estudios de seguridad cv: fortalezas y debilidades

Estudios de seguridad CV: fortalezas y debilidades

Dra. Eva Solá Izquierdo Sección de Endocrinología

Universidad de Valencia Hospital Universitario Doctor Peset

Agenda

• Objetivo de los estudios de seguridad CV y resumen de estudios pre - septiembre 2015

• Análisis de los últimos estudios

• Fortalezas y debilidades

• Conclusiones

Requerimientos de las agencias reguladoras para fármacos antidiabéticos

Ensayos de eficacia CV tradicionales frente a ensayos de seguridad CV

Ensayos de resultados de eficacia CV (p. ej., LDL)

Inicio de tratamiento enmascarado o placebo

Diferencia de c-LDL entre tratamiento y placebo

Beneficio CV del tratamiento demostrado por una reducción significativa de los

resultados CV

Ningún ajuste para mantener

los niveles de LDL iguales en ambos grupos

Ensayos de resultados de seguridad CV (ej: F antidiabéticos)

Inicio de tratamiento enmascarado o placebo

No diferencia (de A1c) entre tratamiento y placebo

No hay aumento del riesgo CV (seguridad CV) con el tratamiento, demostrado por la no

inferioridad

Ajuste para mantener

los niveles (de A1c) iguales en ambos grupos

Ensayos de eficacia CV tradicionales: demuestran el beneficio CV (menor riesgo CV frente al placebo o al control activo)

Ensayos de seguridad CV: demuestran la seguridad CV (no aumento del riesgo CV frente al placebo formando parte del tratamiento habitual)

Estudios pre - septiembre 2015: objetivo 1º de seguridad CV con iDPP4 + lixisenatide

Estudios pre-2015: hospitalización por ICC con iDPP4 + lixisenatide

Agenda

• Objetivo de los estudios de seguridad CV y resumen de estudios pre- septiembre 2015



• Conclusiones

Diseño del estudio: EMPAREG

• No cambios en el tratamiento antidiabético las primeras 12 semanas

• Doble ciego: se buscaba la ausencia de diferencias en control metabólico

• Se continúa el estudio hasta que 691 pacientes tuvieran un evento primario (potencia 90% para no inferioridad)

Randomización (n=7020)

Empagliflozina 10 mg (n=2345)

Empagliflozina 25 mg (n=2342)

Placebo (n=2333)

Screening (n=11531)

Doble ciego

DM2 de muy alto riesgo CV

Diseño del estudio: LEADER


• Se continúa el estudio hasta que 611 pacientes tuvieran un evento primario (potencia 90% para no inferioridad)


Liraglutide 1.8 mg (n=4672)

Placebo (n=4668)

Screening (n=12076)

Doble ciego

DM2 de alto riesgo CV

Diseño del estudio: SUSTAIN-6


• Se continúa el estudio 2 años (122 eventos).

• Excluir un aumento de riesgo CV del 80% (límite superior IC del HR < 1,8).


Semaglutide 0,5 mg (n=2345)

Placebo 1 mg (n=2342)

Placebo 0,5 mg (n=2333)

Screening (n=4346)

Semaglutide 1 mg (n=2342)

Doble ciego

DM2 de alto riesgo CV

Criterios de inclusión

LEADER y SUSTAIN-6:

• Edad ≥ 50 años con DM2, A1c ≥ 7% y ECV establecida:

– ECV, enf. cerebrovascular, enf. vascular periférica

– ICC (NYHA II-III)

– eGFR <60 mL/min/1.73m2

• Edad ≥ 60 años con DM2, A1c ≥ 7% y ECV subclínica:

– Albuminuria persistente

– HTA + hipertrofia VI

– Disfunción VI sistólica o diastólica

– ITB < 0,9

EMPAREG OUTCOME: • Edad ≥ 18 años con DM2, A1c 7–10%

(7-9% naïve)

• IMC ≤ 45 kg/m2

• Enfermedad cardiovascular establecida – IMA previo – Enfermedad coronaria – Angina inestable – ACV – Enfermedad arterial periférica

Objetivo primario • No inferioridad en MACE de 3 puntos: tiempo hasta el primer

evento consistente en:

