Estudios de bioequivalencia in vivopara demostrar la intercambiabilidadde medicamentosDres. Francisco Estvez*, Susana Parrillo, Br. Q.F. Mnica Cedrs

Centro de Investigacin en Farmacologa Clnica-Bdbeq SA, Hospital Italiano. Montevideo, Uruguay

Resumen

Introduccin: la exigencia de demostracin de la intercambiabili-

dad de medicamentos genricos en relacin con los innovadores

comenz en el mundo desarrollado en la dcada de 1970.

Objetivo: en el presente artculo se hace una breve resea

histrica sealando los medicamentos con los cuales y por

primera vez se constataron problemas de bioequivalencia.

Resultados: se seala que la implementacin de la intercam-

biabilidad en Amrica Latina comienza a principios de la pri-

mera dcada de este siglo, impulsado por un grupo de trabajo

de la Organizacin Panamericana de la Salud (OPS), y que

Uruguay comenz a legislar en la materia en enero de 2007.

Se definen los conceptos de bioequivalencia y de intercam-

biabilidad de medicamentos y se aclara cules son los medi-

camentos que deberan cumplir con esta exigencia en nues-

tro pas. Se examinan los criterios para disear un listado de

prioridades para exigir la bioequivalencia y se hace una revi-

sin del marco regulatorio que nuestro pas se ha dado desde

el ao 2007. Se hace referencia a diseos especficos de es-

tos estudios cuyo objetivo es evaluar la interaccin de las

nuevas formulaciones retard con la comida o minimizar el

efecto de la variabilidad intraindividual sobre la potencia esta-

dstica de los estudios.

Conclusiones: se comentan algunos detalles mejorables de la

normativa y el impacto de los estudios de bioequivalencia so-

bre los hbitos de prescripcin, el mercado farmacutico en

Uruguay y la accesibilidad a medicamentos eficaces y segu-

ros.

Palabras clave: EQUIVALENCIA TERAPUTICA

INTERCAMBIABILIDAD DE MEDICAMENTOS

Keywords: THERAPEUTIC, EQUIVALENCY

INTERCHANGE OF DRUGS

Introduccin

La exigencia de demostracin de la intercambiabilidadde medicamentos genricos en relacin con los innova-dores (originales) comenz en el mundo desarrollado enla dcada de 1970. Digoxina(1), fenitona(2,3), ciclospori-na(4), warfarina(5), teofilina(6), fenotiazinas(6), las prepa-raciones de tiroides(6), los estrgenos conjugados(6), et-ctera, son ejemplos histricos de medicamentos quehan tenido problemas de biodisponibilidad, conconsecuencias de relevancia clnica: falta de efecto otoxicidad.

El objetivo del presente artculo es presentar una re-visin de la evolucin normativa y metodolgica de laintercambiabilidad de medicamentos genricos en elmundo, en la regin y, particularmente, en nuestro pas.Adems, se establecen algunos puntos de comparacin

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ARTCULO ORIGINALRev Md Urug 2012; 28(3): 165-173

* Director. Centro de Investigacin en Farmacologa Clnica-Bdbeq SA, Hospital Italiano, Montevideo, Uruguay. Director del Master en Farmacolo-ga Clnica, Centro de Ciencias Biomdicas, Universidad de Montevideo. Ex Prof. Agdo. del Departamento de Farmacologa y Teraputica, Facul-tad de Medicina, Universidad de la Repblica. Uruguay, Jefe de la Unidad Clnica. Centro de Investigacin en Farmacologa Clnica-Bdbeq SA, Hospital Italiano, Montevideo, Uruguay. Ex Profesor Adj.Ctedra de Farmacologa y Biofarmacia. Facultad de Qumica y Farmacia. Universidad de la Repblica. Uruguay. Jefe de la Unidad Bioanaltica. Centro de Investigacin en Farmacologa Clnica-Bdbeq SA, Hospital Italiano, Montevideo, Uruguay.Correspondencia: Dr. Francisco E. Estvez Carrizo. CIFC-Bdbeq SA, Hospital Italiano, primer piso. Br. Artigas 1632. Montevideo, Uruguay. Co-rreo elctronico: francisco.estevez@bdbeq.com.uyConflicto de intereses: Los autores del presente artculo declaran que no existen conflictos de intereses.Recibido: 8/8/12Aceptado: 28/9/12

entre pases de la regin y con organizaciones normati-vas internacionales.

