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DESARROLLO,

CARACTERIZACIÓN Y

ESTUDIO DE ESTABILIDAD

DE UNA SOLUCIÓN DE

FUROSEMIDA 2 mg /ml PARA

SU EMPLEO EN

FORMULACIÓN MAGISTRAL

Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de furosemida 2 mg /ml para su empleo en formulación magistral

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Índice:

1. Justificación del proyecto

1.1. Objetivos

1.2. Viabilidad

1.3. Participación

Ámbito y distribución geográfica de las acciones

1.4. Recursos

2. Método de obtención de la información

3. Monografía del principio activo a desarrollar (y de los excipientes)

4. Propuesta de PNT

5. Propuesta de información al paciente.

6. Estudio Tecnológico.

6.1. Introducción

6.2. Materiales y métodos

6.3. Resultados y discusión

6.4. Conclusiones

7. Bibliografía


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1.- JUSTIFICACIÓN DEL PROYECTO

En el I Simposium sobre Formulación Pediátrica Rafael Álvarez Colunga para

Unificación de Criterios, celebrado en Sevilla el 16 de abril de 2009, se constató que en

pediatría hay una importante laguna terapéutica, ya que hasta 2006 no se legisla el

estudio de medicamentos dirigidos a los niños.

Una parte importante de los tratamientos pediátricos se elaboran a partir de

medicamentos no autorizados para niños (en su mayoría queda reflejado en el

prospecto su contraindicación para menores de X años, en gran parte por falta de

estudios que avalen su uso).

A más de la mitad de los niños se les recetan fármacos cuya posología está

prevista para un adulto y que no están disponibles ni autorizados para los menores,

ante la falta de una forma de dosificación adecuada para ellos.

El mismo caso lo encontramos cuando se usan sustancias para indicaciones

distintas a las autorizadas, si bien este asunto es conocido y rutinario en la farmacia

hospitalaria, no lo es en la Farmacia Comunitaria.

Los medicamentos huérfanos generan muchos inconvenientes en la farmacia

pediátrica.

La mayor parte de las enfermedades raras aparecen en edades pediátricas, bien

por origen genético o infeccioso, lo que obliga a elegir una formula magistral para su

tratamiento.

Medicamentos que no están adaptados al metabolismo de los niños, causan al

año más de seis millones de muertes infantiles en todo el mundo. Así lo indica el

último informe de la Organización Mundial de la Salud (OMS), llamado

“Medicamentos a la medida de los niños” y que alerta de la necesidad de garantizar a


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los niños un mayor acceso a fármacos que traten de manera eficaz sus problemas de

salud.

Como se citó anteriormente, a nivel europeo, el pasado 26 de Enero de 2007

entró en vigor un nuevo Reglamento Pediátrico en la Unión Europea (Reglamento

1901/2006, actualizado por el 1902/2006), cuyo objetivo es mejorar la salud de los

niños en Europa al:

- Facilitar el desarrollo y la disponibilidad de medicamentos para los niños de 0 a 17

años,

- Asegurar que los medicamentos para uso en niños son objeto de investigaciones

éticas, de alta calidad y específicamente autorizados para su administración a la

población pediátrica, y

- Mejorar la disponibilidad de información sobre el uso de medicamentos para los

niños.

Todo ello sin someter a la población pediátrica a estudios innecesarios, o retrasar la

autorización de medicamentos para uso en adultos.

El Reglamento Pediátrico cambia radicalmente el entorno regulatorio de los

medicamentos pediátricos en Europa y es de aplicación tanto para los medicamentos

nuevos como para los ya autorizados que posean alguna indicación para este grupo de

edad. Este Reglamento establece la obligación de presentar un Plan de Investigación

Pediátrica (PIP), el cual es un plan de desarrollo destinado a garantizar que los datos

necesarios se obtienen a través de estudios en niños, cuando es seguro hacerlo, para

apoyar la autorización de los medicamentos específicos para niños. El plan debe ser

presentado por las compañías farmacéuticas al Comité Pediátrico de la EMA

(European Medicines Agency), el cual se encarga de aceptar o rechazar el plan.

El plan debe cubrir las necesidades de todos los grupos de edad de los niños,

desde el nacimiento hasta la adolescencia.

A pesar de todo lo expuesto anteriormente, no siempre es rentable

económicamente para la industria farmacéutica la fabricación de formas farmacéuticas


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para uso pediátrico puesto que, afortunadamente, no es un porcentaje muy alto de esta

población el que necesita de formas líquidas.

Por tanto, la no disponibilidad de presentaciones comerciales adecuadas para la

posología pediátrica deriva en infra o sobredosificaciones, especialmente relevantes en

medicamentos con margen terapéutico estrecho o en niños que sufren enfermedades

crónicas, condenados a tomar medicamentos mal adaptados y sufrir las consecuencias

durante el resto de sus vidas; y en ocasiones en casos de intolerancia o alergia hacia

determinados excipientes, lo que obliga a realizar un gran número de fórmulas

magistrales.

Evidentemente la alternativa para solventar el problema de las formas

farmacéuticas sólidas es una líquida ya que estas presentan la ventajas de permitir una

dosificación flexible en función del peso o de la respuesta clínica, fácil administración y

posibilidad de administración por sonda nasogástrica.

La formulación magistral viene a cubrir en parte esta laguna. La formulación

magistral permite recuperar sustancias dejadas de fabricar, asociar y dosificar

adecuadamente.

Una parte importante de los tratamientos pediátricos con formulación magistral

se instaura en hospitales, y el tratamiento se continúa al alta hospitalaria en las oficinas

de farmacia.

Sin embargo, la variabilidad en el diseño de fórmulas magistrales y el

inconveniente de menor estabilidad de las formas líquidas conlleva la posibilidad de

errores de medicación en el manejo de las dosificaciones, de aquí que la terapéutica en

pacientes pediátricos dependa en gran medida de la elaboración de formulaciones

adecuadas.

Por ello, se hace preciso consensuar y unificar criterios entre la Farmacia

Hospitalaria y la Oficina de Farmacia.


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A tal efecto sería conveniente que en el Formulario Nacional apareciesen como

fórmulas magistrales tipificadas, las fórmulas pediátricas más frecuentes, o teniendo en

cuenta que en los hospitales se trabaja por lotes en las fórmulas normalizadas, como

preparados oficinales.

Aunque la iniciativa del cambio de forma farmacéutica pueda tener muchos

orígenes, no se puede obviar que un cambio de forma afecta a la composición,

estabilidad, conservación, facilidad de administración, coste, aceptación,

biodisponibilidad y efecto terapéutico, por lo que se precisa un juicio crítico del

farmacéutico y un seguimiento del paciente.

Hay que avanzar en la investigación de la estabilidad, física, química y

microbiológica, así como la biodisponibilidad de las fórmulas magistrales pediátricas,

de forma que médicos y farmacéuticos puedan contar con una información, hoy escasa,

sobre estos medicamentos.

Con motivo de superar estos inconvenientes, el objetivo de este trabajo ha sido

el desarrollo y estudio de la estabilidad de formulaciones orales líquidas pediátricas

más demandadas en hospitales u oficinas de farmacias para establecer un criterio único

a la hora de formular cada uno de estos principios activos en todo el territorio nacional.

Con este fin se consideró necesario constituir una Comisión Permanente del

Simposium que proceda a efectuar estos estudios y promover la homogeneización de

estas fórmulas y su inclusión en el Formulario Nacional.

Objetivos del proyecto

Los objetivos del proyecto son:

a) Determinar las formulaciones pediátricas más frecuentes demandadas en

hospitales y farmacia comunitaria,


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b) Examinar las distintas variantes de preparación existentes de cada una de

esas formulaciones, en función del origen de la materia prima, principios activos,

excipientes, conservantes, colorantes, saborizantes y aromatizantes, valorando su

idoneidad en base a la experiencia y revisión bibliográfica,

c) Selección de una o varias de esas alternativas a efectos de estudio.

d) Elaboración del Protocolo Normalizado de Trabajo (en adelante PNT)

correspondiente a cada una de dichas variantes.

e) Ejecución en distintos centros de cada uno de dichos PNTs, a efectos de

comprobar la identidad de resultado. Ajuste en su caso del PNT.

f) Análisis del producto terminado a efectos de composición, estabilidad,

conservación, facilidad de administración, coste.

g) Determinación del PNT o PNTs de cada formulación y componentes que se

consideran más adecuados para su aplicación con carácter general.

h) Publicación de los estudios y ensayos en diferentes simposium, congresos,

jornadas y revistas de carácter científico farmacéutico y pediátrico. Así mismo estos

estudios serán objeto de trabajos de investigación reglados como tesinas, tesis,…

i) Difusión de la información a hospitales, CIM de Colegios, y formulistas

comunitarios, a efectos de uniformar las preparaciones.

j) Comunicación de los estudios realizados a la Agencia Española de

Medicamentos y Productos Sanitarios a efectos de su inclusión en la próxima

actualización del Formulario Nacional como Fórmulas Magistrales Tipificadas o

Preparados Oficinales según proceda.


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Viabilidad del proyecto y Participación

Condiciones en que se está desarrollando el proyecto.

Como ya se ha explicado, el proyecto es consecuencia de una gran demanda de

los farmacéuticos de hospital y comunitarios, manifestada en la sesión del Symposium

celebrada el pasado 16 de abril de 2009.

Así pues, se cuenta con el apoyo de Servicios Farmacéuticos de Hospital de

Andalucía, y de otras Comunidades Autónomas, de Centros de Información del

Medicamento de Colegios de Farmacéuticos, de las dos Facultades de Farmacia de

Andalucía y la de La Laguna, en Tenerife y de los farmacéuticos comunitarios que se

dedican a formular tanto directamente como asociados en la Asociación de Formulistas

de Andalucía (AFA).

Igualmente se cuenta con la colaboración del INSTITUTO TECNOLÓGICO

DEL MEDICAMENTO INDIVIDUALIZADO, entidad dedicada a promover la

formulación magistral de calidad entre cuyos fines está el investigar, desarrollar y

difundir las formulaciones que cumplan las especificaciones, y la formación de

personal y edición de publicaciones especializadas.

Es decir, concurren la necesidad y la demanda de los resultados de este

proyecto, y hay personas e instituciones que están en disposición de colaborar en

atender esa necesidad.

Ámbito y distribución geográfica de las acciones.

Hay que distinguir dos tipos de acciones.

Unas, las de preparación del proyecto y la determinación de la formulación más

adecuada, se han llevado a efecto en Sevilla, en cuanto a lugar donde se reúna la

Comisión Permanente por ser un punto bien comunicado y contarse con instalaciones


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de costo reducido. Y en cuanto a trabajos de preparación de variantes se realizaron en

farmacias comunitarias de Almería, Cádiz, Córdoba, Granada, Málaga, Segovia, Sevilla

y Tenerife; en los Servicios de Farmacia Hospitalaria de los Hospitales Virgen

Macarena, Carlos Haya, Virgen del Rocío y Vall d’Hebron; en los Departamentos de

Tecnología Farmacéutica de las Universidades de Granada, Sevilla y La Laguna; en el

Centro de Información del Medicamento del COF de Málaga, y en los laboratorios de

control de Acofarma y Grupo Fagrón, ambos en Barcelona y Guinama en Valencia.

La aplicación de los resultados se pretende que se haga en todos los Servicios de

Hospital u Oficinas de Farmacia que trabajen la formulación Pediátrica, aspirando

incluso que sea obligatorio su uso por medio del Formulario Nacional.

Grado de Impacto en las personas destinatarias del proyecto.

En este punto, al igual que en el anterior, hay que distinguir dos planos de la

personas destinatarias del proyecto.

Por un lado, los profesionales farmacéuticos, que en su labor de elaboración de

estas fórmulas magistrales pediátricas cuentan con una metodología publicada y

respaldada que asegura un resultado de calidad uniforme en todo el territorio en cada

preparación.

Por otro lado, los pacientes y sus cuidadores que consiguen que la medicación

aplicada al paciente pediátrico tenga una calidad y uniformidad asegurada en todo el

territorio, sin dificultades para encontrar la medicación al alta hospitalaria, y sin recibir

medicamentos con la misma composición pero elaborados de forma distinta con

aspecto, estabilidad, resultado y eficacia diferente.

No puede negarse que el impacto a uno y otro colectivo será muy positivo.


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Concordancia con los planes, procesos y programas de salud

El proyecto va dirigido a mejorar la atención farmacéutica de los pacientes

pediátricos, de acuerdo con lo previsto en la distinta legislación.

Igualmente va dirigido a mejorar la formación de los farmacéuticos de hospital

y comunitarios, facilitándoles material e información para efectuar una formulación

pediátrica de calidad.

Contribución a la promoción y protección de la salud en colectivos desfavorecidos con

el fin de reducir la desigualdad en salud.

El proyecto promueve la salud y protección de un colectivo desfavorecido en

materia farmacéutica como es el sector pediátrico, carente de gran parte de medicación

específica, como ya se ha comentado.

La difusión del proyecto permite que los pacientes puedan recibir una misma

medicación de calidad en el ámbito hospitalario, y al alta, en el medio urbano o en el

medio rural, ya que se facilita la información para que los farmacéuticos puedan

elaborar o dispensar esas formulaciones estandarizadas.