– Muerte CV: muerte súbita, IMA fatal, ACV fatal

– IMA no fatal

– ACV no fatal

EMPAREG-OUTCOME

LEADER SUSTAIN-6

Demografía

Edad 63 años 64 años 65 años

Sexo masculino 72 % 64 % 61 %

IMC 30,6 kg/m2 32,5 kg/m2 32,7 kg/m2

Diabetes

Duración diabetes > 10 años 12,8 años 13,9 años

A1c inicial 8,1 % 8,7 % 8,7 %

Uso de fármacos antidiabéticos

Metformina 74 % 76 % 73,2 %

Sulfonilureas 42 % 50,5 % 42,8 %

Pioglitazona 4 % 6 % 2,3 %

Insulina 48 % 45 % 58 %

Características basales: DM2

EMPAREG-OUTCOME

LEADER SUSTAIN-6

FRCV (randomizados)

TAS 135 mmHg 136 mmHg 135,6 mmHg

TAD 77 mmHg 77 mmHg 77 mmHg

LDL 85 mg/dL 83 mg/dL 82,3 mg/dL

HDL 44 mg/dL 44,5 mg/dL 43,7 mg/dL

Nunca tabaco 41% 41,5% 45,3 %

FGe <60 mL/min/1,73m2(%, MDRD) 26 % 25 % 28,5 %

Uso de fármacos cardioprotectores

IECA/ARA2 81 % 83,5 % 82,8 %

Betabloqueantes 65 % 55 % 57,4 %

Diuréticos 43 % 42 % 38,2 %

Estatinas 77 % 72 % 72,8 %

Antiagregantes 89 % 67 % 76,3 %

Características basales: FRCV

EMPAREG-OUTCOME

LEADER SUSTAIN-6

ECV establecida 99 % 82 % 72,2%

Enfermedad coronaria 76 % ? 60,5 %

IMA 46 % 31 % 32,5 %

Bypass coronario 25 % 39 % ?

ACV 23 % 16 % 14,9 %

Enfermedad vascular periférica (%) 10 % 17,6% ?

Insuficiencia cardiaca 10 % 17,9 % 23,6 %

Características basales: ECV

MACE

EMPA-REG OUTCOME

LEADER

SUSTAIN-6

RR 14%

RR 13%

RR 26%

Muerte CV

EMPA-REG OUTCOME

LEADER

SUSTAIN-6

RR 38%

RR 22%

EMPA-REG OUTCOME

LEADER

SUSTAIN-6

Mortalidad total

LEADER

EMPA-REG OUTCOME

SUSTAIN-6

RR 32%

RR 15%

Hospitalización por insuficiencia cardiaca

HR 0.65 (95% CI 0.50, 0.85) RR 35% p=0.0017

Cumulative incidence function. HR, hazard ratio

Agenda




• Conclusiones

EMPAREG-OUTCOME

• Fortalezas: - Efecto precoz

MACE MUERTE CV

EMPAREG-OUTCOME


- Magnitud del efecto sobre mortalidad CV y mortalidad

MUERTE CV MUERTE TOTAL

EMPAREG-OUTCOME



- Efecto independiente del control glucémico

¿Cómo interpretar los resultados CV?

• EMPAREG-OUTCOME:

- Inicio precoz

- Curva de mortalidad CV paralela a la de ICC

Muerte CV Hospitalización por insuficiencia cardiaca

Mecanismos propuestos


- Efecto diurético y natriurético

“Hipótesis reno-cardiaca”

Curso temporal del beneficio: estudios en IC

EPHESUS (epleronona en IC clase II FE<35%)

SOLVD (enalapril en IC clase II-III y FE < 35%)

RALES (espironolactona en IC grave con FE < 35%)




- Efecto beneficioso del glucagón





- Efecto beneficioso del βhidroxibutirato






- Efecto beneficioso del aumento del hematocrito







- Efecto sobre miocardio independiente de SGLT2 (NHE)

Vettor. Diabetologia 2017; 60: 395 Baartscheer . Diabetologia 2017;60:568

Na+ citoplasma Ca++ citoplasma Ca++ mitocondrial

IC muerte súbita por arritmias

Empa: inhibición directa de NHE y ¿de NCX?

