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S I H A M S A L M E N H A L A B I

I D I C - U LA 2 0 0 9

Inmunodeficiencias

primarias

Inmunodeficiencias primarias: CONTENIDO

Definición

Evaluación general de IP

Clasificación

Inmunodeficiencias Primarias Humorales

Celulares y combinadas

Células fagocíticas y complemento

Defectos en la inmunoregulacion

Abbas A et al Immunol Cell Mol 2001, Candotti F et al JCI 2002; 109:1261, Liston NRI 2008

Primarias: Errores en los mecanismos de defensa

específicos o inespecíficos, derivados de

alteraciones genéticas que conducen a :

Deficiencia funcional de algunos de los

elementos de la RI

Imposibilidad para el reconocimiento Ag

Alteración de la interconexión del SI

Secundarias: La causa mas común de inmunodeficiencia:

Malnutrición, post-transfusión, infecciones

crónicas

Secundaria a infecciones virales: HIV,

sarampión,

Secundarias al tratamiento con

inmunosupresores, quimioterapias, esteroides.

esplenectomía

Inmunodeficiencias

¿Como se clasifican?

Inmunodeficiencias:

Características generales

Pueden resultar de defectos en la maduración y activación de linfocitos o de defectos en mecanismos efectores innatos o adquiridos:

Predisposición a infecciones

Predisposición a desarrollar cáncer

Predisposición a desarrollar enfermedades autoinmunes

Inmunodeficiencias primarias:

CLASIFICACIÓN

1 por cada 10.000 personas (con deficiencia

de IgA secretada (SIGA) = 1 por 330 a 1 por 700)

Humorales 50%

Celulares 10%

Combinada severa 18%

Células fagocíticas 20%

Complemento 2%

Inmunodeficiencias primarias: EVALUACIÓN CLÍNICA

¿Cuales son los gérmenes mas frecuentes?

Bonilla et al J Allergy Clin Immunol 2006

Clasificación de las inmunodeficiencias:

según mecanismo inmunopatogenico

Por defectos en la maduración de linfocitos

Por defectos en la activación y función de linfocitos

Asociadas con otras enfermedades hereditarias

Defectos en la inmunidad innata

Defectos en Inmunorregulación

Abbas A et al Immunol Cell Mol 2005, Marodi L and Notarangelo L. Nature Review Immunology, (7), 2007

Inmunodeficiencia combinada severa (SCID)

Inmunodeficiencias por defectos en la

maduración de linfocitos

SCID (inmunodeficiencia combinada severa) SCID por mutación en cadena c

Por deficiencia de ADA

Mutaciones en RAG1 y 2 Artemis, CD45

Disgenesia Reticular (defecto a nivel de Stem cell)

Defectos en la maduración de B Aganmaglobulinemia ligada al X

Defectos en la maduración de T Síndrome de Di-George

Ligada al cromosoma X (50% de los casos):Mutación de la cadena c.

Inmunodeficiencia combinada severa (SCID)

La forma autosómicarecesiva SCID:Deficiencia de ADA es la mas común, además de laausencia de JAK3.

Inmunodeficiencia combinada severa

(SCID)

Expresión

fenotípica

dependiendo

del defecto

genético

Diferenciación de los Linfocitos T: TIMO

NK

Inmunodeficiencias primarias: CELULARES

Y/O COMBINADAS

Síndrome del linfocitos desnudo

Tipo I

Deficiencia de TAP

Deficiencia selectiva de CD8

Ulceras neuróticas

Gadola Clin Exp Immunol 2000;121:173; Reith et al Ann Rev Immunol 2001; 19:331; Simonte et al Clin Immunol 2003

Inmunodeficiencias primarias: CELULARES

Y/O COMBINADAS

Síndrome del

linfocitos desnudo

Tipo II:

Deficiencia

selectiva de CD4

Simonte et al Clin Immunol 2003

Casariego Allergol et Immunopathol 2001: 101; Simonte et al Clin Immunol 2003 Cunningham-Rundles et al Nat Rev Immunol 2005; 5:880