Breve resea histrica

A comienzos de los aos 70, algunas de las molculasmencionadas ms arriba, particularmente digoxina y fe-nitona, alertaron sobre el problema y dieron lugar a lainstauracin de la exigencia de demostracin de la bioe-quivalencia (BE) en pases como Inglaterra, Canad yEstados Unidos. Adems, con el correr de los aos sehan ido sumando nuevas naciones y nuevos gruposteraputicos.

A fines de la dcada de 1990 un grupo de trabajo dela OPS comenz a promover el desarrollo de las activi-dades de BE en Amrica Latina (Pan American Networkfor Drug Regulatory Harmonization [PANDRH], Wor-king Group/Bioequivalence [WG/BE])(7). Los esfuerzospioneros, ya en la primera dcada de este siglo, fueronde Argentina, Brasil y Mxico. Los dems pases de laregin se encuentran en diferentes fases del desarrollo yaplicacin efectiva de la normativa. La OrganizacinMundial de la Salud (OMS), en al ao 2005, redactunas guas para unificar los estndares de las organiza-ciones que llevan a cabo estudios de BE in vivo(8).

Definiciones

La biodisponibilidad (BD) se define como la fraccinde la dosis administrada que efectivamente se absorbe yllega al medio interno (sangre sistmica) y la velocidadcon que este proceso se verifica. El rea bajo la curvaconcentracin del frmaco versus tiempo (ABC) es pro-porcional a la fraccin absorbida y la concentracin m-xima (Cmx) refleja la velocidad de absorcin. La BDabsoluta es la comparacin entre las ABC, por la vaoral (o cualquier otra va que implique absorcin) y lava intravenosa (no hay absorcin): ABCvo/ABCiv.

La BE es una forma de BD relativa en la cual se com-paran dos formulaciones de un mismo frmaco (de dis-tintos fabricantes) administrados por la misma va. Secalcula de la siguiente manera: ABCT/ABCR (siendo Tun medicamento de prueba y R un medicamento de refe-rencia). Cuando este cociente ABCT/ABCR= 1 podemosdecir que ambas formulaciones se absorben en la mismamedida.

En la figura 1 se pueden apreciar las curvas concen-tracin versus tiempo de 30 voluntarios sanos que toma-ron dos formulaciones de un inhibidor de la tirosinfosfo-quinasa (imatinib). Como se puede apreciar ambas cur-vas son prcticamente superponibles, por lo tanto ambasABC promediadas son iguales. Sin embargo, esto nobasta para concluir la BE. Como los estudios se hacen en

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Figura 1. Curvas de concentracin de imatinib 400 mg versus tiempo promediadas para los 30 voluntarios

participantes y para cada tratamiento. Las barras verticales corresponden al IC95% (tomado de la referencia 20)

una poblacin de individuos, el otro factor que se debetomar en cuenta es la variabilidad entre las formulacio-nes que se comparan.

Se debe hacer notar que los estudios de BE no sonprivativos de los medicamentos genricos (en este ar-tculo genrico, genrico de marca y similar seusan como sinnimos). Los productos de investigacin& desarrollo (I&D), comnmente denominados origi-nales o innovadores, tambin deben demostrar la in-tercambiabilidad con estudios de BE durante el desarro-llo clnico(9).

Medicamentos intercambiables

Un nuevo producto farmacutico oral que tiene el mis-mo principio activo, a la misma dosis y en la misma for-ma farmacutica (comprimidos, cpsulas, etctera) queun producto de I&D, se denomina equivalente farma-cutico. Cuando a dos equivalentes farmacuticos seles realiza estudios que comparan sus biodisponibilida-des en seres humanos y cumplen con ciertos criterios re-gulatorios de equivalencia se les denomina bioequiva-lentes.

El concepto de intercambiabilidad se basa en el si-guiente presupuesto: si dos equivalentes farmacuticos sonbioequivalentes, las concentraciones del frmaco se equili-bran en el organismo sincrnicamente, por lo tanto la evo-lucin de las concentraciones en la biofase (compartimien-to receptorial) va a ser prcticamente la misma para ambosproductos. En este caso el efecto farmacolgico es el mis-mo y, por ende, se puede inferir la equivalencia teraputicay los productos seran intercambiables(10).