Na+ citoplasma Ca++ citoplasma Ca++ mitocondrial







- Efecto sobre miocardio independiente de SGLT2 (NHE)

- Efecto favorecedor del sistema parasimpático

EMPAREG-OUTCOME



- Efecto independiente del control glucémico

EMPAREG-OUTCOME

• Debilidades: - Efecto heterogéneo sobre los componentes del MACE

EMPAREG-OUTCOME


- Sólo aplicable a población similar a estudio (ECV)

EMPAREG-OUTCOME

ECV establecida 99 %

Enfermedad coronaria 76 %

IMA 46 %

Bypass coronario 25 %

ACV 23 %

Enfermedad vascular periférica (%) 10 %

Insuficiencia cardiaca 10 %

EMPAREG-OUTCOME



- Efecto sobre los ACV

La mayoría de los ACV no fatales que contribuyeron a las diferencias numéricas ocurrieron más de 3 meses tras suspender el tratamiento

18 de los 21 ACV no fatales ocurrieron >90 días tras abandonar el tratamiento.

Placebo (n=2333)

Empagliflozin 10 mg (n=2345)

Empagliflozin 25 mg (n=2342)

30–60 días tras última toma de medicación

0 1 (on day 42) 1 (on day 39)

60–90 días tras última toma de medicación

0 0 1 (on day 69)

>90 días tras última toma de medicación

3 11 7

Zinmsan B. Stroke 2017;48:00-00. DOI: 10.1161/STROKEAHA.116.015756

0,5 1,0 2,0

Patients with event/analysed

Empagliflozin Placebo HR (95% CI) p-value

Intent-to-treat population

164/4687 69/2333 1.18 (0.89, 1.56) 0.2567

ACV fatal y no fatal

On-treatment analysis*

141/4607 66/2308 1.04 (0.78, 1.40) 0.7849

0,5 1,0 2,0

Favours empagliflozin

Favours placebo

Favours empagliflozin

Favours placebo

La diferencia numérica se debía en su mayoría a eventos ocurridos > 30 días tras suspender el

tratamiento

Zinman B. Stroke 2017;48:00-00. DOI: 10.1161/STROKEAHA.116.015756

ACV fatal y no fatal

Zinman B. Stroke 2017;48:00-00. DOI: 10.1161/STROKEAHA.116.015756

• Aunque el riesgo global de ictus no fue estadísticamente significativo, sí se vieron algunos subgrupos en los que el riesgo alcanzó significación estadística:

- Pacientes <65 años (HR 1.6; 95% IC 1.03, 2.49)

- Pacientes procedentes de Europa (HR 2.04; 95% IC 1.26, 3.29)

- Pacientes con HbA1c inicial ≥8.5% (HR 2.13; 95% IC 1.21, 3.74)

- Pacientes tratados con insulina (HR 1.57; 95% IC 1.03, 2.41)

Subgrupos con aumento de ACV

EMPAREG-OUTCOME




- Efecto sobre los IMA silentes

Análisis posterior: aparecieron 53 IMA silentes:

IMA no fatales silentes en EMPAREG

En el contaje de eventos inicial no se incluyeron los IMA silentes:

Ya no hay diferencias significativas…

MACE incluyendo IMA silentes

EMPAREG-OUTCOME




- Efecto sobre los IMA silentes

- Categorización de la muerte CV

• Las muertes no atribuidas a causa específica o a causa no CV, se presume que son muertes de causa CV.

• De las 463 muertes en el ensayo, 124 (71 empa, 53 placebo) fueron definidas como “eventos fatales no clasificables” (muertes indeterminadas), y se asumieron de causa CV.

• Suponen 124/309 (40%) de las muertes de causa CV y 124/463 (27%) de todas las muertes en el estudio

• Análisis de sensibilidad excluyendo esos 124 casos: • Sigue significativa del riesgo CV de muerte (HR 0.59; 95% CI 0.44,

0.79) con empagliflozina comparado con placebo • Límite alto del 95% IC para muerte por todas las causas sigue siendo

menor de 1 (HR 0.68; 95% CI 0.57, 0.82)

Muerte ¿CV? en EMPAREG

LEADER – SUSTAIN-6

• Fortalezas: - Consecución objetivo 1º en dos fármacos del mismo

grupo (coherencia)

LEADER

SUSTAIN-6



grupo (coherencia)

- Efecto homogéneo (LEADER) en componentes del MACE



grupo (coherencia)

- Efecto homogéneo (LEADER) en componentes del MACE

- Efecto mayor sobre objetivo primario con SUSTAIN-6


• Debilidades: - No equilibrio glucémico

Resultados: A1c ¿equilibrio glucémico?

