre et al [19] demostraron episodios de despertarintraanestsico (validados por el mtodo del antebrazoaislado) dependientes de la dosis. Cuando todos lospacientes perdan el conocimiento poco despus de lainyeccin de etomidato, una proporcin considerable deellos despertaba en el momento en que iba a realizarsela laringoscopia (el 80% de los pacientes que habanrecibido 0,2 mg/kg y el 70% de los tratados con 0,3 mg/kg). De los 30 pacientes incluidos, uno solo tena unrecuerdo intraoperatorio explcito que persisti 24 horasdespus de la induccin.

Modificaciones electrofisiolgicasEsta impresin clnica de despertar intraanestsico

secundario dependiente de la dosis no ha sido confir-mado por los estudios electrofisiolgicos de Lallemandet al [20]. En su investigacin con 30 pacientes, losautores compararon los efectos hipnticos de tres dosisde etomidato en la induccin anestsica: 0,2, 0,3 y0,4 mg/kg. La evaluacin fue clnica (prdida del reflejociliar, movimiento durante la laringoscopia, memoriza-cin) y con pruebas complementarias por anlisis delndice biespectral (BIS) de la seal EEG. El nico par-metro apto para predecir la falta de movimiento durantela laringoscopia fue un valor de BIS < 50. Adems, losefectos clnicos (intervalo hasta la prdida del reflejociliar) y los resultados de las pruebas complementariasdel etomidato (intervalo hasta la disminucin del BIS