Por ello, al estudiar y contrastar medicamentos de calidad y uniformes en todo

el territorio nacional se facilita el tratamiento de los pacientes pediátricos. Así mismo se

establece un precedente para este y otros sectores desfavorecidos.

Además, entre las conclusiones del Simposium antes mencionado, que están

pendientes de ejecutar, se encuentra la posibilidad de considerar pacientes crónicos a

los pacientes pediátricos, y que el tratamiento financiado por el Sistema Nacional de

Salud contemple las formulaciones magistrales como medicamentos objeto de

aportación reducida.


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Recursos

Humanos

La Asociación de Formulistas de Andalucía, que cuenta con más de 200 asociados,

tanto de Andalucía como de otras regiones, ha sido la promotora y organizadora del I

Simposium sobre Formulación Pediátrica Rafael Álvarez Colunga, así como su

segunda edición en abril del año 2010. Entre sus miembros se cuenta con los

organizadores de los doce primeros Congresos de Formulación Magistral a nivel

nacional, así como de tres Fines de Semana Formulistas.

En la Comisión Permanente que tras el Simposium se forma, se encuentran Jefes

de Servicio de Farmacia Hospitalaria, farmacéuticos titulares o adjuntos en oficinas de

farmacia con amplia plantilla, Profesores Universitarios experimentados en dirección

de equipos, directores técnicos de proveedores de materia prima, responsables del

laboratorio del Colegio de Farmacéuticos,….

La Comisión que ha realizado los trabajos está formada por:

- Dra. Manuela Atienza Fernández, farmacéutica especialista en Farmacia Hospitalaria,

ex jefa de Sección del Hospital Infantil Virgen del Rocío, Sevilla..

- Lda. Ana Vila García. Málaga, farmacéutica comunitaria

- Lda. Mª José Rojas Morante. Torremolinos, Málaga. Farmacéutica comunitaria.

Farmacia Garví, Torremolinos. Málaga

- Dra. Mª Dolores Ruiz López. Responsable Departamento de galénica del Ilustre

Colegio de Farmacéuticos de Málaga

- Ldo. Manuel Díaz Feria. Farmacéutico comunitario. Farmacia Feria. Tenerife.

- Dra. Mª Jesús Lucero Muñoz. Profesora titular del Departamento de farmacia y

Tecnología Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad Sevilla

- Dra. Adolfina Martínez Ruiz. Catedrática del Departamento de farmacia y Tecnología

Farmacéutica. ViceDecana de Investigación y Alumnos. Facultad de Farmacia.

Universidad de Granada

- Dra. Beatriz Clares Naveros. Profesora Ayudante Doctor. Departamento de farmacia

y Tecnología Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad de Granada


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- Dra. Visitación Gallardo Lara. Profesora titular del Departamento de farmacia y

Tecnología Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad de Granada

- Dra. Ana Cristina Calpena Campmany. Profesora Titular de la Unidad de

Biofarmacia y Farmacocinética. Dpto. Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Facultad de

Farmacia. Universidad de Barcelona.

- Lda. Nora Provenza Bernal. Alumna interna Dpto. Farmacia y Tecnología

Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad de Barcelona.

- Lda. Isabel Rodríguez Rivas, farmacéutica comunitaria, Farmacia Doña Ermita, Míjas,

Málaga.

- Dra. Carmen Gallego Fernández, farmacéutica especialista en farmacia hospitalaria.

Facultativo especialista de área de Farmacia Hospitalaria, Hospital Materno Infantil

Málaga, Complejo Carlos Haya.

- Dr. José Bruno Fariña Espinosa, Catedrático. Departamento de farmacia y Tecnología

Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad La Laguna,

- Lda. Cristina Rico Nestares. Málaga. Farmacéutica comunitaria. Farmacia Rico

Nestares.

- Ldo. José Manuel Santamaría López, farmacéutico comunitario. Farmacia Santamaría.

Granada.

- Dra. Concepción Álvarez del Vayo, farmacéutica especialista Farmacia Hospitalaria.

Jefa de Sección del Hospital Infantil Virgen del Rocío, Sevilla.

- Dra. María Oliveras Arenas, farmacéutica especialista en Farmacia Hospitalaria,

Hospital Vall d’Hebron, Barcelona.

- Dra. Carme Cañete Ramírez, farmacéutica especialista en Farmacia Hospitalaria.

Servicio de Farmacia Área Materno-infantil del Hospital Universitari Vall d'Hebron de

Barcelona.

- Dr. Antonio Bamio Nuez, farmacéutico. Director técnico ACOFARMA. Barcelona

- Dra. Anna Codina Verdaguer, farmacéutica. Directora I+D Fagron Ibérica. Barcelona

- Dra. MªJosé Bosch Meléndez, farmacéutica. Directora técnica Guinama. Valencia.

- Ldo. José Manuel Manzanares Olivares, farmacéutico comuniatrio. Farmacia

Santamaría Granada.


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En sus trabajos, esta comisión, está auxiliada desde el punto de vista

administrativo y de comunicación por la Secretaría General de la Asociación de

Formulistas de Andalucía, en la figura del Ldo. Antonio Fontán Meana, abogado

experto en derecho farmacéutico.

Materiales

Para reuniones, se ha contado con las instalaciones de la Confederación de

Empresarios de Andalucía, sitas en Sevilla, Isla de la Cartuja, calle Arquímedes nº 2.

Para la preparación de variantes se ha contado con los laboratorios de

formulación de las oficinas de farmacia, Colegios y Hospitales a los que pertenecen los

miembros de la Comisión, así como, en caso necesario, con los de Farmacias de

Córdoba, Sevilla, Málaga, Granada, Almería y Jaén pertenecientes a asociados.

Para el control y análisis de materias primas y productos terminados, se ha

dispuesto con las instalaciones de Acofarma y Fagron Ibérica en Barcelona, Guinama

en Valencia y los Departamentos de Tecnología Farmacéutica de las Universidades de

Granada, Sevilla y La Laguna.


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2. MÉTODO DE OBTENCIÓN DE LA INFORMACIÓN

Se comenzó solicitando a la Secretaria de la Sociedad Española de farmacia

Hospitalaria (SEFH), Laura Martínez, un listado de los hospitales de tercer nivel, por

considerar que tenían integrados hospitales de pediatría con amplia área de influencia.

Sin embargo esta lista fue incompleta sólo incluía aquellos hospitales que tenían

algún miembro representante en el Grupo Español de Farmacia Pediátrica (GEFP), un

total de 10 centros. Le comunicamos nuestro deseo de tener un listado lo más completo

posible con los hospitales de tercer nivel, no sólo los que tuviesen algún miembro del

GEFP, sino también aquellos de las capitales más importantes de España, incluyendo

todas las de Andalucía.

Entonces nos fue enviado un listado más completo, listado que nosotros

acabamos de completar añadiendo más hospitales. De esta forma, nos quedó un listado

de 30 hospitales, que consideramos suficiente como muestra representativa.

Fuimos telefoneando uno por uno, a cada hospital de los citados, para

conseguir el nombre y correo electrónico del farmacéutico responsable de la

formulación pediátrica. Se les envió un correo personalizado solicitando información

de los PNT de los siguientes principios activos:

Captoprilo, enalaprilo, espironolactona, furosemida, ranitidina y propranolol.

No hubiésemos podido hacer nada sin ellos. Desde aquí, nuestro

reconocimiento público a su labor y colaboración desinteresada.

Con objeto de que los resultados resulten más puntuales y visibles en la

presentación, los 30 hospitales los hemos agrupado del siguiente modo:


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- Hospitales de Andalucía.

(Tabla I)

- Hospitales con representante en el GEFP.

(Tabla II)


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- Otros hospitales.

(Tabla III)

- Total de hospitales. Total de resultados de la información recibida.

(Tabla IV)

En base al estudio del sondeo mostrado en las tablas I a IV se observa como el

objetivo derivado del I simposium en Pediatría para la unificación de criterios, será

previsiblemente logrado, dada la colaboración, respuesta e interés masivo por parte de

los representantes de los servicios farmacéuticos, donde hemos obtenido el 100% de la

información solicitada.

Asimismo habiendo obtenido el 80% y 50% de los datos solicitados por parte de

los hospitales con un farmacéutico representante en el GEFP y de otros hospitales,

respectivamente, llegando al 74.00% del total, y teniendo en cuenta la participación de

los Departamentos de farmacia y Tecnología Farmacéutica de las Universidades de


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Granada, La Laguna y Sevilla, sobre entendiendo su dilatada experiencia científica. Se

prevén unos resultados altamente representativos, multidisciplinares, fiables y

reproducibles, sustentando desde la necesidad al rigor científico el objeto de este

trabajo.

La variedad, colaboración y representación de la que hablamos se puede ver de

forma más clara en el siguiente mapa, donde

Las cruces representan los hospitales que han colaborado en el estudio y las i,

hospitales a los que se le ha solicitado información, pero que por causas desconocidas

no han respondido.

Además se ha recogido información de Hospitales con Formularios en Farmacia

Pediátrica en Estados Unidos tales como: Sick Kids Pharmacy y Clarion Hospital,

Pennsylvania.


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Complementando con la información presente en la prestigiosa publicación

especializada de Estados Unidos: International Journal of Pharmaceutical

Compounding y su análoga www.compoundingtoday.com

Con toda la información tan eficaz y generosamente obtenida de los

compañeros de farmacia hospitalaria y de la bibliografía especializada existente, se

hizo un trabajo recopilatorio para cada principio activo.

Así se recogieron en unas tablas en las que se están las distintas formulaciones

que para cada componente se utilizan. Nos dio una idea de las formulaciones más

elaboradas.

Estas tablas resumen se han desarrollado para cada uno de los activos y se

recogía:

Los hospitales que elaboran cada formulación (agrupando las que utilizan los

mismos criterios), las dosificaciones que se elaboran, la composición cuali y

cuantitativa de la fórmula, la caducidad, modus operandi, controles elaborados y los

criterios bibliográficos para cada una de estas fórmulas.

Una vez recopilada toda la información nos reunimos en una nueva sesión de la

comisión para encargar el estudio detallado de cada principio activo y sus

formulaciones obtenidas a determinados miembros de la comisión.

Los criterios generales para la selección del PNT son:

• Concentración: a ser posible única para cada principio activo.

• Estabilidad de la formulación.

• Dificultad: En la medida de lo posible se eligen las fórmulas de elaboración más

sencillas.

• Excipientes: Conocidos, de uso frecuente, fácil adquisición y bajo costo.

• Un solo procedimiento para cada principio activo.


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En general y tras estudiar y consensuar estos criterios se seleccionan las fórmulas

magistrales más frecuentemente utilizadas.

Determinados miembros de la Comisión fueron los encargados de llevar a cabo

esta tarea que se plasmó en diferentes informes. Dichos informes fueron defendidos

ante el resto de los miembros en otra sesión, en donde se reflexionó sobre las ventajas e

inconvenientes. Finalmente se establecieron una serie de formulaciones para el

desarrollo, caracterización y estudios de estabilidad.

El contenido de los informes recogen:

- la dosis habitual formulada,

- la forma farmacéutica elegida (solución o suspensión),

- la composición cuali y cuantitativa,

- la concentración de la misma,

- los criterios de estabilidad y la base bibliográfica que la apoya,

- para terminar con una conclusión y opinión personal del autor del informe para

el principio activo.


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3. MONOGRAFÍA DEL PRINCIPIO ACTIVO A DESARROLLAR

MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA: FUROSEMIDA ClH

NOMENCLATURA

DOE Furosemida

Formula química: 4-Chloro-N-furfuryl-5-sulphamoylanthranilic acid; Ácido 4-cloro-N-

(2-furilmetil)-5-sulfamoilantranílico

Formula molecular: : C12H11ClN2O5S = 330,7

El CAS, Código del Chemical Abstracts de la furosemida es el 54-31-9

Furosemida. Estructura química

Aspecto físico

Polvo cristalino blanco o casi blanco.

Punto de fusión

Funde a 210º C con descomposición.

PROPIEDADES ESTRUCTURALES

Solubilidad

Prácticamente insoluble en agua; bastante soluble en etanol; fácilmente soluble en

acetona, en dimetilformamida y en soluciones de hidróxidos alcalinos; muy poco

soluble en cloroformo; poco soluble en éter; soluble en metanol.

Estabilidad

El término estabilidad abarca tres aspectos: Físico, químico y biofarmacéutico. El

primero esta relacionado con alteración en los excipientes afectando así a la estética


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provocando rechazo por parte del usuario; el segundo se relaciona con alteración tanto

de principios activos como de los excipientes dando lugar a una disminución de la

eficacia terapéutica así como a la aparición de productos de degradación

potencialmente tóxicos, por último el aspecto biofarmacéutico produce modificación en

la biodisponibilidad del fármaco originándose desde la pérdida de eficacia hasta la

aparición de efectos tóxicos.

La estabilidad de furosemida en formas farmacéuticas líquidas se ve afectada por la luz

mostrando marcada inestabilidad tanto química (fotolisis) como física (alteración del

color).

Las soluciones inyectables de furosemida son alcalinas y no deben mezclarse o diluirse

con las inyecciones de glucosa u otras soluciones ácidas. Se ha descrito que la inyección

de furosemida es visualmente incompatible con las inyecciones de hidrocloruro de

diltiazem, hidrocloruro de dobutamina, hidrocloruro de dopamina, hidrocloruro de

labetalol, hidrocloruro de midazolam, lactato de milrinona, hidrocloruro de

nicardipino y bromuro de vecuronio. También se han observado incompatibilidades

con soluciones de nutrición parenteral, con besilato de cisatracurio, y con

levofloxacino.