Los productos similares que se producen en nuestropas son equivalentes farmacuticos de los respecti-vos innovadores. Sin embargo, en la mayora, an no sehan implementado los estudios para demostrar la inter-cambiabilidad. La tabla 1 muestra las caractersticas de

los productos a los cuales hay que hacerles estudios deBE. Por otra parte, actualmente se comercializan enUruguay productos farmacuticos importados de otrasregiones del mundo. Estos productos pueden tener estu-dios de BE hechos en el pas de origen y, por lo tanto, serintercambiables para esas poblaciones, sin embargonuestra legislacin exige que los estudios se realicen ennuestra poblacin.

Aun cumpliendo con los requisitos farmacopeicos invitro, no siempre se puede predecir el comportamientoteraputico de equivalentes farmacuticos de diferenteprocedencia. Tanto es as que cuando una compaa far-macutica de I&D cambia el lugar de fabricacin de unode sus productos patentados (por ejemplo, de Suiza aColombia), debe hacer estudios de BE para demostrarque, a pesar del cambio del lugar de fabricacin, la efica-cia teraputica y la seguridad del producto siguen siendolas mismas (o sea, que el producto original es intercam-biable consigo mismo)(11).

Criterios para la confeccin del listado de prioridades

El grupo de trabajo de la OPS recomend adoptar doscriterios para seleccionar, caso a caso, los medicamen-tos para confeccionar una lista de prioridades. El primercriterio fue el de riesgo sanitario del medicamento in-volucrado, y el segundo criterio fue la clasificacinbiofarmacutica (CBF), que ordena a los frmacos porsu solubilidad en agua y permeabilidad a travs del epi-telio gastrointestinal.

A modo de ejemplo: es de suma importancia conocersi una nueva formulacin de un genrico inmunosupre-sor (por ejemplo, tacrolimus) es intercambiable con eloriginal. En caso de falla en la BE existe un alto riesgosanitario, ya que se pone en juego la viabilidad del rga-no trasplantado con el consecuente riesgo vital para elpaciente. Por otra parte, el tacrolimus es un medicamen-to con baja solubilidad en agua (mala CBF). La pondera-cin conjunta de ambos criterios determina, en este ca-so, que el medicamento deba cumplir con la exigenciade BE sin posibilidad de bioexencin (eximirse del estu-dio in vivo mediante un estudio in vitro).

Es interesante apuntar que los criterios aplicados poragencias regulatorias como la FDA (Estados Uni-dos)(12), la EMA (Unin Europea)(13,14) o ANVISA (Bra-sil), son diferentes (en realidad opuestos) a los recomen-dados por el grupo de trabajo en BE de la OPS-OMS pa-ra Amrica Latina(7,8). En estos pases de alta vigilanciasanitaria, en principio se exigen estudios de BE a todoslos productos que sufren absorcin para actuar a nivelsistmico. A solicitud del fabricante, la autoridad sanita-ria puede eximir del estudio in vivo (bioexencin) al me-dicamento cuyo principio activo demuestre alta solubili-

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Tabla 1. Medicamentos que necesitan demostrar la

bioequivalencia contra un producto original (tomado

de 15)

1 Productos de uso oral de liberacin inmediata que actan porabsorcin sistmica.

2 Productos de uso oral de liberacin modificada que actanpor absorcin sistmica.

3 Productos no orales y no parenterales que actan porabsorcin sistmica (parches)

4 Productos de uso tpico que actan por absorcin sistmica.

5 Productos en forma de sprays nasales o inhaladores queactan por absorcin sistmica.

dad y/o permeabilidad en el tracto gastrointestinal y bajoriesgo sanitario.

A pesar de las diferencias de criterios, todas lasagencias regulatorias que conforman la ConferenciaInternacional de Armonizacin (CIARM o ICH) coinci-den en que la BE es la herramienta idnea para demos-trar la intercambiabilidad de los medicamentos genri-cos que actan a nivel sistmico, tienen un estrecho mar-gen teraputico y/o problemas de solubilidad/permeabi-lidad(12-14). Por lo tanto, es auspicioso que Uruguay hayalegislado en la materia y est dando los primeros pasosen la exigencia de estos estudios.

