etiología de la esquizofrenia
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TEORÍAS SOBRE LA ETIOLOGÍA DE LA ESQUIZOFRENIA
Catherine Meneses MayorResidente de Psiquiatría
Universidad Nacional de Colombia
1. Genética.
2. Neurobiológica.
3. Estructural cerebral.
4. Neuropatológica.
5. Neurofisiológica.
6. Neuroquímica.
7. Ambiental.
8. Social.
9. Psicológica.
10. Nuevas hipótesis.
GENÉTICA
➤Familiares, en gemelos
y en adopción.
➤Evidencia irrefutable
sobre la contribución
genética.
➤Creó el contexto para
los estudios
moleculares.
Estudios
Familiares
1. Ernst Rudin: Tasas más altas entre
parientes de probando que en la
población general.
2. Posteriores investigaciones: Riesgo
promedio de por vida de 5-10% entre
parientes de primer grado, en
comparación con 0.2-0.6% entre
parientes de primer grado de controles.
- Proveen una evidencia clara de
una etiología familiar.
- No distinguen entre efectos
genéticos y la influencia del entorno
familiar.
Pueden determinar la
responsabilidad (independiente o
no) hacia la esquizofrenia y otros
trastornos: ¿Etiología diferente?
Resultados contradictorios:
¿Transmisión de una
vulnerabilidad compartida a la
psicosis?
1. Riesgo de esquizofrenia, t.
esquizoafectivo y t. de la
personalidad esquizotípica y
paranoide: 1º grado.
2. Riesgo de esquizofrenia y
trastorno del estado de ánimo:
1º grado de pacientes con t.
esquizoafectivo
Estudios
en
Gemelos
- Evidencia de la heredabilidad
del trastorno.
- Pueden separar los factores
ambientales: Únicos para el
individuo y los que se comparten
con otros.
1. Hans Luxenberger (Munich
1920s):
Concordancia en 11 de 19
pares de monocigotos.
Ninguna en 13 pares de
dicigotos.
El riesgo de esquizofrenia se incrementan
igualmente en los niños de los gemelos
afectados y los no afectados.
-> ¿El co-gemelo no afectado tenía la
misma susceptibilidad genética al
desarrollo de la esquizofrenia, pero por
alguna razón no expresó el fenotipo?:
¿Factores ambientales protectores, o al
azar?
Además los gemelos MZ no
afectados exhiben algunas
características leves
(síntomas): mayores que
aquellos vistos donde ninguno
de los miembros tiene
esquizofrenia.
Estudios en
Adopción
Heston (1966): 47 adultos nacidos
de madres con esquizofrenia.
Separados en los 3 días.
Criados en variedad de
circunstancias, no por la familia de
la madre.
Los comparó con controles
pareados para las circunstancias
de crianza.
La tasa de esquizofrenia entre
los niños adoptados fue similar a
la de los niños con un padre
esquizofrénico que
permanecieron con su familia
biológica.
Estudios daneses (1960s-):
- Grupo con esquizofrenia/Grupo
libre.
- Las tasas se compararon en las
familias biológicas y adoptivas de
los dos grupos de adoptados.
- La tasa de esquizofrenia fue
mayor entre los parientes
biológicos de los adoptados con
esquizofrenia.
- La tasa de esquizofrenia no
aumentó entre las parejas que
adoptaron a los niños afectados.
No pueden controlar el
entorno prenatal.
No pueden descartar
una interacción entre
ambiente en familia
adoptiva y la
predisposición
genética.
¿HEREDABLE?
➤Evidencia: La esquizofrenia surge del
efecto de varios genes.
➤Trastorno complejo o no-mendeliano.
➤Ningún gen es necesario o suficiente.
➤Actúan como factores de riesgo, no
como determinantes.
➤Gama de mecanismos genéticos posibles.
Estudios genéticos moleculares recientes
apoyan la opinión de que la esquizofrenia
y el trastorno bipolar no son trastornos
distintos, sino que se encuentran a lo
largo de un espectro genético (2007).
También han sugerido que otros aspectos
de la predisposición genética a la
esquizofrenia son compartidos con el
autismo y con la discapacidad en el
aprendizaje.
Otra posibilidad:
Componentes particulares de la
esquizofrenia, u otras características
asociadas con ella, que en realidad se están
heredando.
- ENDOFENOTIPOS -
Potenciales evocados, memoria de trabajo,
estructura cerebral y disfunción de rastreo
ocular.
GENES SUSCEPTIBLES
Difíciles- Incertidumbre en cuanto al
fenotipo que se hereda.
- Existencia de múltiples genes de
efecto pequeño difíciles de
detectar.
Identificación de regiones
cromosómicas vinculadas
estadísticamente con la
esquizofrenia (2009):
Regiones del cromosoma 1,
2q, 3q , 4q, 5p, 8p y 10q.
Pruebas de asociación genética de polimorfismos de
un solo nucleótido (SNPs):
Neuregulina, dysbindin y G72.
Anomalías cromosómicas asociadas a síntomas psicóticos, razón
para búsqueda en estas regiones:
Síndrome velocardiofacial -> Deleción de una copia del cromosoma
22q11-> Locus para los genes de la esquizofrenia en general.