Conservación

Conservar a una temperatura de 25 °C. El margen de variabilidad permitido es de 15 a

30 °C. Proteger de la luz

Identificación y control de calidad

Debe de cumplir RFE monografía nº0391

Mecanismo de acción:

El mecanismo de acción de la furosemida no se conoce completamente. Parece actuar

principalmente por inhibición activa de la reabsorción de iones cloruro en el segmento

ascendente del asa de Henle. Se incrementa la excreción urinaria de sodio, cloruro,

potasio, hidrógeno, calcio, magnesio, amonio, bicarbonato y, posiblemente, fosfato. La

excreción de cloruro excede a la de sodio y existe un aumento del intercambio de sodio

por potasio que lleva a una mayor excreción de potasio. La consecuencia de una baja

osmolaridad de la médula inhibe la reabsorción de agua por los riñones. Existe la

posibilidad que la furosemida pueda actuar también en un lugar más proximal.


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Además de sus acciones diuréticas, la furosemida ha demostrado aumentar la

capacidad venosa periférica y reduce el flujo sanguíneo del antebrazo. También reduce

la resistencia vascular renal que resulta en un aumento del flujo sanguíneo renal, cuya

cantidad es proporcional a la resistencia inicial. La administración de furosemida ha

demostrado incrementar la actividad plasmática de la renina, las concentraciones

plasmáticas de norepinefrina y las concentraciones plasmáticas de arginina-

vasopresina. Las alteraciones en el sistema renina-angiotensina-aldosterona pueden

intervenir en el desarrollo de tolerancia aguda. La furosemida aumenta las

concentraciones renales de prostaglandina, pero no se conoce si se debe a un aumento

en su síntesis, a la inhibición de su degradación o a ambos. Las prostaglandinas

parecen mediar la acción diurética/natriurética. Los efectos primarios parecen ser

alteraciones en la hemodinamia renal con los incrementos subsiguientes en la excreción

de electrolitos y líquidos. La respuesta diurética a la furosemida está relacionada con

su concentración en la orina, no en el plasma. La furosemida se libera en los túbulos

renales por una bomba ácida orgánica no específica en los túbulos proximales.

En algunos casos, el consumo de sodio puede ser suficiente para contrarrestar el efecto

diurético y la limitación del consumo de sodio puede restaurar la respuesta

F armacocinética

La furosemida se absorbe fácil y rápidamente en el tubo digestivo. Se ha descrito una

biodisponibilidad aproximada del 60-70%, pero la absorción es variable y errática. La

semivida de eliminación de la furosemida es de hasta 2 h, aunque se prolonga en recién

nacidos y en pacientes con insuficiencia renal o hepática. La furosemida se une hasta

en un 99% a la albúmina plasmática, y se excreta principalmente por la orina,

fundamentalmente sin metabolizar. Existe también cierta excreción por vía biliar y la

eliminación no renal aumenta considerablemente en caso de insuficiencia renal. La

furosemida atraviesa la barrera placentaria y se distribuye en la leche materna. El

aclaramiento de furosemida no aumenta con hemodiálisis. La farmacocinética de la

furosemida ha sido ampliamente estudiada. El desarrollo de un método analítico

mediante el empleo de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) con

fluorescencia ha producido mayor sensibilidad y resultados más consistentes. La

absorción tras su administración oral es irregular y está sujeta a grandes variaciones

inter e intraindividuales. La forma farmacéutica, las enfermedades subyacentes y la


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presencia de alimentos, pueden influir en la absorción. Se ha descrito que la absorción

de furosemida en pacientes con insuficiencia cardíaca es más errática que en

individuos sanos. La biodisponibilidad de la furosemida por vía oral es también muy

variable, con valores que oscilan entre 20-100%. Está influida por los factores que

afectan a la absorción, pero la escasa solubilidad de la furosemida no parece tener una

mayor influencia sobre la biodisponibilidad, y los datos de disolución in vitro pueden

no reflejar la biodisponibilidad in vivo. La biodisponibilidad tiende a disminuir en

aproximadamente un 10% en pacientes con nefropatías y a aumentar ligeramente en

las hepatopatías. Los valores son muy variables en pacientes con cardiopatías. La

furosemida se une ampliamente a las proteínas plasmáticas, casi exclusivamente a la

albúmina. La proporción de furosemida libre (no unida) es mayor en pacientes con

cardiopatías, insuficiencia renal y cirrosis hepática. Los pacientes con alteraciones

hepáticas también presentan un incremento aparente del volumen de distribución que,

en proporción, es superior a la disminución observada en la unión a proteínas. Los

pacientes con síndrome nefrótico presentan proteinuria significativa e

hipoalbuminemia secundaria. Esto provoca una reducción en la unión a las proteínas

sanguíneas, particularmente a las concentraciones sanguíneas más elevadas, y la unión

a proteínas presentes en la orina, lo que podría explicar la resistencia al tratamiento con

furosemida descrita en estos pacientes. Se produce un metabolito glucurónido de la

furosemida en cantidades variables. Por ahora, se desconoce dónde se metaboliza.

Existe controversia sobre la existencia de otro potencial metabolito, el ácido 4-cloro-5-

sulfamoilantranílico (ACS). Se ha argumentado que se produce durante los

procedimientos de extracción, aunque hay algunas pruebas que lo refutan.

Generalmente se ha descrito que la semivida de eliminación de la furosemida en

individuos sanos oscila entre 30 y 120 min. En pacientes con insuficiencia renal

terminal, la semivida de eliminación media es de 9,7 h. La semivida de eliminación

puede ser un poco más larga en pacientes con insuficiencia hepática y se ha descrito

una semivida de eliminación de entre 50 y 327 min en pacientes con insuficiencia

cardíaca. En la insuficiencia multiorgánica grave, la semivida de eliminación oscila

entre 20 y 24 h. El aclaramiento de la furosemida está influido por la edad, el estado de

las enfermedades subyacentes y la interacción con otros fármacos. El aclaramiento se

reduce con la edad, probablemente debido al deterioro de la función renal. La

insuficiencia renal en las nefropatías o las cardiopatías reduce el aclaramiento renal,

aunque esto se puede compensar con un aumento del aclaramiento no renal. La


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insuficiencia hepática tiene un escaso efecto sobre el aclaramiento. El aclaramiento

renal y no renal pueden verse reducidos por el probenecid y la indometacina. La

eficacia de la furosemida como diurético depende de si alcanza, como fármaco

inalterado, su lugar de acción: los túbulos renales. Aproximadamente entre la mitad y

dos tercios de una dosis intravenosa, o entre un cuarto y un tercio de una dosis oral, se

excretan inalterados, obedeciendo la diferencia en gran medida a la escasa

biodisponibilidad por vía oral. El efecto de la furosemida está más estrechamente

relacionado con su excreción urinaria que con su concentración plasmática. La

excreción urinaria puede reducirse en la insuficiencia renal debido a la reducción del

flujo sanguíneo renal y de la secreción´.

La semivida de eliminación de la furosemida en recién nacidos a término y en

prematuros es sumamente prolongada si se compara con la de los adultos. Se han

descrito semividas de eliminación de 4,5-46 h, y se ha sugerido que la prolongación

puede ser mayor en prematuros que en recién nacidos a término. Este efecto se debe

principalmente a la función renal inmadura y, si son necesarias dosis repetidas,

durante un corto espacio de tiempo puede producirse

Toxicidad:

Se probó la carcinogenicidad de furosemida mediante la administración oral en una

cepa de ratones y en una cepa de ratas. Ocurrió un aumento pequeño, pero

significativo, en la incidencia de carcinomas de la glándula mamaria en ratones

hembras, con una dosis 17.5 veces la dosis máxima para humanos de 600 mg.

Ocurrieron aumentos marginales en los tumores poco comunes en ratas machos con

dosis de 15 mg/kg (dosis ligeramente mayor que la dosis máxima para humanos) pero

no con 30 mg/kg.

Furosemida no mostró actividad mutagénica en varias cepas de Salmonella typhimurium

cuando se probó en presencia y ausencia de un sistema de activación metabólica in

vitro, y actividad cuestionablemente positiva de mutación genética en células de

linfoma de ratón en presencia de S9 de hígado de rata con la dosis más alta probada.

Furosemida no aumentó el intercambio de cromátida hermana en células humanas in

vitro, pero otros estudios de aberraciones cromosomales en células de humano in vitro

dieron resultados contrarios. En células de hámster chino, furosemida indujo daño


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cromosomal, pero fue cuestionablemente positiva para el intercambio de cromátide

hermana. Los estudios de aberraciones cromosomales en ratones inducidas por

furosemida no fueron concluyentes. La orina de ratas tratadas con este fármaco no

indujo conversión genética en Saccharomyces cerevisiae.

Furosemida no causó trastornos de la fertilidad en ratas machos o hembras con dosis

de 100 mg/kg/día (8 veces la dosis máxima para humanos de 600 mg/día).

Indicaciones y posología

La furosemida es un potente diurético de acción rápida. Como otros diuréticos del asa

o «de alto techo» se emplea en el tratamiento de edema asociado a insuficiencia

cardíaca, como el edema pulmonar, y a trastornos renales o hepáticos y puede ser

eficaz en pacientes que no responden a diuréticos tiazídicos. También se emplea, a

dosis elevadas, en el tratamiento de la oliguria debida a insuficiencia o a fallo renal. La

furosemida se emplea también en el tratamiento de la hipertensión, tanto en

monoterapia como con otros antihipertensivos. Los efectos de la furosemida son

evidentes de 30 min a 1 h después de la administración de una dosis por vía oral. El

efecto máximo se produce entre 1-2 h y se mantiene durante 4-6 h. Después de la

inyección intravenosa, su efecto es evidente en 5 min y se mantiene durante 2 h. Se

administra por vía oral, por lo general por la mañana. Alternativamente, puede

administrarse por vía intramuscular o intravenosa como sal sódica. Las dosis se

expresan referidas a la furosemida base. 10,7 mg de furosemida sódica equivalen

aproximadamente a 10 mg de furosemida base. Los fabricantes recomiendan que, tanto

por inyección intravenosa directa como por perfusión, la velocidad de la

administración intravenosa no debería exceder los 4 mg/min, aunque en el BNF se

recomienda que una dosis única de hasta 80 mg sí puede ser administrada más

rápidamente. A diferencia de los diuréticos tiazídicos, en los que, debido a su curva

dosis-respuesta plana, se obtienen muy poco incremento del efecto con el aumento de

la dosis, la furosemida tiene una curva dosis-respuesta muy pronunciada que le

confiere un intervalo terapéutico amplio. En el tratamiento del edema, la dosis inicial

habitual es 40 mg una vez al día por vía oral, que se ajusta según la respuesta cuando

es necesario. Los casos leves pueden responder a 20 mg/día o a 40 mg en días alternos.

Algunos pacientes pueden necesitar dosis de 80 mg/día o más, administrados como 1

o 2 dosis diarias o intermitentemente. Los casos graves pueden requerir el incremento


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gradual de la dosificación de furosemida hasta 600 mg/día. En una urgencia o cuando

no se puede administrar por vía oral, pueden administrarse de 20-50 mg de furosemida

en inyección intravenosa lenta; en casos excepcionales pueden administrarse en

inyección intramuscular, pero no es adecuada en procesos agudos. Si es necesario,

pueden administrarse más dosis, con incrementos de 20mg y no deben administrarse a

intervalos menos de 2 h. Si se requieren dosis superiores de 50 mg, deberían

administrarse por perfusión intravenosa lenta. Para el edema pulmonar, si una

inyección intravenosa lenta inicial de 40 mg no produce una respuesta satisfactoria en

1 h, la dosis se puede aumentar a 80 mg administrados lentamente por vía intravenosa.

En niños, la dosis habitual por vía oral es de 1-3 mg/kg/día hasta un máximo de

40 mg/día. La dosis por inyección es de 0,5-1,5 mg/kg/día hasta un máximo de

20 mg/día. En el tratamiento de la hipertensión, la furosemida se administra en dosis

de 40-80 mg/día por vía oral, tanto sola o con otros antihipertensivos. En el

tratamiento de la oliguria en casos de insuficiencia renal aguda o crónica, cuando la

velocidad de filtración glomerular es inferior a 20ml/min, pero superior a 5 ml/min, se

perfunden 250 mg de furosemida diluidos en 250 ml en un disolvente adecuado

durante 1 h. Si la producción de orina todavía es insuficiente en la hora siguiente, a esta

dosis le seguirán 500mg, añadidos a un líquido de perfusión adecuado. Su volumen

total debe determinarse según el estado de hidratación del paciente, y debe perfundirse

durante aproximadamente 2 h. Si no se ha alcanzado un volumen urinario satisfactorio

a la hora de finalizar la segunda perfusión, entonces puede infundirse una tercera dosis

de 1 g en aproximadamente 4 h. La velocidad de perfusión nunca debe exceder los 4

mg/min. En pacientes oligúricos con sobrecarga hídrica, la inyección se debe

administrar directamente en la vena sin diluir, con una bomba de perfusión a

velocidad constante con un ajuste de escala micrométrica. La velocidad de perfusión

nunca debe exceder tampoco los 4 mg/min. Los pacientes que no respondan a dosis de

1g, probablemente requieran diálisis. Si la respuesta a cualquier método de

administración es satisfactoria, la dosis eficaz (de hasta 1 g) se puede repetir cada 24 h.