LEADER

EMPA-REG OUTCOME

- 0,6% - 0,35%

- 1,2/ - 1,5 - 0,7% / - 1%

5 .0

6 .0

7 .0

8 .0

9 .0

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

0 6 1 2 2 4 3 6 4 8

L ira g lu t id e

P la ce b o

3 5 41 8 3 0 4 2 E O T

- 1% - 0,4%

SUSTAIN-6

SUSTAIN-6: medicación antidiabética introducida durante el ensayo

Semaglutide 0.5 mg

Semaglutide 1.0 mg

Placebo 0.5 mg

Placebo 1.0 mg

Total

N (%) N (%) N (%) N (%) N (%)

Glucose-lowering

medication 172 (20.8)*** 160 (19.5)*** 345 (41.9) 325 (39.4) 1002 (30.4)

Insulin 85 (10.3)*** 70 (8.5)*** 204 (24.8) 191 (23.2) 550 (16.7)

Basal insulin 31 (3.8)*** 20 (2.4)*** 98 (11.9) 93 (11.3) 242 (7.3)

Basal+bolus insulin/

pre-mix 60 (7.3)*** 50 (6.1)*** 123 (14.9) 118 (14.3) 351 (10.6)

Bolus insulin 2 (0.2) 5 (0.6) 7 (0.8) 1 (0.1) 15 (0.5)

Non-insulin glucose-

lowering medication 104 (12.6)*** 111 (13.5)*** 199 (24.2) 197 (23.9) 611 (18.5)

Alpha glucosidase

medication 1 (0.1)* 4 (0.5) 8 (1.0) 11 (1.3) 24 (0.7)

Biguanides 30 (3.6) 21 (2.6) 46 (5.6) 29 (3.5) 126 (3.8)

Glucose-lowering

combination therapya 4 (0.5) – 4 (0.5) 2 (0.2) 10 (0.3)

DPP4-inhibitors 14 (1.7)* 22 (2.7) 32 (3.9) 21 (2.5) 89 (2.7)

EMPAREG-OUTCOME

LEADER SUSTAIN-6

Demografía

Edad 63 años 64 años 65 años

Sexo masculino 72 % 64 % 61 %

IMC 30,6 kg/m2 32,5 kg/m2 32,7 kg/m2

Diabetes

Duración diabetes > 10 años 12,8 años 13,9 años

A1c inicial 8,1 % 8,7 % 8,7 %

Uso de fármacos antidiabéticos

Metformina 74 % 76 % 73,2 %

Sulfonilureas 42 % 50,5 % 42,8 %

Pioglitazona 4 % 6 % 2,3 %

Insulina 48 % 45 % 58 %

Características basales: DM2

Actions taken to ensure optimal glycaemic control

Global newsletter to all sites including blood glucose treatment guidelines (June 2013)

Treatment guidance re-distributed to all Investigators (Dec 2014)

Global letters distributed to all Investigators (May 2015, Nov 2015)

Direct contact with sites on patients with inadequate glycaemic control (Dec 2014)

Action for National Investigator/National Study Coordinator Groups to remind their sites (continuously from March 2015)

Issue raised at Local Investigator meetings (2015)

Local and Regional Trial Managers – continuously remind sites during monitoring visits

SUSTAIN-6: protocolo respecto al control glucémico

Treatment guidelines Blood glucose

Target HbA1c ≤ 7.0% (individualised depending on patient). If HbA1c > 7.0%, additional HbA1c measurement after 3 months. If HbA1c is still > 7.0%, treatment should be intensified to achieve target if appropriate

Therapy Lifestyle modifications and metformin are considered foundational therapy in most countries

Add on to metformin: TZDs, SUs, alpha-glucosidase inhibitors, according to local practice (DPP-4 inhibitors and other incretin based therapies are not allowed in SUSTAIN™ 6). Insulin therapy should be based on local practice. Basal insulin and pre-mixed insulin can be added. Bolus insulin could also be added after steady state of the maintenance dose of semaglutide is reached

Patients meeting the criteria for intensified treatment under the course of treatment with maintenance dose of semaglutide should be offered antihyperglycaemic treatment intensification at the discretion of Investigator

Intensification If appropriate glucose control cannot be ensured in the context of the clinical trial protocol, trial medication should be discontinued permanently. Patients should be encouraged to continue trial visits and assessments

“All investigators were encouraged to treat all the patients according to local guidelines to achieve the most effective glycemic control, and additional non-investigational antihyperglycemic medication (non-incretin-based therapy) could be added or adjusted. In both arms, adherence to current targets for the treatment of type 2 diabetes (glycaemic control, (…)) will be encouraged”.