Marco regulatorio en Uruguay

Intercambiabilidad de medicamentos

En Uruguay, la intercambiabilidad de medicamentos hasido reglamentada por el Ministerio de Salud Pblica(MSP) desde enero de 2007 (decreto 12/007)(15). Estedecreto aprueba las recomendaciones tcnicas para larealizacin de estudios de BE y el cronograma operati-vo para la implementacin de la exigencia de los estu-dios de BE.

El artculo 15 de dicho decreto establece que la equi-valencia biofarmacutica (BE) deber demostrarse in vi-vo (con su correspondiente correlacin in vitro) o, en al-gunos casos, in vitro mediante test de disolucin. A estoltimo se le denomina bioexencin. Los requisitos paradeterminar si los estudios se deben realizar in vivo o in vi-tro se establecen teniendo en cuenta el riesgo sanitario yla clasificacin biofarmacutica de cada frmaco.

Este decreto especifica cules deben ser los parme-tros farmacocinticos que se utilizan para demostrar laBE (ver tabla 2). Estos parmetros miden la cantidad delfrmaco que se absorbi (ABC) y la velocidad con quese absorbe (Cmx).

En el Anexo III se muestra un listado de los frmacoscon prioridad a ser evaluados (ver tabla 3). Este listadofue publicado en enero de 2007 y se establece que seractualizado peridicamente por una comisin nombrada

a tales efectos. Los medicamentos de liberacin prolon-gada, comnmente llamados retard, deben cumplir conel requisito de intercambiabilidad en todos los casos, es-to es, independientemente de si su principio activo est ono en el listado del Anexo III. Por otra parte, la normati-va uruguaya, siguiendo las pautas regulatorias interna-cionales(15,16), exigen dos estudios de BE a los productosLP, uno en ayunas y otro en estado posprandial inmedia-to, a efectos de descartar interaccin entre la comida y lanueva formulacin LP (retard). La normativa argenti-na exige un solo estudio en estado posprandial inmedia-to(17) para los productos de liberacin prolongada.

El decreto tambin establece que la demostracin dela BE se debe realizar en el pas excepto que no se conta-ra con la infraestructura adecuada, en cuyo caso el MSPautorizar la realizacin del estudio en otro estado partedel Mercosur.

Por ltimo, cuando un producto (test) haya demos-trado que es bioequivalente con el innovador (referen-cia) mediante estudios de BE realizados en un centro ha-

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Tabla 2. Parmetros para demostrar la bioequivalencia

(tomado de la referencia 15)

Parmetro Definicin

ABC0-t rea bajo la curva concentracin plasmtica versustiempo desde el tiempo 0 hasta la ltima muestra conconcentracin medible.

ABC0- rea bajo la curva concentracin plasmtica versustiempo desde el tiempo 0 hasta infinito.

Cmx Concentracin mxima.

Tabla 3. Listado de frmacos con prioridad a ser

evaluados (tomado de la referencia 15).

Principio activo Mtodo

cido valproico y sus sales In vivo-In vitro

Carbamazepina In vivo-In vitro

Ciclosporina In vivo-In vitro

Fenitona In vivo-In vitro

Oxcarbamazepina In vivo-In vitro

Amprenavir In vivo-In vitro

Efavirenz In vivo-In vitro

Indinavir In vivo-In vitro

Lopinavir+Ritonavir In vivo-In vitro

Nelfinavir In vivo-In vitro

Nevirapina In vivo-In vitro

Ritonavir In vivo-In vitro

Saquinavir In vivo-In vitro

Abacavir Solo in vitro

Didanosina Solo in vitro

Lamivudina Solo in vitro

Stavudina Solo in vitro

Zidovudina Solo in vitro

bilitado por el MSP, deber llevar en el rtulo del envasela leyenda medicamento intercambiable.

Aspectos ticos de la investigacin clnica

El decreto 379/008, del 4 de agosto de 2008(18), comien-za diciendo en el captulo I Finalidad, Trminos y De-finiciones: Esta ordenanza tiene por finalidad la pro-teccin integral de los seres humanos sujetos de una in-vestigacin, con especial consideracin por su dignidade integridad. El decreto establece que la libertad parallevar a cabo una investigacin en seres humanos tienecomo lmite la libertad y los derechos esenciales queemanan de la persona, reconocidos en la Constitucinde la Repblica y en los tratados internacionales ratifi-cados por la Repblica y que se encuentren vigentes.