Los ajustes posológicos posteriores deben realizarse de acuerdo con la respuesta del

paciente. Alternativamente, puede mantenerse el tratamiento por vía oral. Se pueden

administrar 500 mg por vía oral por cada 250 mg requeridos para inyección. Cuando se

emplea en caso de insuficiencia renal crónica, se puede administrar una dosis inicial de

250 mg por vía oral, aumentándola si es necesario, en dosis de 250 mg cada 4-6 h hasta

un máximo de 1,5 g en 24 h. En casos excepcionales, se pueden administrar hasta 2 g en


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24 h. Los posteriores ajustes posológicos deben realizarse de acuerdo con la respuesta

del paciente. Durante el tratamiento con estas pautas con dosis elevadas de furosemida

es esencial un control analítico cuidadoso. El equilibrio hidroelectrolítico debe

controlarse adecuadamente y, en particular, deben tomarse las medidas necesarias

para corregir la presión arterial y el volumen sanguíneo circulante en pacientes con

shock antes de empezar este tipo de tratamiento. La terapia con dosis elevadas de

furosemida está contraindicada en casos de insuficiencia renal causada por fármacos

nefrotóxicos o hepatotóxicos, y en casos de insuficiencia renal asociada a coma

hepático. La perfusión intravenosa continua de diuréticos del asa puede ser más eficaz

que la inyección de un bolo intravenoso intermitente y puede dar lugar a un flujo

urinario más consistente con alteraciones menores en el equilibrio urinario. La

bumetanida fue más eficaz por perfusión continua que administrada en bolo en 8

pacientes con insuficiencia renal crónica grave. En 20 pacientes con insuficiencia

cardíaca crónica se precisaron dosis elevadas de furosemida administradas por

perfusión continua, que fueron más eficaces que la misma dosis por bolo.

Acúfenos. La furosemida es uno de los muchos fármacos que han sido ensayados

clínicamente para los acúfenos, pero, aunque se ha descrito su eficacia en algunos

pacientes, se emplea raras veces debido a los efectos adversos.

Ascitis. La restricción dietética de sodio y los diuréticos son fundamentales en el

tratamiento de la ascitis cirrótico. Normalmente, la espironolactona es el diurético de

primera elección, pero se puede añadir la furosemida a la terapia cuando sea necesario.

Asma. Se ha observado que la furosemida, administrada por inhalación oral, protege

contra la broncoconstricción inducida por el ejercicio y los estímulos externos aunque

no mejoró la hiperrespuesta bronquial en un estudio de 4 semanas, ni aportó ningún

efecto beneficioso adicional cuando se añadió al salbutamol para el tratamiento del

asma aguda en un estudio de tamaño reducido realizado en niños. Se han sugerido

varios mecanismos para el efecto protector de la furosemida incluidos la inhibición en

el transporte de electrolitos a través del epitelio, la inhibición de los mediadores de la

inflamación o un efecto sobre la función de los mastocitos. El potencial para las

aplicaciones clínicas no queda claro y la furosemida no forma una parte de las pautas

para el tratamiento del asma.


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Displasia broncopulmonar. La displasia broncopulmonar es una de las principales

causas de neumopatía crónica en lactantes. El tratamiento requiere a menudo el

empleo de corticosteroides. El tratamiento adicional de soporte puede incluir el empleo

de diuréticos como la furosemida. El tratamiento a días alternos con 4 mg/kg de

furosemida por vía oral ha producido modestos efectos beneficiosos en el estado

pulmonar en ausencia de un efecto diurético y pocos efectos adversos. Se ha producido

mejoría en la función pulmonar en lactantes a los que se administraba 1 mg/kg de

furosemida por vía parenteral después de una transfusión de eritrocitos, administrados

para mejorar la capacidad de transporte de oxígeno. Se ha descrito el empleo con éxito

de furosemida nebulizada en una dosis de 1 mg/kg. De nuevo, el estado pulmonar

mejoró sin producirse diuresis o efectos adversos renales. Sin embargo, una dosis única

inhalada de 1 mg/kg no mejoró la mecánica pulmonar en otro estudio en niños más

mayores con enfermedad más grave.

Hipercalcemia. La hipercalcemia es normalmente una consecuencia de una

enfermedad subyacente, y el tratamiento a largo plazo implica el tratamiento de la

causa. Sin embargo, si existen síntomas significativos, es necesario tratar para reducir

las concentraciones plasmáticas de calcio. Esto implica rehidratación principalmente,

aunque los diuréticos del asa como la furosemida se han empleado después de la

rehidratación para promover la excreción urinaria de calcio. Las dosis habitualmente

oscilan entre 20 y 240 mg/día de furosemida, por vía intravenosa.

Hipertensión intracraneal. Los diuréticos osmóticos como el manitol son los fármacos

de primera elección para el tratamiento de la hipertensión intracraneal, pero los

diuréticos del asa como la furosemida se pueden emplear como adyuvantes.

Insuficiencia cardíaca. Los diuréticos han sido la base del tratamiento para la

insuficiencia cardíaca; pero, actualmente fármacos como los IECA, que han

demostrado mejorar la tasa de mortalidad, se suelen recomendar como tratamiento de

primera elección junto con los diuréticos. Estos últimos consiguen un control

sintomático muy eficaz en pacientes con edema periférico o pulmonar y mejoran

rápidamente la disnea. Si los síntomas de retención de líquidos son sólo leves, puede

ser adecuado un diurético tiazídico como la bendrofluazida [bendroflumetiazida] o

hidroclorotiazida. Sin embargo, en la mayoría de los casos, especialmente cuando

existe retención de líquidos moderada o grave podría ser necesario un diurético del asa


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como la furosemida. El tratamiento combinado con diuréticos que se comportan

sinérgicamente por actuación en diferentes lugares (el principio de bloqueo secuencial

de la nefrona) es decir, un diurético del asa con una tiazida o un diurético ahorrador de

potasio, puede ser necesario en algunos pacientes, especialmente cuando existe

resistencia a los diuréticos. Los pacientes han sido tratados con éxito mediante

perfusiones intravenosas continuas o dosis elevadas (de hasta 8 g/día) de furosemida

administrados mediante perfusión intravenosa o por vía oral. Se ha descrito un caso de

un paciente al que se mantuvo adecuadamente en tratamiento mediante perfusión

intravenosa de furosemida en su propio domicilio. Se ha descrito la combinación de

furosemida con diuréticos tiazídicos o metolazona. Existe peligro de sobrediuresis con

ambas estrategias, y es esencial la monitorización de los electrolitos y la función renal.

La liberación de furosemida en los túbulos renales puede aumentar por la terapia

combinada con hidralazina o captopril. El empleo de captopril y furosemida puede

corregir también la hiponatremia sin restricción de líquidos. Se ha descrito que, en

pacientes ancianos que no responden adecuadamente a dosis bajas de furosemida

junto con dosis óptimas de IECA, puede ser beneficioso aumentar la dosis de

furosemida (hasta una media de 297 mg/día por vía oral). Sin embargo, es necesario

tener precaución cuando se administra furosemida con antihipertensivos, y

especialmente IECA, ya que esta combinación puede dar lugar a hipotensión repentina

e intensa y toxicidad renal. Se han propuesto perfusiones con dosis bajas de dopamina

como alternativa a las perfusiones de dosis elevadas de furosemida y pueden causar

menor toxicidad. En un estudio en pacientes con insuficiencia cardíaca grave resistente

al tratamiento que recibieron una terapia adecuada con IECA, diuréticos orales,

nitratos y digoxina, la terapia adicional con dosis bajas de dopamina intravenosa

(4 μg/kg/min) y dosis bajas de furosemida oral (80 mg/día) fue tan eficaz como con

dosis elevadas de furosemida intravenosa (10 mg/kg/día), pero causó menos

hipopotasemia e insuficiencia renal.

Persistencia del conducto arterioso. El tratamiento inicial de un conducto arterioso

relevante desde el punto de vista hemodinámico, es la reducción del consumo de

líquidos, la corrección de la anemia, la respiración asistida y la administración de un

diurético. Si este tratamiento no permite controlar los síntomas, entonces se administra

generalmente indometacina para favorecer el cierre del conducto. La furosemida suele

ser el diurético de elección. Es eficaz y se utiliza ampliamente, pero ha suscitado


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preocupación el hecho de que pueda retrasar el cierre del conducto e incluso aumentar

la incidencia de persistencia del conducto arterioso en lactantes tratados por un

síndrome disneico agudo. En una revisión sistemática de aquellos individuos tratados

por persistencia del conducto arterioso se concluyó que esto no parecía ser cierto y que

el diurético podría reducir los efectos adversos renales de la indometacina; no obstante,

las pruebas que avalaban este último hecho eran limitadas y no parecían justificar el

uso de furosemida en lactantes tratados con indometacina.

Síndrome urémico-hemolítico. El fallo renal es una posible consecuencia del síndrome

urémico hemolítico La corrección de cualquier estado hipovolémico con líquidos

adecuados y de la oliguria por inducción de la diuresis con furosemida pueden

emplearse para prevenirlo. De 54 niños con síndrome urémico hemolítico a los que se

administraron de 2,5-4 mg/kg de furosemida intravenosa cada 3-4 h inmediatamente

después del diagnóstico, el 24% requirió finalmente diálisis. Por el contrario, un

análisis retrospectivo de 39 pacientes con tratamiento conservador mostró que el 82%

había requerido diálisis. Los resultados sugieren, por tanto, que dosis elevadas de

furosemida podrían prevenir la progresión de oliguria a anuria en estos pacientes por

incremento del aclaramiento de urato.

Interacciones

Antibioticos. La furosemida puede aumentar la nefrotoxicidad de las cefalosporinas,

como la cefalotina, y puede aumentar la ototoxicidad de los antibacterianos

aminoglucósidos y otros fármacos ototóxicos.

Antiepilépticos. Se ha demostrado una reducción sustancial en el efecto diurético de la

furosemida cuando se administra con terapia antiepiléptica, que incluya fenitoína. El

efecto diurético medio de 20 o 40 mg de furosemida por vía oral en pacientes con esta

terapia fue del 68 y 51%, al observado en los controles sanos, respectivamente.

La hiponatremia sintomática se ha asociado al empleo de furosemida o

hidroclorotiazida con carbamazepina.


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Antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Los AINE pueden antagonizar los efectos

diuréticos de la furosemida y otros diuréticos. El empleo de AINE con diuréticos puede

aumentar el riesgo de nefrotoxicidad, aunque se ha propuesto que la furosemida puede

proteger de los efectos renales de la indometacina en lactantes. Pueden producirse

graves trastornos electrolíticos en pacientes que toman metolazona con furosemida.

Hipnóticos. Tras la administración intravenosa de furosemida a 6 pacientes que habían

recibido hidrato de cloral por vía oral durante las 24 h anteriores se descubrió un

síndrome de rubefacción, taquicardia, aumento de la presión arterial, y diaforesis

grave. La reacción recurrió en un paciente en una ocasión posterior cuando se

administraron ambos fármacos, pero no cuando se administró furosemida sin el

hidrato de cloral. Un posterior estudio retrospectivo sobre 43 pacientes que habían

recibido hidrato de cloral y furosemida mostró que un paciente había sufrido una

reacción similar; de otros 2 pacientes que posiblemente se afectaron, uno había tomado

posteriormente ambos fármacos sin efectos adversos. Una interacción similar se ha

descrito en un niño de 8 años.

El aclaramiento del litio es reducido por la furosemida, aunque se desconocen los

efectos clínicos de esta interacción. Se recomienda la monitorización de los niveles

plasmáticos de litio con objeto de prevenir una toxicidad por este antidepresivo.

Probenecid. El probenecid ha demostrado reducir el aclaramiento renal de furosemida

y reducir el efecto diurético.

Tabaquismo. Se ha revisado el efecto del tabaco sobre la farmacocinética de

furosemida. La nicotina inhibe la diuresis y disminuye el efecto diurético de la

furosemida. Sin embargo, este efecto está atenuado en fumadores habituales.

Xantinas. Furosemida puede aumentar o disminuir los efectos de la teofilina, pudiendo

evidenciarse un aumento de la diuresis.

Las resinas hipocolesterolemiantes (como la colestiramina y el colestipol) reducen

notablemente la absorción y, por tanto, la eficacia de la furosemida. Se recomienda

administrar la furosemida dos horas antes o 6 horas después de estas resinas. Por el

contrario, el clofibrato incrementa los efectos de la furosemida en particular en los


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pacientes con hipoalbuminemia. En estos pacientes es necesario reducir las dosis de

furosemida.