El enfoque resultante en los genes dentro de esta región ha
identificado varios que pueden estar implicados en el riesgo de
esquizofrenia (2010).
GWAS:
Mejor evidencia estadística de todos los enfoques
hasta la fecha.
Varios genes: miR137, ZNF804A, y el locus para el
complejo de histocompatibilidad mayor(MHC).
Crown (2002): - Sostiene que la esquizofrenia se debe a un solo gen.
También es responsable de dos propiedades únicas del
cerebro humano: la asimetría cerebral y el lenguaje.
- No se requieren otros genes o factores ambientales.
- Postula que el gen reside en una parte particular de los
cromosomas sexuales, y su anormalidad es una de sus
regulaciones epigenéticas, no en su secuencia de ADN.
Protocadherina 11XY gen es el candidato principal.
ESTRUCTURA
CEREBRALAlois Alzheimer
No identificación de cambios
cerebrales característicos:
Visión de la esquizofrenia como un
trastorno funcional más que
orgánico.
Detalles neuropatológicos
actuales poco conocidos.
Hallazgos no clínicamente
útiles.
Ahor
a
IMÁGENES ESTRUCTURALES
- Vías de la sustancia blanca y la conectividad entre las regiones cerebrales: Alt. en lóbulos
frontal y temporal izquierdo.
- El curso de los cambios cerebrales estructurales: Resultados complejos y controvertidos.
Algunos cambios están presentes antes del inicio de los síntomas, otros aparecen durante el
primer episodio.
- No se ha establecido el grado en que las reducciones de volumen son atribuibles a la
medicación.
- Parientes de primer grado muestran cambios en los volúmenes regionales del cerebro
(¿predisposición genética al trastorno?)
TACAumento de los ventrículos
laterales (Johnstone et al. 1976).
RM
- Diferencias en los volúmenes de todo el cerebro,
laterales y terceros ventrículos, y el hipocampo (2000).
- No hay asociación clara con el género.
- Presentes en el primer episodio y en los pacientes
no medicados.
- No son específicos (algunos se observan en TAB),
Johnstone et al. 1976 con TAC
NEUROPATOLOGÍA
- El peso del cerebro disminuye en 2-3%.
- No hay evidencia de ningún proceso neurodegenerativo.
- Hallazgos histológicos: Alt. en marcadores de sinapsis y
dendritas, y en poblaciones específicas de neuronas y glias.
(Corteza cerebral, el hipocampo y el tálamo),
- Posición o agrupamiento anormal de algunas neuronas,
especialmente en la corteza entorrinal y en la sustancia blanca
subcortical.
- Los estudios de expresión génica han mostrado diferencias en
las familias de genes consistentes con la participación de
células neuronales y oligodendrogliales en la esquizofrenia.
Todos los pacientes habían
tomado medicación.
Post-mortemOrigen en el
neurodesarrollo.
Progresión no neurológica
o de naturaleza
degenerativa.Diferencias en las
conexiones
sinápticas.
Hipótesis de la
”conectividad
aberrante".
Anomalía prenatal
en la migración
neuronal.
IMAGEN CEREBRAL FUNCIONAL1. Por Ingvar y Franzen (1974) -> Inyecciones de
xenón radiactivo:
Disminución de la perfusión de la corteza frontal en
comparación con las regiones posteriores
(“hipofrontalidad”).
Flujo Sanguíneo
Cerebral
BOLD en RMNf- La actividad frontal alterada: corteza prefrontal
durante el desempeño de tareas de memoria de
trabajo (2009).
- “Eficiencia" de procesamiento cortical reducida
(2003).
- Correlaciones cerebrales con síntomas específicos
(pe. las regiones corticales que se activan durante
las alucinaciones auditivas - 2011).
Conectividad
aberrante y
dopamina.
Liddle (1987)
Pacientes con esquizofrenia crónica.
Describió tres síndromes clínicos superpuestos: trastorno de la realidad, desorganización y pobreza psicomotora.
Relacionó estos grupos de síntomas con distintos patrones de déficit neuropsicológico y con el flujo sanguíneo cerebral regio
HALLAZGOS NEUROFISIOLÓGICOSAumento de las cantidades de actividad theta,
actividad rápida y actividad paroxística.
->Más recientemente (2004): disminución de la
sincronización o la coherencia de la actividad
eléctrica en la corteza prefrontal.
Electroencefalografía
Potenciales
Evocados
Sensoriales
- Amplitud de la onda P300 reducida.
- Anomalías en P50: Estudios de genética
molecular en familias con esquizofrenia han
demostrado que están ligados al gen que
codifica una subunidad del receptor colinérgico
nicotínico.
Sugiere un
procesamiento cortical
“ruidoso” o ineficiente.
Alteraciones en la neurotransmisión
colinérgica <- Anormalidades en el
procesamiento de la información en la
esquizofrenia.
Seguimiento ocular
Más del 50% de los pacientes con
esquizofrenia.
25% de los familiares de primer grado.
- Holzman (2000) propuso que la
disfunción del rastreo ocular es un
endofenotipo electrofisiológico de la
esquizofrenia.
¡GRACIAS!