La normativa dispone que previo a toda investigacinclnica por ejemplo, los estudios de BE se deber con-tar con la aprobacin del comit de tica institucional, elque deber ser acompaado de sus respectivos protocolosde investigacin y consentimiento informado.

En el Anexo se tratan diversos temas que tienen quever con los aspectos ticos de la investigacin que invo-lucra a seres humanos, en especial el consentimiento li-bre e informado, el protocolo de investigacin, la orga-nizacin y las funciones de los comits de tica en inves-tigacin institucionales y las funciones y prerrogativasdel Comit Nacional de tica en Investigacin (compo-sicin, atribuciones, etctera) que depende de la Direc-cin Nacional de Salud del MSP.

Centros para el estudio de la bioequivalencia

El decreto 261/009, del 1 de junio del 2009(19), en suAnexo define: Centro para Estudios de Biodisponibili-dad y Bioequivalencia de Medicamentos como la insti-tucin de investigacin de carcter pblico o privado,habilitada por el MSP, en la que se realizan ensayos deBE in vivo (en seres humanos sanos o pacientes).

En el mismo Anexo se define que el director debe serun mdico o qumico farmacutico responsable por to-das las actividades desarrolladas en el centro. Se defineal investigador principal (IP) como el mdico o qumi-co farmacutico, especialmente calificado en el rea,responsable del diseo de un protocolo de investigacinespecfico, de la coordinacin y la ejecucin de la co-rrespondiente investigacin, as como por la integridady derechos de los sujetos participantes de la misma, y sedice que el director ser en todos los casos el IP.

El director/IP debe notificar al MSP de la realizacinde un estudio o solicitar autorizacin para la realizacindel mismo, de acuerdo a que el estudio requiera o no au-torizacin previa. Los estudios con productos farmacu-ticos cuyos principios activos son los frmacos listados

en el Anexo III del decreto 12/007 (tabla 2), no requie-ren autorizacin previa, todos los dems s la requieren.

El decreto define el mbito de responsabilidades delinvestigador clnico (IC), del investigador del rea bioa-naltica, del investigador del rea estadstica, del respon-sable de la gestin de calidad y del promotor del estudio.Por otra parte, el Anexo del decreto describe las condi-ciones regulatorias de la organizacin y gestin de uncentro, del protocolo de estudio, de la fase clnica, de lafase bioanaltica, de la fase farmacocintica y clculosestadsticos y del informe final del estudio.

Lista de referencias para los estudios de bioequivalencia

La referencia es el medicamento que se utiliza comocomparador del equivalente farmacutico del cual sequiere demostrar la BE. Normalmente, las referenciasson los respectivos medicamentos de I&D que han de-mostrado la eficacia y la seguridad en estudios clnicosaleatorizados y multicntricos, y que han obtenido la li-cencia de comercializacin de una agencia regulatoriamiembro de la ICH (International Conference on Har-monization).

El decreto del MSP del 13 de diciembre de 2010(20)

dispone las Referencias para la realizacin de estudiosde biodisponibilidad y bioequivalencia de medicamen-tos. En este decreto se encuentra un listado de las refe-rencias para los frmacos mencionados en el Anexo IIIdel decreto 12/007. Adems, se establecen los Criteriospara la definicin de referencias para la realizacin deestudios de biodisponibilidad y bioequivalencia de me-dicamentos para los frmacos que no estn comprendi-dos en el listado.

Plazos y mecanismo para realizar estudios en el exterior

Existe otro decreto de marzo de 2011(21) que actualizalos plazos para el cumplimiento de lo estipulado en eldecreto 12/007 (que en los hechos vencieron) y, ade-ms, establece el mecanismo para realizar estudios deBE en estados parte del Mercosur, en caso de que la ca-pacidad instalada en el pas fuera insuficiente.