Reacciones adversas

La mayoría de efectos adversos de la furosemida ocurren a dosis elevadas, y los efectos

graves son poco frecuentes. El efecto adverso más frecuente es el desequilibrio

hidroelectrolítico, incluyendo la hiponatremia, la hipopotasemia, y la alcalosis

hipoclorémica, particularmente tras dosis elevadas o el uso prolongado. Los signos de

desequilibrio hidroelectrolítico incluyen cefalea, hipotensión, calambres musculares,

xerostomía, sed, debilidad, letargia, somnolencia, intranquilidad, oliguria, arritmias

cardíacas y trastornos gastrointestinales. También se puede producir hipovolemia y

deshidratación, especialmente en los pacientes ancianos. Debido a la menor duración

de sus efectos, el riesgo de hipopotasemia puede ser menor con los diuréticos del asa,

como la furosemida, que con los diuréticos tiazídicos. A diferencia de los fármacos

tiazídicos, la furosemida aumenta la excreción urinaria de calcio y se ha descrito

nefrocalcinosis en recién nacidos prematuros. La furosemida puede provocar

hiperuricemia y precipitar ataques de gota en algunos pacientes. Puede provocar

hiperglucemia y glucosuria, pero probablemente en menor medida que los diuréticos

tiazídicos. La pancreatitis y la ictericia colestática parecen ser más frecuentes que con

los fármacos tiazídicos. Otros efectos adversos incluyen visión borrosa, xantopsia,

mareos, cefalea e hipotensión ortostática. Pueden aparecer otros efectos adversos, pero

su incidencia es muy reducida. Las erupciones cutáneas y las reacciones de

fotosensibilidad pueden ser graves; las reacciones de hipersensibilidad incluyen la

nefritis intersticial y la vasculitis; también se ha observado fiebre. Puede producirse

depresión de la médula espinal: se ha descrito agranulocitosis, trombocitopenia y

leucocitopenia. Se pueden producir acúfenos y sordera, en particular, durante la

administración parenteral rápida de dosis elevadas de furosemida. La sordera puede

ser permanente, sobre todo en pacientes en tratamiento con otros fármacos ototóxicos.

En un estudio de 553 pacientes hospitalizados en tratamiento con furosemida, 220

pacientes (40%) experimentaron 480 reacciones adversas. Se produjeron alteraciones

electrolíticas en 130 (23,5%), e hipovolemia extracelular en 50 (9%). Las reacciones

adversas fueron más frecuentes en los pacientes con alteraciones hepáticas, y se

produjo coma hepático en 20 pacientes con cirrosis hepática. Un estudio similar sobre


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585 pacientes hospitalizados, mostró 177 efectos adversos en 123 pacientes (21%). Estos

efectos incluían hipovolemia en 85 pacientes (14,5%); hipopotasemia, en 21 (3,6%); e

hiponatremia, en 6 (1%). La hipopotasemia se consideró una amenaza para la vida de 2

pacientes. Se produjo hiperuricemia en 54 pacientes (9,2%), 40 de los cuales

presentaron también hipovolemia. Se desarrolló gota clínica en 2 pacientes.

Contraindicaciones

Aunque la furosemida se utiliza a dosis elevadas para la oliguria debida a insuficiencia

renal crónica o aguda, no debería administrarse en la anuria o la insuficiencia renal

provocadas por fármacos nefrotóxicos o hepatotóxicos ni en la insuficiencia renal

asociada a coma hepático. La furosemida no debe administrarse en estados

precomatosos asociados a cirrosis hepática. Debe utilizarse con precaución en pacientes

con hiperplasia de próstata o deterioro de la micción, ya que puede producir retención

urinaria aguda. Para reducir el riesgo de ototoxicidad, los fabricantes recomiendan no

inyectar furosemida por vía intravenosa a una velocidad superior a 4 mg/min, aunque

en el BNF se advierte que una única dosis de hasta 80 mg se puede administrar más

rápidamente. La furosemida debe emplearse con precaución durante el embarazo y la

lactancia, ya que atraviesa la barrera placentaria y también se distribuye la leche

materna. La furosemida puede poner en peligro la perfusión placentaria al reducir el

volumen de sangre materna. También puede inhibir la producción de leche.

Hipersensibilidad. La furosemida es un diurético que contiene azufre y puede

producir reacciones de hipersensibilidad, aunque son raras; también es posible que se

produzcan reacciones cruzadas con otros fármacos que contienen azufre. Sin embargo,

dos pacientes que mucho tiempo antes habían presentado reacciones adversas graves a

diuréticos que contenían azufre, fueron tratados satisfactoriamente1 con furosemida

mediante un protocolo de retratamiento. Recibieron una dosis inicial de 50 μg que se

aumentó gradualmente cada día hasta los 20 mg hacia el día 10, y fueron dados de alta

del hospital con una dosis de mantenimiento de 40 mg dos veces al día.

Hipoparatiroidismo. Posibilidad de tetania hipocalcémica en pacientes

hipoparatiroideos que toman furosemida.


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http://www.cofb.net/MD/Open.php?as_accion=Buscar&Texte=furosemida&Todo=1#2331-a3-1-z-1

Insuficiencia hepática. En pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y congestión

hepática moderada, la terapia con dosis elevadas de furosemida puede producir

aumentos en las enzimas hepáticas que sugieren hepatitis. Se debe tener especial

precaución con la dosificación y con el método de administración de furosemida en

estos pacientes para evitar lesiones hepáticas isquémicas graves causadas por un

descenso brusco en la presión arterial sistémica. Como en el caso de las tiazidas, la

furosemida debe evitarse en pacientes con insuficiencia hepática grave. Debe tenerse

precaución en la administración de furosemida a lactantes, en particular, durante

períodos prolongados. La inmadurez del sistema renal puede inesperadamente dar

lugar a una elevada concentración sanguínea y semividas de eliminación prolongadas.

Por lo tanto, debe monitorizarse cuidadosamente el equilibrio hidroelectrolítico. Los

recién nacidos son particularmente sensibles por lo que se refiere a sufrir incrementos

en la concentración de calcio en orina después de la administración de furosemida a

largo plazo. Existen informes de un aumento de la incidencia de conducto arterial

persistente en lactantes a los que se les administraba furosemida aunque esto no

incrementó la mortalidad. En segundo lugar, varios estudios han mostrado que la

furosemida es un potente desplazador de la unión de bilirrubina a la albúmina y debe

administrarse con precaución en lactantes con ictericia. En términos equimolares, la

clorotiazida, la furosemida y el ácido etacrínico son al menos tan potentes como el

sulfafurazol en el desplazamiento de la unión de la bilirrubina a la albúmina. Una dosis

de furosemida de 1 mg/kg probablemente no produce un aumento significativo de la

bilirrubina libre en la mayoría de los lactantes con ictericia, aunque dosis superiores a

1,5 mg/kg o dosis repetidas pueden inducirlo. Una dosis de 15 a 20 mg/kg de

clorotiazida pudiera no ser una alternativa adecuada a la furosemida ya que podría dar

lugar a mayores concentraciones de bilirrubina plasmática en lactantes con ictericia.

Además, existen algunos indicios a partir de un estudio in vitro de que la bilirrubina

podría desplazar a la furosemida de sus lugares de unión, en mayor medida en los

recién nacidos que en los adultos. El aclaramiento de la furosemida es mucho más

lento en los recién nacidos que en adultos, siendo ocho veces mayor su semivida de

eliminación plasmática, lo que debería tenerse en cuenta durante la administración de

dosis repetidas.

Porfiria. La furosemida se ha asociado con crisis agudas de porfiria y su uso se

considera inseguro en pacientes con porfiria.


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MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA : ACIDO CITRICO MONOHIDRATO

SINONIMOS

Acido 2-hidroxipropano-1,2,3-tricarboxílico monohidratado; Conservante E-330.

DESCRIPCION

Cristales translúcidos, incoloros, inodoros.

FORMULA MOLECULAR C6H8O7.H2O

PESO MOLECULAR 210.14

IDENTIFICACIÓN Y CONTROL DE CALIDAD


CARACTERISTICAS FISICO-QUIMICAS

Soluble en agua, soluble en alcohol, ligeramente soluble en éter.

APLICACIONES

El ácido cítrico se usa en la preparación de comprimidos y polvos efervescentes.

Se usa como sinérgico para aumentar la efectividad de los antioxidantes.

Como acidificante de soluciones.

Las preparaciones que contienen ácido cítrico se usan para disolver cálculos renales, y

para prevenir la incrustación en los catéteres urinarios. El ácido cítrico es un

componente de las soluciones anticoagulantes; también ha sido utilizado en

preparaciones para el tratamiento de alteraciones gastrointestinales y acidosis

metabólica.

La solución 1:500 de ácido cítrico en agua puede ser utilizada como desinfectante para

los pies y para la boca.


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EFECTOS ADVERSOS

El ácido cítrico ingerido frecuentemente o en grandes cantidades, puede causar erosión

de los dientes, y tiene una acción irritante local.

INCOMPATIBILIDADES

El ácido cítrico es incompatible con el tartrato potásico, carbonatos y bicarbonatos

alcalinos y alcalinotérreos, acetatos y sulfuros.

TOXICIDAD:

LD50 i.v. en ratas: 975 mg/Kg de peso corporal.

OBSERVACIONES

Las soluciones acuosas diluidas pueden fermentar con el tiempo


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MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA : METIL PARABEN

SINÓNIMOS

Ester metílico del ácido p-oxibenzoico. Metagín. Metil paraben. Metilo parahidroxiben-

zoato. Oxibenzoato de metilo. p-hidroxi benzoato de metilo.

DENOMINACION INCI Methylparaben

NUMERO CAS 99-76-3


Debe de cumplir RFE mongrafía nº1262

ASPECTO

Cristales incoloros o polvo blanco cristalino, de tenue olor característico e insípido

aunque produce sensación de quemazón en boca y lengua, seguida de

adormecimiento.

FORMULA MOLECULAR C6H8O7.H2O

PESO MOLECULAR 210.14

Punto de fusión 125-128ºC

SOLUBILIDAD

Soluble en 400-500 partes de agua, en 20 partes de agua a 100ºC, de 3 a 3,5 partes de

alcohol, en 3partes de acetona, en 40 partes de cloroformo, 10 partes de éter, 2 partes de

metanol, 3 partes de propilenglicol, 40 partes de aceites vegetales calientes y 60 partes

de glicerina caliente, dando soluciones transparentes al enfriar. Ligeramente soluble en

benceno y tetracloruro de carbono. Muy soluble en soluciones de hidróxidos alcalinos.

Las soluciones acuosas a pH 3-6 pueden esterilizarse al autoclave a 120ºC durante 20

minutos sin descomposición.


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PROPIEDADES

El nipagín® presenta amplio espectro de acción antimicrobiana es más efectivo frente a

bacterias gram (+) que frente a hongos y levaduras. El nipasol® tiene la misma

efectividad frente a bacterias que hongos. Son poco efectivos frente a Pseudomonas

aeruginosa. Presentan buena actividad a pH entre 4 y 8 aunque suele serlo más en

soluciones más ácidas. No debe utilizarse en preparaciones con pH inferior a 4 o

superior a 8, ya que disminuye su acción.

Se potencia su actividad antimicrobiana asociando 2 parabenos, añadiéndoles un 2-5%

de propilenglicol o combinándolos con otros agentes conservantes como imidurea.

Se potencia una actividad antimicrobiana asociándose:

nipagín® al 0,1-0,2% en la fase acuosa

combinados se produce acción sinérgica

nipasol® al 0,05-0,1% en la fase oleosa

Son muy útiles también las mezclas sinérgicas con otros conservantes (bronopol®,

dowicil 200®, phenoxietanol). La adición de 2,5% de propilenglicol, aumenta la

actividad frente a células vegetativas pero no frente a esporas. Es muy útil esta

asociación en aquellas emulsiones realizadas con tensioactivos no iónicos.

La adición de EDTA en la fórmula aumenta la actividad frente a bacterias gram (–)

especialmente Pseudomonas aeruginosa.

APLICACIONES

Se utilizan como conservante antimicrobiano en preparaciones farmacéuticas para uso

tópico y oral, así como en cosméticos e industria alimentaria, a una concentración de

hasta 0,25% presentando actividad a un rango de pH 4-8. Tiene un amplio espectro de

acción antimicrobiana sobre todo frente a bacterias gran positivas siendo también

efectivo frente a levaduras y mohos.


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REACCIONES ADVERSAS

El riesgo de sensibilización de la piel es mínimo a las dosis citadas, aunque en algún

caso puede inducir respuestas alérgicas cutáneas, generalmente de tipo tardío.

Posibles irritaciones dolorosas en aplicaciones oculares o inyectables que contengan

parabenes como conservantes.

El uso de metilparaben en productos parentales para niños puede afectar a la unión de

la bilirrubina, siendo especialmente peligrosos en neonatos hiperbilirrubinémicos.

CONDICIONES DE CONSERVACIÓN

Almacenar en recipientes herméticamente cerrados, protegidos de la luz y en lugar

fresco y seco. Las soluciones acuosas a pH 3-6 pueden esterilizarse al autoclave a 120ºC

durante 20 minutos sin descomposición

INCOMPATIBILIDADES

Con aceites esenciales, alginato sódico, atropina, bentonita, goma de tragacanto, sorbitol, talco y trisilicato de magnesio. Su actividad se disminuye en presencia de surfectantes no iónicos, como el tween 80®, pudiendo corregirse mediante la adición de propilenglicol al 10%.

Se puede producir una absorción de metilparaben por plásticos, que depende del tipo

de éstos y del vehículo utilizado, aunque parece ser que los preparados a base de

polietilenos de baja y alta densidad no lo absorben. Se decolora en presencia de hierro

y se hidroliza por ácidos fuertes y álcalis débiles.