• This trial was not powered to demonstrate superiority and superiority testing was not prespecified

– The treatment effect of semaglutide and the accrual of more events than estimated resulted in a significantly lower risk of the primary outcome in patients randomised to semaglutide

• Relatively short trial duration (2.1 years) with patients at high cardiovascular risk

– The generalisability of these findings to other populations and a longer duration of treatment is unknown

• The extent to which the lack of equipoise in HbA1c levels between treatment arms contributed to the results is unknown

SUSTAIN-6: Study limitations

Marso et al. NEJM


• LEADER / SUSTAIN-6: reducción de arteriosclerosis

Meier, Nat Rev Endocr 2012; 8: 728

Curso temporal del beneficio

CARDS ADVANCE

STENO-2 LEADER SUSTAIN-6 LOOK-AHEAD

Cambio de FRCV

A1c - 0,7 % - 0,4% - 0,7 / -1% - 0,22%

Peso = - 2,3 kg - 2,9 kg / - 4,3 kg - 4 kg

TAS - 11 mmHg - 1,2 mmHg - 1,3 / -2,6 mmHg - 1,9 mmHg

TAD - 4 mmHg + 0,6 mmHg - 2,6 mmHg - 0,1 mmHg

LDL (mg/dL) - 34 mg/dL = menos estatinas

- 3 mg/dL menos estatinas

+ 1,6 mg/dL

HDL (mg/dL) = = + 2 mg/dL + 1,2 mg/dL

Tabaco = ? ?

MACE expandido

HR 0,47 0,88 0,74 No diferencias

NNT 5 en 7,8 años 48 en 3 años 23 en 2 años -

Inicio temporal 12 meses 9-12 meses 16 meses -

¿Efecto de la molécula o efecto del control glucémico sin hipoglucemias y con pérdida de peso?



- No reducción de mortalidad en SUSTAIN-6 (gran heterogeneidad)



- No reducción de mortalidad en SUSTAIN (gran heterogeneidad)

- Efecto neutro sobre ICC

LEADER

SUSTAIN-6

Agenda




• Conclusiones

Conclusiones

• Población con diabetes tipo 2 y alto/muy alto RCV: – Edad media 63 años

– ECV previa comprobada 72-100%

– ICC 10-24%

– FG < 60 ml/min en 25-30%

– Tto cardioprotector (estatinas 72-77%, IECA/ARA2 81-84%, AAS 67-89%)

– Tasa esperada de MACE 1,8-4%/año y de muerte CV 1,8%/año

• En esta población: empagliflozina, liraglutide y semaglutide reducen eventos cardiovasculares 13-26%

Muy alto RCV: 99 % ECV Alto RCV: 82 % ECV Alto RCV: 72 % ECV

NNT para prevenir un MACE

>80 % IECA/ARA2

> 75 % estatinas

Sept 2015 Jun 2016 Sept 2016

>80 % IECA/ARA2

> 75 % estatinas

>80 % IECA/ARA2

> 75 % estatinas

63 EMPAREG OUTCOME

(3 años)

66 LEADER (3 años)

45 SUSTAIN-6

(2 años)

NNT para prevenir una muerte CV

>80 % IECA/ARA2

> 75 % estatinas

Sept 2015 Jun 2016 Sept 2016

>80 % IECA/ARA2

> 75 % estatinas

>80 % IECA/ARA2

> 75 % estatinas

Muy alto RCV: 99 % ECV

45 EMPAREG OUTCOME

(3 años)

Alto RCV: 82 % ECV

77 LEADER (3 años)

Alto RCV: 72 % ECV

SUSTAIN-6 (2 años)

NNT para prevenir una muerte

>80 % IECA/ARA2

> 75 % estatinas

Sept 2015 Jun 2016 Sept 2016

>80 % IECA/ARA2

> 75 % estatinas

>80 % IECA/ARA2

> 75 % estatinas

Muy alto RCV: 99 % ECV

39 EMPAREG OUTCOME

(3 años)

Alto RCV: 82 % ECV

98 LEADER (3 años)

Alto RCV: 72 % ECV

SUSTAIN-6 (2 años)

Conclusiones

• ¿MACE o muerte CV?

• Los beneficios de empagliflozina parecen deberse a mecanismos diferentes a los beneficios de liraglutide y semaglutide.

• ¿¿Los beneficios CV podrían ser aditivos??

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