Guas de bioequivalencia

Por ltimo, el MSP est elaborando las Guas para larealizacin de estudios de biodisponibilidad/bioequiva-lencia, las Guas para la realizacin de estudios deequivalencia biofarmacutica in vitro, y los Criteriospara medicamentos referencia nacional. Estas guasdescriben en forma ms extensa algunas directivas esta-blecidas en los decretos reglamentarios y, particular-mente, confieren un mayor grado de elasticidad al es-pnsor y/o centro de estudios de BE para presentar al-ternativas metodolgicas ad referndum de la autoridadsanitaria.

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Aspectos metodolgicos de los estudios

El detalle del diseo, ejecucin y los clculos farmaco-cinticos/estadsticos de estudios realizados en nuestropas se pueden ver en detalle en artculos publica-dos(22-25). En esta seccin se van a plantear algunos pro-blemas que surgen con la variabilidad farmacocinticaen las poblaciones estudiadas y los recursos metodol-gicos que se aplican para controlarla.

La variabilidad entre individuos (CVb) y dentro decada individuo (CVw) es un factor muy importante en losestudios de BE. La variabilidad se constata en el ABC(cantidad absorbida) y en el Cmx (velocidad de absor-cin). En este ltimo caso existen parmetros alternati-

vos a la Cmx que mejoran la precisin y exactitud de lamedicin de la velocidad de absorcin, particularmentepara medicamentos LP, por ejemplo, el ndiceCmx/ABC

(26,27). Sin embargo, el perfeccionamiento delinstrumento de medicin no controla toda la variabili-dad.

Las figuras 2A y 2B muestran las curvas individua-les de un estudio de 24 voluntarios sanos graficadas porformulacin (test y referencia). La quetiapina es un fr-maco de variabilidad moderada, su CVw varaen el en-torno de 20%(24). Cuando un frmaco presenta un CVwmayor a 30%, se define como de alta variabilidad(10,11)

y en ese caso se deben extremar las medidas para lograr

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Figura 2. Curvas individuales de concentracin de quetiapina XR 300 mg versus tiempo para 24 voluntarios. A)

Producto test. B) Producto original (tomado de 25)

una potencia estadstica aceptable (>80%) con el menornmero posible de sujetos de investigacin.

Son mltiples los factores que determinan la variabi-lidad farmacocintica intraindividual, a saber: fisiolgi-cos, patolgicos, dietticos, genticos, etctera. Salvolos factores genticos cuya tipificacin an no se ha ge-neralizado, los dems factores causantes de variabilidadfarmacocintica se controlan en estudios de BE(28-30).

Los abordajes para controlar estos factores son fun-damentalmente dos: A) las condiciones del estudio, y B)el diseo del estudio. El control de las condiciones delestudio (por ejemplo, factores que hacen variar el clea-rance sistmico del frmaco) minimiza el CVw de la po-blacin reclutada. Por otro lado, el diseo cruzado elimi-na el CVb poblacional del clculo de la BE.

A estos dos pilares para controlar la variabilidad in-dividual se le agrega un tercer pilar metodolgico laaleatorizacin de las secuencias de tratamientos quecompensa los posibles errores sistemticos entre pero-dos de estudio.

Comentarios y discusin

Existen algunos puntos en la normativa vigente sobre laintercambiabilidad de genricos que merecen comenta-rios, a saber: el director del centro debera ser siempreun mdico, en lo posible, especializado en farmacologaclnica. Este profesional es director del centro e IP delos estudios al mismo tiempo y, por lo tanto, debe res-ponder (tcnica, legal y deontolgicamente) por el dise-o, ejecucin y reporte del estudio as como por la inte-gridad fsica, psquica, y el bienestar espiritual de losparticipantes. Es opinable que esta responsabilidad lapueda tomar un profesional que no est habilitado paraejercer la medicina ni tenga formacin en investigacinclnica.

Se debera revisar la lista de frmacos con prioridada ser evaluados a efectos de actualizarla. Hay medica-mentos que figuran en la lista que han quedado obsole-tos y cado en desuso (por ejemplo, algunos antirretrovi-rales) y, por otro lado, faltan otros de amplio uso clnicoy alto riesgo sanitario (anticoagulantes orales, inmuno-supresores, antiepilpticos, inhibidores de la tirosinqui-nasa, heparinas de bajo peso molecular, antidiabticosorales, antidepresivos, antihipertensivos, etctera).