TOXICOLOGÍA

Los parabenos han sido considerados inocuos por su perfil de baja toxicidad y su largo

historial de uso seguro. Estudios en roedores sobre los efectos agudos, subcrónicos y

crónicos indican que los parabenos son prácticamente no tóxicos. Los parabenos se

absorben, metabolizan y excretan de forma rápida Los principales metabolitos de los

parabenos son ácido p-hidroxibenzoico (pHBA), ácido p-hidroxihipúrico (M1), p-

hidroxibenzol (glucuronida, M3) y p-carboxifenilsulfato (M4).


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http://es.wikipedia.org/wiki/Metabolito


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MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA : PROPILPARABEN

SINÓNIMOS

Propil paraben. P-hidroxi benzoato de propilo. E-216

DENOMINACION INCI Propylparaben

NUMERO CAS 94-13-3



DESCRIPCIÓN

Aspecto

Polvo cristalino blanco, inodoro e insípido

Peso molecular: 180,2

Fórmula molecular: C10H12O3

Punto de fusión 96 - 99 ºC.

Solubilidad

Soluble en 1 parte de agua, 50 partes de alcohol de 95º, 2 partes de alcohol de 50º y es

prácticamente insoluble en aceites fijos. Una solución acuosa al 0,1% tiene un pH de

9,5-10,5. Muy ligeramente soluble en agua y glicerina.

Propiedades

El nipagín® presenta amplio espectro de acción antimicrobiana es más efectivo frente a

bacterias gram (+) que frente a hongos y levaduras. El nipasol® tiene la misma

efectividad frente a bacterias que hongos. Son poco efectivos frente a Pseudomonas

aeruginosa. Presentan buena actividad a pH entre 4 y 8 aunque suele serlo más en

soluciones más ácidas. No debe utilizarse en preparaciones con pH inferior a 4 o

superior a 8, ya que disminuye su acción.


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Se potencia su actividad antimicrobiana asociando 2 parabenos, añadiéndoles un 2-5%

de propilenglicol o combinándolos con otros agentes conservantes como imidurea.

Se potencia una actividad antimicrobiana asociándose:

nipagín® al 0,1-0,2% en la fase acuosa

combinados se produce acción sinérgica

nipasol® al 0,05-0,1% en la fase oleosa

Son muy útiles también las mezclas sinérgicas con otros conservantes (bronopol®,

dowicil 200®, phenoxietanol). La adición de 2,5% de propilenglicol, aumenta la

actividad frente a células vegetativas pero no frente a esporas. Es muy útil esta

asociación en aquellas emulsiones realizadas con tensioactivos no iónicos.

La adición de EDTA en la fórmula aumenta la actividad frente a bacterias gram (–)

especialmente Pseudomonas aeruginosa.

APLICACIONES

Se utilizan como conservante antimicrobiano en preparaciones farmacéuticas para uso

tópico y oral, así como en cosméticos e industria alimentaria, a una concentración de

hasta 0,25% presentando actividad a un rango de pH 4-8. Tiene un amplio espectro de

acción antimicrobiana sobre todo frente a bacterias gran positivas siendo también

efectivo frente a levaduras y mohos.

REACCIONES ADVERSAS

El riesgo de sensibilización de la piel es mínimo a las dosis citadas, aunque en algún

caso puede inducir respuestas alérgicas cutáneas, generalmente de tipo tardío.

Posibles irritaciones dolorosas en aplicaciones oculares o inyectables que contengan

parabenes como conservantes.

El uso de metilparaben en productos parentales para niños puede afectar a la unión de

la bilirrubina, siendo especialmente peligrosos en neonatos hiperbilirrubinémicos.

CONDICIONES DE CONSEVACIÓN:

Almacenar en recipientes herméticamente cerrados, en lugar fresco y seco.


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INCOMPATIBILIDADES

Con aceites esenciales, alginato sódico, atropina, bentonita, goma de tragacanto, sorbitol, talco y trisilicato de magnesio.Su actividad se disminuye en presencia de surfectantes no iónicos, como el tween 80®, pudiendo corregirse mediante la adición de propilenglicol al 10%.

Se puede producir una absorción de metilparaben por plásticos, que depende del tipo

de éstos y del vehículo utilizado, aunque parece ser que los preparados a base de

polietilenos de baja y alta densidad no lo absorben. Se decolora en presencia de hierro

y se hidroliza por ácidos fuertes y álcalis débiles.

TOXICOLOGÍA

Los parabenos han sido considerados inocuos por su perfil de baja toxicidad y su largo

historial de uso seguro. Estudios en roedores sobre los efectos agudos, subcrónicos y

crónicos indican que los parabenos son prácticamente no tóxicos. Los parabenos se

absorben, metabolizan y excretan de forma rápida. Los principales metabolitos de los

parabenos son ácido p-hidroxibenzoico (pHBA), ácido p-hidroxihipúrico (M1), p-

hidroxibenzol (glucuronida, M3) y p-carboxifenilsulfato (M4).


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http://es.wikipedia.org/wiki/Metabolito

MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA : SODIO FOSFATO DIBASICO

SINÓNIMOS

Dinatrii phosphas. Disodio hidrógeno fosfato. Disodio hidrogeno ortofosfato. Fosfato

bisódico. Fosfato disódico. Fosfato monoácido de sodio. Fosfato de soda. Fosfato de

sodio. Fosfato sódico secundario. Ortofosfato sódico. Sal disódica del ácido fosfórico.

DSP. E339.

DENOMINACION INCI Disodium hydrógen phosphfate NUMERO CAS 7558-79-4


Debe de cumplir R.F.E. nº0118 ( 1º Ed )

ASPECTO

Polvo blanco o casi blanco, la forma anhidra es higroscópica, o cristales

incoloros, inodoro, con sabor ligeramente alcalino y eflorescente la forma

dodecahidratada.

FORMULA MOLECULAR Na2HPO4, X H2O

PESO MOLECULAR 141,96

Punto de fusión. Aproximadamente 300º C, convirtiéndose en pirofosfato.

SOLUBILIDAD

Soluble en agua, prácticamente insoluble en alcohol. Las soluciones acuosas son

alcalinas pudiéndose esterilizar al autoclave.

PROPIEDADES

Laxante salino suave. Los fosfatos disminuyen el pH de la orina. Los fosfatos se

utilizan en el tratamiento de las deficiencias de este ión, hipofosfatemia e

hipercalcemia. Se deben administrar por vía oral siempre que sea posible, debiendo

ajustarse la dosis y frecuencia individualmente para cada paciente; raramente es


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necesaria la vía intravenosa. Se administra en forma de soluciones diluidas por vía

oral o rectal, en la terapia del estreñimiento. Los enemas de fosfato se usan para la

limpieza intestinal. Es habitual la combinación del fosfato sódico monobásico y el

dibásico.

Se asocian con algunos antimicrobianos, en los que depende su actividad del pH

urinario.

Se emplean en la profilaxis de los cálculos renales

POSOLOGÍA

En estados hipofosfatémicos se emplea oralmente en dosificaciones de hasta 100

mmol/día.

REACCIONES ADVERSAS

Una utilización excesiva de fosfatos, particularmente por vía intravenosa, puede causar

hiperfosfatemia, pero raramente ocurre si no existe fallo renal. La hiperfosfatemia

conduce a una hipocalcemia, que puede ser grave, y a una calcificación ectópica.

Los efectos adversos tras la administración oral son poco frecuentes, aunque pueden

observarse náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal.

En niños con raquitismo hipofosfatémico tratados con suplementos de fosfatos se han

dado casos de nefrocalcinosis.

CONDICIONES DE CONSERVACIÓN

Almacenar en recipientes herméticamente cerrados, protegidos de la luz y en lugar

fresco y seco.

INCOMPATIBILIDADES

Incompatible con alcaloides, antipirina, hidrato de cloral, acetato de plomo, pirogalol,

resorcina, fenazona y gluconato cálcico.

INTERACCIONES

Los fosfatos no deben emplearse conjuntamente con sales de aluminio, magnesio y

calcio, ya que se combinan y reducen su absorción en el tracto gastrointestinal.

Interacciona con el calcio produciendo un precipitado insoluble de fosfato cálcicoDesarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de

furosemida 2 mg /ml para su empleo en formulación magistralPágina 45 de 77

TOXICOLOGÍA

No se deben usar fosfatos en personas con insuficiencia renal grave.

.


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FARMACIA

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PROCEDIMIENTO DE ELABORACIÓN DE FORMA

FARMACÉUTICA:

ELABORACIÓN DE FUROSEMIDA solución 2 mg/ml

PN/L/FF/007/00 Edición 1 FECHA Página 1 de 11

ELABORACIÓN DE SOLUCION DE FUROSEMIDA 2 mg/ml

Índice

1-Objetivo

2-Responsabilidad de aplicación y alcance

3-Definiciones

4-Descripción.

4.1-Fórmula patrón

4.2-Material y equipo

4.3-Entorno

4.4-Método patrón

5-Acondicionamiento

6-Etiquetado

7-Controles

8-Registros

8.1- Control de copias

8.2-Control de cambios

9-Anexos

Anexo I – Jarabe simple

FARMACIA

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FARMACÉUTICA:



Página 47 de 77

PN/L/FF/007/00 Edición 1 FECHA Página 2de 11

1. OBJETIVO

Definir el procedimiento para la elaboración de la solución de furosemida 2mg/ml.

2. RESPONSABILIDAD DE APLICACIÓN Y ALCANCE

La responsabilidad de aplicación y alcance de este procedimiento recae sobre todo el

personal (técnico y/o auxiliar) que proceda a la elaboración de soluciones líquidas no

estériles.

3. DEFINICIONES

A los efectos de lo recogido en este procedimiento se entiende por:

Solución: mezcla, química y físicamente homogénea, de dos o más sustancias.

Solución líquida: solución en la que el solvente es líquido y el soluto es sólido o

líquido.

4. DESCRIPCIÓN

4.1 Fórmula

materia prima cantidad/mL cantidad/100 mLFurosemida Ph.Eur. 2 mg 200 mgSodio metil paraben (Nipagín®) 0,68 mg 68 mgSodio propil paraben (Nipasol®) 0,34 mg 34 mgSodio fosfato 12 hidratos 68,4 mg 6840 mgAcido cítrico monohidratado 0,58 mg 58 mgJarabe simple 0,4 ml 40 mlAgua purificada 0,56 ml c.s.p.100 ml


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FARMACIA

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FARMACÉUTICA:



4.2 Materias primas

Componente Referencia satandar

Furosemida R.F.E.Mon nº 0391

Fosfato disódico 12 hidratos R.F.E. nº0118 ( 1º Ed)

Acido citrico R.F.E.Mon nº0456

Sodio metil paraben (Nipagín®) R.F.E.Mon nº1262

Sodio propil paraben (Nipasol®) R.F.E.Mon nº0431

Agua purificada R.F.E. Mon nº0008

Jarabe Simple FN/2003/EX/022

4.3 Material y equipo

Agitador mecánico con/sin calefacción o manual.

Vasos de precipitados. Probetas varillas agitadoras. Espátulas metálicas.

4.4 Entorno

Humedad relativa: ≤ 60 %

Temperatura: 25 ± 5 ºC

4.5 Metodología

Método patrón

PN de elaboración de (PN/L/FF/007/00) .

FARMACIA PROCEDIMIENTO DE ELABORACIÓN DE FORMA


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xxxxxxxxxxxx FARMACÉUTICA:



Método específico

1.- Pesar (PN/L/OF/001/00) la cantidad correspondiente de Fosfato disódico anhidro,

acido cítrico, sodio metil paraben (Nipasol®) y sodio propil paraben (Nipagín®).

Colocarlo en el vaso de precipitado, añadir un volumen de agua aproximadamente

igual a la mitad del volumen total, tapar con papel de aluminio y disolverlo, a

continuación añadir la furosemida. Agitar hasta su total disolución.

2.- Añadir el jarabe simple (preparado según el procedimiento FN/2003/EX/022),

enrasar con el agua purificada, y agitar hasta completa disolución.

3.- Envasar seguidamente, en frascos topacio de X ml de capacidad pero llenándolos

completamente, para evitar el aire y sellando el tapón. Puede también envasarse en

jeringas topacio, procurando que no queden burbujas de aire.

4.- Etiquetar.

5.- Proceder a la limpieza del material y equipo según se especifique en los

procedimientos de limpieza correspondientes.

Consideraciones galénicas:

En el momento de elaborar una forma líquida oral, será importante tener en cuenta:

La inclusión de cosolventes (glicerina, sorbitol, u otros si se precisan).

La adición de un tampón adecuado (cuando se conoce el rango de pH de mayor

estabilidad del p.a. a formular). Como sucede en este caso que para que la preparación

sea estable debe mantenerse en valores de pH entre 8 y 9,3.

La incorporación de conservantes en caso necesario.

FARMACIA

xxxxxxxxxxxx


FARMACÉUTICA:

ELABORACIÓN DE FUROSEMIDA solución 2 mg/mlDesarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de



Excipientes utilizados

Jarabe simple

Edulcorante: sacarosa, glucosa,

El jarabe simple se utiliza en la mayoría de las preparaciones orales, debido a su

adecuada viscosidad y buena palatabilidad.

Agua purificada

5. ACONDICIONAMIENTO

Envasar en frascos cristal topacio de X ml. con obturador El envase no debe tener

elementos de caucho

6. ETIQUETADO

La etiqueta debe de confeccionarse siguiendo los criterios establecidos en el

procedimiento general de etiquetado PN/L/PG/008/00.

En la etiqueta deberá figurar: el lote, caducidad, conservación en frigorífico, protección

de la luz, aire y que contiene sacarosa (0,4 g/ml).

La circular 2/2008 de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios

establece la información sobre los excipientes en el etiquetado, prospecto y ficha

técnica de los medicamentos de uso humano.


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FARMACIA

xxxxxxxxxxxx


FARMACÉUTICA:



7. CONTROLES DE LA FORMULA MAGISTRAL:

Evaluación de los caracteres organolépticos.

Verificación del peso y/o volumen.

Determinación del pH, según procedimiento PN/L/CP/001/00.

Control microbiológico (RFE 5.1.4).

8. OBSERVACIONES

Si partimos del fosfato sódico anhidro hemos de pesar 2,76 g y saber que un gramo de

fosfato disódico anhidro equivale a 14,1 mmol de sodio y 7 mmol de fosfato. Si

partimos del fosfato sódico 12 hidratos hemos de pesar 6,84 g y saber que un gramo

de fosfato disódico 12 hidratos equivale a 5,6 mmol de sodio y 2,8 mmol de fosfato.

Habrá que tener en cuenta estas equivalencias si el fosfato disódico del que partimos

tuviera un grado de hidratación diferente. Con el anhidro, la disolución no es

inmediata, tarda tiempo dependiendo del tamaño del grano y de la temperatura.


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FARMACIA

xxxxxxxxxxxx


FARMACÉUTICA:



9. ANEXOS

9.1- CONTROL DE CAMBIOS

Versión nº Cambios realizados Fecha

FARMACIA

xxxxxxxxxxxx


FARMACÉUTICA:




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ANEXO I

9.2-CONTROL DE COPIAS

Número

de copiaNombre Cargo Firma Fecha

FARMACIA

xxxxxxxxxxxx


FARMACÉUTICA:



ANEXO II

JARABE SIMPLE


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1. DESCRIPCIÓN

1.1 Fórmula

Sacarosa......................................……... 64 g

Agua purificada----------------------------36 g

1.2 Materias primas

Componente Referencia estándar

Sacarosa R.F.E. Mon nº0204

Agua purificada R.F.E. Mon nº0008

1.3 Material y equipo

Ningún material específico distinto al previsto en los procedimientos que se indican

1.4 Entorno

Humedad relativa: ≤ 60 %

Temperatura: 25 ± 5 ºC

1.5 Metodología

Método patrón

PN de elaboración de (PN/L/FF/004/00).


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FARMACIA

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FARMACÉUTICA:



Método específico

1.- Pesar los productos. (PN/L/OF/001/00)

2.- Verterlos sobre el vaso de precipitado.

3.- Añadir el agua destilada.

4.- Calentar en baño maría hasta unos 80 ºC.

5.- Agitar bien, hasta completa disolución.

6.- Envasar en frascos de 250 ml de tapón a rosca.

2. ACONDICIONAMIENTO

Envasar en frascos opacos o de color topacio que se llenarán prácticamente en su

totalidad para evitar una evaporación parcial. Se utilizarán frascos pequeños bien secos

y estériles.

3. CONDICIONES DE CONSERVACION

Se debe conservar a Tª inferior a 25ºC para evitar que el calor favorezca la inversión de

la sacarosa y la degradación de algunos p.a.

4. CARACTERISTICAS PRODUCTO ACABADO

Es un líquido viscoso incoloro e inodoro. Densidad a 15-20ºC: 1,315 – 1,325 g/ml

5. CADUCIDAD

En condiciones óptimas de conservación el plazo de validez es de dos semanas.


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FARMACIA

xxxxxxxxxxxx


FARMACÉUTICA:



6. OBSERVACIONES

El jarabe simple aporta mejores caracteres organolépticos al preparado, aunque en

pacientes diabéticos y casos de contraindicación a la sacarosa, la alternativa pueden

ser prepararlo en solución acuosa solamente


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PROSPECTO DE INFORMACIÓN AL PACIENTE

SOLUCION DE FUROSEMIDA solución 2 mg/ml

Forma farmacéutica

Solución.

Vía de administración

Vía oral, este medicamento debe administrarse por la boca.

Composición (100 ml)

Furosemida Ph.Eur. 200 mgSodio metil paraben (Nipagín®) 68 mgSodio propil paraben (Nipasol®) 34 mgSodio fosfato 12 hidratos 6840 mgAcido cítrico monohidratado 58 mgJarabe simple 40 mLAgua purificada c.s.p.100 mL

Actividad-indicación:

Es uno de los diuréticos más potentes y de los más usados en pediatría. Inhibe el

cotransporte de Cl-Na-K en Asa de Henle, produciendo una disminución de la

reabsorción Cl, Na y K con un aumento de la excreción de agua libre. Incrementa el

flujo sanguíneo renal, aumenta la liberación de renina y reduce la resistencia vascular

renal. Produce una venodilatación en el edema pulmonar, reduce el retorno venoso o

precarga y con ello la presión venosa central.


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Está indicada en la acumulación de líquidos (edema) debido a insuficiencia cardiaca,

hepática, renal o quemaduras (aumentado la excreción de líquidos). Hipertensión,

insuficiencia cardíaca aguda, disminución de la cantidad de orina (oliguria), crisis

hipertensivas e intoxicaciones, edema agudo de pulmón.

Posología:

Salvo expresa indicación facultativa se recomienda el siguiente esquema de

dosificación de Furosemida en niños, por vía oral de 1 a 3 mg/Kg de peso al día y

hasta un máximo de 40 mg diarios.

― Prematuros < 29 semanas: 1-2 mg/kg/día en una dosis (hasta 6 mg/kg si es

necesario).

―Prematuros > 29 semanas: 1-2 mg/kg/dosis cada 12-24 h (hasta 6 mg/kg/dosis si es

necesario).

La biodisponibilidad en prematuros es generalmente pobre y puede que se requieran

dosis mayores a 6 mg/kg en alguna ocasión.

― Neonatos: 1-3 mg/kg, que se puede repetir cada 8 h si es necesario.

― Niños: 2 mg/kg/dosis (dosis máxima 6 mg/kg/dosis). Para mantenimiento, el

intervalo usual es 1 ó 2 veces al día.

Normas para la correcta administración:

Para evitar descensos bruscos de tensión, el tratamiento es preferible iniciarlo con dosis

bajas (ver datos apartado dosis) y preferiblemente por la noche. En general, es

preferible limitar la ingesta de sal, que, en todo caso, deberá ser conocida y establecida

por el pediatra. Así mismo se recomienda su administración 1 hora antes de las

comidas o 2 horas después, ya que los alimentos pueden modificar su absorción.

Precauciones

Los neonatos prematuros que sean tratados con Furosemida en las dos primeras

semanas de vida tienen un riesgo mayor de un conducto arterioso persistente. Se debe


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utilizar con precaución en pacientes con enfermedades hepáticas y diabetes. Se han

comunicado casos de pancreatitis en enfermos tratados con Furosemida.

Contraindicaciones

Está contraindicada cuando existe un desequilibrio electrolítico importante, tal como

hiponatrenia, hipocalcemia, hipokaliemia, hipocloremia e hipomagnesemia. Los

pacientes con arritmias ventriculares, insuficiencia cardíaca, nefropatía que ocasione

una depleción de potasio, hiperaldosteronismo o diarrea deben ser vigilados ya que la

hipokaliemia inducida por Furosemida puede empeorar estas condiciones. Furosemida

no debe ser administrada a pacientes con anuria, debido a que una hipovolemia

inducida por el fármaco puede provocar una azoemia. Por este motivo, se debe usar

con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave, aunque Furosemida es un

diurético efectivo para muchos pacientes renales. La insuficiencia renal puede reducir

el aclaramiento del fármaco y, por consiguiente aumentar el riesgo de toxicidad. Evitar

también en intolerancia a las sulfonamidas, en pacientes con lupus eritematoso.

Efectos Adversos

Puede producirse una excesiva contracción del volumen extracelular y alteraciones

electrolíticas como la hiponatremia, alcalosis metabólica hipoclorémica y la

hipopotasemia. Esta última se produce frecuentemente y pueden ser necesarios

suplementos de potasio o la asociación a diuréticos ahorradores como Espironolactona.

En algunos casos se ha descrito ototoxicidad asociada.

Conservación:

Se debe conservar protegido de la luz, en nevera a 4º C.

Caducidad:

No utilizar después del plazo de validez o de la fecha de caducidad indicada en el

envase.

Recomendaciones

No es recomendable una exposición prolongada al sol. Utilice cremas fotoprotectoras.


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Siga las recomendaciones dietéticas de su médico suele recomendarse una dieta con

alto contenido en potasio (carne sin grasa, plátanos, naranjas, patatas, tomates, etc.) e

incluso suplementos de sales de potasio para evitar el riesgo de disminución excesiva

de los niveles de potasio en sangre a que puede dar lugar la administración del

medicamento.

Advertencia:

Los medicamentos deben mantenerse fuera del alcance de los niños.

Se aconsejan visitas periódicas a su médico para evaluar el progreso de la enfermedad.


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JUSTIFICACIÓN DE ESTABILIDAD DETERMINADA.

ESTUDIO DE ESTABILIDAD DE FÓRMULAS MAGISTRALES FRECUENTES PARA USO PEDIÁTRICO

Medicamentos que no están adaptados al metabolismo de los niños causan al año más

de seis millones de muertes infantiles en todo el mundo. Así lo indica el último informe

de la Organización Mundial de la Salud (OMS), llamado “Medicamentos a la medida

de los niños” y que alerta de la necesidad de garantizar a los niños un mayor acceso a

fármacos que traten de manera eficaz sus problemas de salud.

En la actualidad, a más de la mitad de los niños se les recetan fármacos cuya posología

está prevista para un adulto y que no están autorizados para los menores, ante la falta

de un forma de dosificación adecuada para ellos.

A nivel europeo, el pasado 26 de Enero de 2007 entró en vigor un nuevo Reglamento

Pediátrico en la Unión Europea (Reglamento 1901/2006, actualizado por el 1902/2006),

cuyo objetivo es mejorar la salud de los niños en Europa mediante:

- Facilitar el desarrollo y la disponibilidad de medicamentos para los niños de 0 a 17

años,

- Asegurar que los medicamentos para uso en niños son objeto de investigaciones

éticas, de alta calidad y específicamente autorizados para su administración a la

población pediátrica,

- Mejorar la disponibilidad de información sobre el uso de medicamentos para los

niños.

Todo ello sin someter a la población pediátrica a estudios innecesarios, o retrasar la

autorización de medicamentos para uso en adultos.

El Reglamento Pediátrico cambia radicalmente el entorno regulatorio de los

medicamentos pediátricos en Europa y es de aplicación tanto para los medicamentos

nuevos como para los ya autorizados que posean alguna indicación para este grupo de

edad. Este Reglamento establece la obligación de presentar un Plan de Investigación

Pediátrica (PIP), el cual es un plan de desarrollo destinado a garantizar que los datos

necesarios se obtienen a través de estudios en niños, cuando es seguro hacerlo, para

apoyar la autorización de los medicamentos específicos para niños. El plan debe ser

presentado por las compañías farmacéuticas al Comité Pediátrico de la EMA

(European Medicines Agency), el cual se encarga de aceptar o rechazar el plan.Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de


El plan debe cubrir las necesidades de todos los grupos de edad de los niños, desde el

nacimiento hasta la adolescencia.

Pero no siempre es rentable económicamente para la industria la fabricación de formas

farmacéuticas para uso pediátrico puesto que, afortunadamente, no es un porcentaje

muy alto de esta población el que necesita de formas líquidas.

La no disponibilidad de presentaciones comerciales adecuadas para la posología

pediátrica deriva en infra o sobredosificaciones, especialmente relevantes en

medicamentos con margen terapéutico estrecho o en niños que sufren enfermedades

crónicas, condenados a tomar medicamentos mal adaptados y sufrir las consecuencias

durante el resto de sus vidas; y en ocasiones en casos de intolerancia o alergia hacia

determinados excipientes, lo que obliga a realizar un gran número de fórmulas

magistrales.

Evidentemente la alternativa para solventar el problema de las formas farmacéuticas

sólidas es una líquida ya que estas presentan la ventajas de permitir una dosificación

flexible en función del peso o de la respuesta clínica, fácil administración y posibilidad

de administración por sonda nasogástrica. Sin embargo la variabilidad en el diseño de

fórmulas magistrales y el inconveniente de menor estabilidad de las formas líquidas

con lleva la posibilidad de errores de medicación en el manejo de las dosificaciones, de

aquí que la terapéutica en pacientes pediátricos dependa en gran medida de la

elaboración de formulaciones adecuadas.

Con motivo de superar estos inconvenientes, el objetivo de este trabajo ha sido el

desarrollo y estudio de la estabilidad de formulaciones orales líquidas pediátricas más

demandadas en hospitales u oficinas de farmacias para establecer un criterio único a la

hora de formular cada uno de estos principios activos en todo el territorio nacional.

El principio activo seleccionado para el presente estudio y que será el principio de

otros muchos ha sido:

• Furosemida

Dicha elección se ha llevado a cabo en función de la importancia de estas sustancias en

la prescripción pediátrica.