La BE est dando los primeros pasos en el pas. Acorto-mediano plazo, dependiendo de la voluntad polti-ca existente, se har patente la gradual transformacindel arsenal teraputico nacional en la medida en que unaporcin cada vez mayor del mercado de los medicamen-tos similares ostente la demostracin de la intercambia-bilidad in vivo.

En este proceso habr una transformacin gradualdel vademcum; muchas presentaciones farmacuticas

que hoy compiten por un lugar en el mercado se vernobligadas a dejar el lugar a productos con BE intercam-biabilidad demostrada. La consecuencia final de estanueva realidad ser un mercado farmacutico con am-plia participacin de los medicamentos similares inter-cambiables que competirn en condiciones ms sanas yfavorables con los productos innovadores. Sin embargo,lo ms importante desde el punto de vista sanitario esque la poblacin dispondr de medicamentos seguros,eficaces y accesibles.

Adems, en la medida que vaya desapareciendo delimaginario del colectivo mdico la duda sobre la efica-cia y la seguridad que hoy genera la prescripcin de me-dicamentos sin demostracin de intercambiabilidad,cambiar la actitud y los hbitos de los colegas. Este serel contexto sociocultural donde se podrn sentar las ba-ses para la concrecin de un uso ms racional y eficientedel medicamento.

Por ltimo, el establecimiento de un sistema regula-torio y fiscalizador de los estudios de BE y de los centrosdonde se llevan a cabo, y, por otro lado, el fomento y lapromocin activa de los medicamentos genricos porparte del Estado, constituirn una parte sustancial de lapoltica nacional de medicamentos.

Abstract

Introduction: the demand to prove the interchangeabi-lity of generic drugs with innovative medicines origina-ted in 1970, in the developed world.

Objective: the present article comprises a brief his-torical summary, pointing out the first drugs that causedbioequivalence problems.

Results: the study states the implementation of in-terchangeability in Latin America started the first deca-de of the current century, encouraged by a working teamof the PAHO, and in January, 2007, Uruguay passed thefirst laws on this matter.

The concepts of drug bioequivalence and interchan-geability are defined and the drugs that should observethis regulation are mentioned. The criteria for the designof a priorities list for the demand of bioequivalence areexamined, and a review of the regulatory framework inour country since 2007 is also included in the presentstudy.

Reference to specific designs of these studies is ma-de, aiming to assess the interaction of the new retard for-mulations with food or to minimize the effects of in-tra-individual variability on the statistical value of thestudies.

Conclusions: a few improvable details in terms ofregulation and the impact of bioequivalence studies onprescription habits, the pharmaceutical market in Uru-

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guay and accessibility to effective and safe drugs arecommented upon.

Resumo

Introduo: a exigncia da demonstrao da intercam-biabilidade de medicamentos genricos em relao aosmedicamentos de referncia comeou no mundo desen-volvido na dcada de 70.

Objetivo: neste artigo faz-se uma breve resenha his-trica indicando os medicamentos com os quais se cons-tataram problemas de bioequivalncia pela primeiravez.

Resultados: a implementao da intercambiabilida-de na Amrica Latina comeou nos primeiros anos destesculo, impulsada por um grupo de trabalho da Organi-zao Panamericana da Sade (OPAS); o Uruguai co-meou a legislar sobre esse tema em janeiro de 2007.

Definem-se os conceitos de bioequivalncia e de in-tercambiabilidade de medicamentos e se especificaquais so os medicamentos que deveriam cumprir comesta exigncia no nosso pas. Faz-se uma anlise dos cri-trios utilizados para definir uma lista de prioridades pa-ra exigir a bioequivalncia e uma reviso do quadro re-gulatrio vigente no Uruguai desde 2007.

Faz-se referencia aos protocolos especficos dos es-tudos cujo objetivo avaliar a interao das novas for-mulaes retard com os alimentos ou minimizar oefeito da variabilidade intraindividual sobre a potenciaestatstica dos estudos.

Concluses: discutem-se alguns detalhes da legis-lao que podem ser melhorados e o impacto dos estu-dos de bioequivalncia sobre os hbitos de prescrio demedicamentos, o mercado farmacutico no Uruguai e oacesso a medicamentos eficazes e seguros.

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