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2. OBJETIVOS Y PLAN DE TRABAJO

Al objeto de profundizar en la fórmula de la sustancia activa seleccionada el método y

plan de trabajo fué:

- Se recopila información de los servicios de farmacia de los principales

hospitales de referencia en España, sobre los modus operandi y formulaciones

utilizadas en el principio activo que se estudia.

- Se pone a punto la técnica de elaboración de la fórmula magistral objeto de

estudio.

- Seguidamente se desarrollará y validará un método sensible y rápido como

técnica analítica de referencia para el análisis de Furosemida. Según los ensayos

que han de realizarse, se evalúa la linealidad, precisión y exactitud del método

analítico. Asimismo se determinan los límites de cuantificación y detección para

dicho principio activo objeto de estudio.

- El jarabe elaborado debería ser capaz de mantenerse estable. No obstante,

factores químicos, físicos y microbiológicos conducen a una degradación

prematura del principio activo. Con el fin de encontrar una posible solución a

estos problemas, se estudia el efecto que sobre la estabilidad puede

desencadenar la temperatura.

Para ello se determina la estabilidad de la formulación elaborada (protegida de

la luz), a temperatura ambiente, 40 ºC y 4 ºC, mediante el estudio de la

disminución de principio activo formulado en función del tiempo.

El estudio de estabilidad se realiza paralelamente al de caracterización, al objeto de

relacionar la pérdida de principio activo con el pH, reología y aspecto ya que pueden

estar relacionadas con los cambios estructurales que pueda ocasionarse en el seno de la

formulación.

Esta fase de la investigación se completará con la caracterización de la formulación

mediante multiple light scattering. El estudio ha sido de 1 mes tomando muestras


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periódicas para su evaluación a los 0,7, 15 y 30 días desde el momento de su

elaboración.

El número de determinaciones efectuadas por fórmula, tiempo y temperatura han sido

6.

Se han calculado los valores medios y la desviación estándar para cada uno de los

ensayos. Todos los resultados se han sometido a un tratamiento estadístico de Anova

para un nivel de confianza del 95%, con objeto de comprobar si existen diferencias

significativas entre las medias comparadas.

III. MATERIAL Y METODOS

1. Selección del modus operandi y componentes de la formulación

Siguiendo uno de los principales objetivos de este trabajo, sobre Unificación de

Criterios, se recaba información sobre la fórmula cuali y cuantitativa y modus operandi

en los siguientes hospitales:

2. Torrecardenas (Almería)

3. Puerta del Mar (Cádiz)

4. Materno infantil Reina Sofía (Córdoba)

5. Virgen de las Nieves (Granada)

6. Juan Ramón Jiménez (Huelva)

7. Universitario Materno Infantil (Jaén)

8. Carlos Haya (Málaga)

9. Infantil Virgen del Rocío (Sevilla)

10. Virgen Macarena (Sevilla)

11. Universitario de Alicante (Alicante)

12. Vall D’Hebron (Barcelona)

13. Sant Joan de Deu (Esplugues de Llobregat)

14. Juan Canalejo (La Coruña)

15. Materno Infantil Canarias (Las Palmas de Gran Canaria)

16. Niño Jesús (Madrid)

17. 12 de Octubre (Madrid)


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18. Gregorio Marañón (Madrid)

19. Miguel Servet (Zaragoza)

20. Central Asturias (Asturias)

21. Materno Infantil Infanta Cristina (Badajoz)

22. De Cruces (Vizcaya)

23. San Pablo (Barcelona)

24. La Paz (Madrid)

25. Son Dureta (Palma de Mallorca)

26. Clínico (Salamanca)

27. Donostia. Ntra. Sra. Aranzazu (San Sebastian)

28. M. de Valdecilla-Cantabria (Santander)

29. Clínico (Valencia)

30. La Fe (Valencia)

31. Cies de Vigo (Vigo)

2. Método analítico

Como técnica cuantitativa se utiliza el método espectrofotométrico. La valoración se

realiza en un espectrofotómetro Amersham Biosciences Modelo Ultrospec 1100,

acoplado a un ordenador provisto del programa UV-Vis 8500, a las longitudes de

onda 271.5 nm para furosemida.

3. Validación de la técnica analítica

La validación de la metódica analítica se ha realizado mediante la preparación y

valoración de 6 rectas de calibración, elaboradas en días diferentes (valoración

interdía).

El solvente empleado para tal fin fue NaOH 0.1 M, para furosemida.

Como criterios fundamentales de validación de la metódica analítica empleada se han

utilizado la linealidad, precisión y exactitud.


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Como soporte informático para el tratamiento de los datos se utiliza el programa:

Graph Pad Prism.

4. Estudio del pH

La determinación del pH de las formulaciones preparadas se realiza con un pH-metre

Crison micropH 200, Model 2000.

El pH del jarabe se determina a diferentes tiempos (0, 7, 15 y 30 días) y a distintas

temperaturas de almacenamiento (4ºC, 25ºC y 40ºC).

Una variación siginificativa del pH sobre un valor adecuado para el jarabe podría

indicar una degradación del preparado o bien una errónea elaboración.

5. Estudio reológico

El método reológico aplicado al estudio de esta fórmula es la medida de viscosidad, ya

que la estabilidad se encuentra íntimamente relacionada con éste parámetro.

El dispositivo consta de los siguientes elementos: Viscosímetro Haake VT5OO, baño

termostático con sistema de recirculación de agua (Haake C25P) y ordenador PC

provisto de software HAAKE Rheowin Job Manager v. 3.3. El sistema de medida consta

de cilindros coaxiales (Haake MV2, cilindro interior móvil) + (MV, cilindro exterior

fijo).

Para las condiciones de cizalla se aplican los siguientes ciclos:

- Tramo 1 ascendente (Flow curve): de 0 a 100 s-1 en 3 minutos.

- Tramo 2 a velocidad constante (Eta/time), 1 minuto a 100 s-1.

- Tramo 3 descendente (Flow curve): de 100 a 0 s-1 en 3 minutos.

Se determina el perfil reológico, a 25 ºC, de la muestra recién elaborada y a los 30 días

desde su elaboración


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6. Caracterización óptica mediante multiple light scattering

Mediante esta técnica se detectan los cambios en el tamaño o localización de las

partículas en el seno de la muestra mediante dos detectores uno para la transmisión y

otro para el backscattering o retrodispersión.

El dispositivo utilizado ha sido el TurbiscanTM Lab.

Los ensayos se realizaron a 25 ºC y la toma de muestra comprendió 0 y 30 días.

IV. RESULTADOS Y DISCUSION

1. Elaboración de las formulaciones

La indagación muestra como, 11 de 15 hospitales que respondieron las consultas para

furosemida elaboran sus fórmulas a concentraciones de 2 mg/ml .

En cuanto a los demás componentes de las formulaciones, la tabla 1 muestra la

composición seleccionada en base a las fórmulas magistrales que se elaboran en la

mayoría de los servicios farmacéuticos consultados.

Principio activo Excipientes

1Furosemida 2mg/ml

2Nipagín Sódico® 0.68 mg3Nipasol Sódico® 0.34 mg

4Sodio Fosfato 12 Hidratos 68.4 mg5Acido cítrico monohidratado 0.58 mg

6Jarabe simple 0.4 ml7Agua purificada 0.56 ml

Tabla 1. Composición de la fórmula magistral objeto de estudio

Los modus operandi más habituales y por tanto elegidos para la preparación de las

muestras fueron:


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Disolver 2, 3, 4, lentamente y en el orden indicado en aproximadamente la mitad del

volumen de agua. (No añadir el siguiente componente hasta que el anterior se haya

disuelto completamente). Por otro lado, disolver 5 en un poco de agua. Una vez

disuelto, añadir sobre la solución anterior. Adicionar la Furosemida lentamente.

Finalmente añadir 6 y enrasar con 7. Filtrar

2. Validación de la técnica analítica

El método utilizado para la furosemida fue validado entre las concentraciones de 25

μg/ml y 0,7812525 μg/ml.

En cuanto a los límites de detección y cuantificación del citado principio activo se

muestran en la tabla 2.

FurosemidaLímite Detección 0.198±0.085

Límite Cuantificación 0.6±0.26

Tabla 2. Media (μg/ml) ± Desviación Estándar del límite de detección y cuantificación

del principio activo objeto de estudio.

3. Estudio del pH

Los resultados obtenidos de pH en el caso de la furosemida se mantienen cerca de 7.5

y similares a lo largo del tiempo.

En cuanto a la evolución de los valores medios de pH en función de las condiciones de

conservación no se observan diferencias estadísticamente significativas, y la fórmula

es apta para su administración oral desde el punto de vista fisiológico (Tabla 3).

Fármaco Temperatura 0 7 15 30

Furosemida4 7.62 7.59 7.55

25 7.62 7.54 7.62 7.5640 7.62 7.49 7.47

Tabla 3. Evolución de los valores de pH en función del, tiempo y la temperatura

4. Estudio reológico


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0 20 40 60 80 100Á [1/s]

0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

ƒ

[Pa

s]

Thermo Electron (Karlsruhe) RheoWin Pro 2.97

Furo2 25 D30 2

ƒ = f (Á)

La tabla 4 presenta los valores medios de viscosidad (mPa·s).

FármacoTiempo (días)

0 30

Furosemida 36.76±5.09 47.30±4.898

Tabla 4. Valores medios de viscosidad de furosemida en función del tiempo.

Los estudios reológicos han proporcionado una serie de valores de viscosidad en

función del tiempo y a temperatura ambiente, que muestran en todos los casos un flujo

pseudoplástico no tixotrópico. La figura siguiente es un ejemplo representativo del

perfil reológico obtenido en este ensayo:

Figura 1. Perfil reológico de Furosemida

El paso del tiempo ejerce pequeñas diferencias sobre el valor de la viscosidad del

jarabe, aunque no relevantes en cuanto a la adecuación o facilidad de dosificación.

5. Evolución de la concentración en función del tiempo

Los resultados derivados de esta investigación se incluyen en las figuras 2, donde se

representa la cantidad media de furosemida, respectivamente, en función del tiempo y

condiciones de temperatura establecidas para este estudio.

En la figura 2 se observa claramente la uniformidad de contenido mostrada por la

furosemida no presentando variaciones estadísticamente significativas a lo largo del


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tiempo o en función de la temperatura. Esto representará una ventaja en cuanto a su

conservación, siendo su estabilidad independiente a la temperatura.

En este principios activos no se observan variaciones superiores a ± 10% en ningún

ensayo.

Furosemida

0

0,5

1

1,5

2

2,5

0 7 15 30Días

Can

tida

d (m

g) p

.a

4ºC

25ºC

40ºC

Figura 2. Concentración de Furosemida en función del tiempo.

6.- Caracterización óptica mediante multiple light scattering

Para la fórmula elaborada con furosemida tanto los espectros de backscattering como

de transmisión reflejan la homogeneidad del sistema en cuanto a cambios en el tamaño

de partículas o localización de estas, lo que presupone la solubilización del principio

activo en el seno de dicha formulación.

Un ejemplo representativo de los espectros de backscattering y transmisión del

principio activo, furosemida, objeto de estudio, a las 24 horas de su elaboración, se

muestran en la figura 3 a.


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C:\TLAb-EXPERT\Ana Calpena\F.lab

Scan Named No-ref

Backscattering - predefined zoom

20mm

0%

10%

20%

30%

40%

0:00:002:00:003:00:004:00:006:00:007:00:008:00:009:00:00

11:00:0012:00:0013:00:0014:00:0016:00:0017:00:0018:00:0019:00:0021:00:0022:00:0023:00:0024:00:00

C:\TLAb-EXPERT\Ana Calpena\F.lab

Scan Named No-ref

Transmission - predefined zoom

20mm

0%

20%

40%

60%

80%

100%

120%

140% 0:00:002:00:003:00:004:00:006:00:007:00:008:00:009:00:00

11:00:0012:00:0013:00:0014:00:0016:00:0017:00:0018:00:0019:00:0021:00:0022:00:0023:00:0024:00:00

Figura 3. Caracterización óptica mediante multiple light scattering a las 24 horas de

furosemida

Del mismo modo, en la figura 4 se incluye un ejemplo representativo de los espectros

de backscattering y transmisión del principio activo a los 45 días de su elaboración, no

observándose diferencias en cuanto a la homogeneidad de la fórmula con respecto a

los obtenidos al inicio del estudio.

Figura 4. Caracterización óptica mediante multiple light scattering a los 45 días de

furosemida

V. CONCLUSIONES

Cuando se desarrolla una nueva formulación es importante tener tanta información

como sea posible del producto con el fin de ser capaz de prever los posibles problemas

de estabilidad, máxime cuando se trata de medicamentos para uso pediátrico.

Estos problemas se detectan a través de la práctica clínica diaria, por lo que los

profesionales sanitarios somos, en estos casos, quienes debemos alertar de las posibles

deficiencias, para garantizar que queden cubiertas las necesidades terapéuticas de

todos los pacientes de la forma más racional posible.

La falta de presentaciones adaptadas a las necesidades de los niños conlleva la

elaboración de fórmulas magistrales y la dilución de fármacos, fuentes de posibles

errores de preparación y administración.

En este sentido los resultados obtenidos en este estudio concluyen la estabilidad de la

formulación furosemida para 60 días


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