Hipogammaglobulinemiainfantil ligada al X (Bruton) (ausencia de linfocitos B y amígdalas)Defecto molecular mediado por ausencia o mutación de BTKDéficit de células B maduras y células plasmáticasNiveles bajos o ausentes de IgsDéficit de centros germinales

Inmunodeficiencia humoral:AUSENCIA DE LINFOCITOS B

WHO 1997; Rosen F 1993; Puck JAMA 1997; Curr Opin Immunol 1998; 10:399-406, Marodi NRI 2007

En general se inician a partir de los 4-6 meses cuando la IgG materna disminuye

Respuesta inmune: CD40/CD40L

IgM

Cambio de isotipo

AntígenoCD40L

Linfocito B

Linfocito T

Células dendríticas

IL-12

Apoptosis

Rescate

Ag + CD40

Hipermutaciones somáticasMaduración de la afinidad

Cambio de isotipo y sobreviviencia de alta afinidad

Inmunodeficiencia combinada:

Defectos en el cambio de isotipo y en las

hipermutaciones somáticas: Síndrome de Hiper-IgM

IgM

Cambio de isotipo

AntígenoCD40L

Linfocito B

Linfocito T

Células dendríticas

IL-12

Apoptosis

Rescate

Ag + CD40

Hipermutaciones somáticas ?Maduración de la afinidad

Cambio de isotipo y sobreviviencia de alta afinidad

CD40

Cistidine-deaminasa

Defectos en el cambio de isotipo y en las

hipermutaciones somáticas: Síndrome de Hiper-IgM

• Síndrome de Hiper-IgMligada al cromosoma X (tipo 1, defecto de CD40L)

• Síndrome de Hiper-IgMautosómica recesiva (Tipo 2)

• Tipo 3 por defecto en CD40 en células B

Simonte et al Clin Immunol 2003 (en prensa); Durandy et al Curr Opin Immunol 2001; 13:543; Cunningham-Rundles et al Nat Rev Immunol 2005; 5:880

Inmunodeficiencia humoral:CON LINFOCITOS B Circulantes

Cunningham-Rundles et al Nat Rev Immunol 2005; 5:880

Hipogammaglobulinemiatransitoria de la infanciaDeficiencia selectiva de Igs (IgA)Inmunodeficiencia común variableDeficiencia selectiva de anticuerpos

Inmunodeficiencia humoral:

PRESENCIA DE LINFOCITOS B

Deficiencia de IgA

Mas frecuente: 1:400 a 1:3000

Defecto en el gen TACI (transmembrane

activator and calcium-modulating cyclophilin-

ligand interactor)

Bajos niveles de IgA, con IgM e IgG normales

Infecciones recurrentes respiratorias y

gastrointestinales

Abbas et al Immunol mol Cel 2008; Cunningham-Rundles et al Nat Rev Immunol 2005; 5:880

Inmunodeficiencia humoral:

PRESENCIA DE LINFOCITOS B

Inmunodeficiencia común variable:

1:10.000 a 1:50.000

Producción defectuosa de anticuerpos (por lo menos dos Ig: IgG e IgA o IgM)

Disfunción de células B y/o T de memoria

Falla en la diferenciación final hacia célula plasmática

Apoptosis basal y post-estímulo incrementada

Mutaciones en ICOS, CD19

Se asocia con enfermedad inflamatoria crónica (enfermedad pulmonar crónica, granulomas, enfermedad inflamatoria intestinal)

Engel et al Nat Rev Immunol 2003; 3: 813; Cunningham-Rundles et al Nat Rev Immunol 2005; 5:880

Inmunodeficiencia primarias:

HUMORALES

Gérmenes más frecuentes:

Streptococcus pneumoniae

Haemophilus influenzae

Giardia lamblia

Enterovirus

Síndrome de malabsorción, enfermedad periodontal

, infección sinopulmonar, +/- hiperplasia linfoide, -/+

centros germinales

Asociado a enfermedades autoinmunes

Enfermedades que involucran sistemas

orgánicos múltiples

Síndrome de Wiskott-Aldrich (Ligada al X) Eczema, trombocitopenia y susceptibilidad a

infecciones bacterianas

Imposibilidad para producir anticuerpos

timo dependientes, progresa a disminución de linfocitos e inmunodeficiencia

Defecto genético asociado a proteína que interactuacon Grb2, Rho y citoesqueleto de actina

Ataxia telangiectasia (autosómico recesivo) Ataxia, malformaciones vasculares, trastornos

neurológicos, tumores, inmunodeficiencia (combinada). Autoinmunidad

Defecto genético asociado a proteína en conexión con PI3-K

Defectos en células fagocíticas y de los

componentes del complemento

Neutropenia congénita severa

Susceptibilidad a infecciones

bacterianas severas y micóticas.

Detención en maduración mieloide

(promielocito-mielocito), apoptosis

Mutación en ELA2 que codifica para

Elastasa 2 (serin-proteasa)


Defectos en los componentes de la inmunidad

innata

Reconocimiento a patógenos:

Defecto en los receptores Toll:

Encefalitis por Herpes, asociado a

defecto en las señales del receptor

Toll 3 (TLR3)

Defectos en las señales Jak-Stat

Síndrome de Hiper-IgE

Susceptibilidad a micobacterias

ligada al cromosoma X

Defectos en la producción de IL-12-IL-

23-IFN-g

Enfermedad granulomatosa

crónica

Ligada al cromosoma X

Autosómica recesiva o

dominante

Puck. JAMA 1997;278:1835; Abbas A et al Immunol Mol Cel 2001; Salmen et al Invest Clin. 1999 Dec;40(4):277

RV PV

HG

GG

JV IV

EV

AV

VV EV SV

NV

CV

SV

CV MV

HV

Murieron a los 3meses Murieron a los

2 meses

AV

14 años

HV

12 años

JV

10 años

PV

8 años NV19 años

ZV2 años

NV5 años

NV

13 años

NV

11 años

35 años42 años

40 años 32 años 28 años43 años45 años52 años

82 años 70 años

85 años

32 años

**

**

**

* *** **

Fallecieron entre los 3 y5 años de edad por

enfermedades

respiratorias

YP16 años 14 años

Paciente

AP13 años

YP12 años

SP10 años

Niño P4 años 15 meses,

actualmenteasintomático a pesar

de producción desuperóxido negativo

(*) Heterocigotopara la mutación ; (**) Homocigoto para la mutación

LP GP

Inmunodeficiencias primarias: CÉLULAS FAGOCITICAS

Inmunodeficiencias primarias: CÉLULAS

FAGOCITICAS

Adhesión de leucocitos

LADI: Defecto de CD18b y/o

CD11, CD11c, compromiso de

NK

LADII: defecto en la expresión de

Lewis X

Defectos del complemento

Incremento en la susceptibilidad

desórdenes reumáticos, infección y

angioedema.

Componente temprano: (C1, C4, C2)

infección bacteriana recurrente (gram-

positvos)

C3: infección bacteriana recurrente y

Neisseria sp

Componente lítico (C5-C9): infección por

Neisseria sp

Inmunodeficiencia combinada

severa (SCID)

Defectos asociados no solo con ausencia en poblaciones efectoras sino con deficiencia en los mecanismos de regulación de la respuesta inmune

IPEX: desregulación de la respuesta inmune, poliendocrinopatías, enteropatía, eczema, se asocia con ausencia de T reg (naturales) por mutación de FOXP3

Cunningham-Rundles et al Nat Rev Immunol 2005; 5:880

Síndrome autoinmune linfoproliferativoLinfadenopatía y hepatoesplenomegalia (no maligno), alteración en apoptosis. Mutaciones en CD95 (tipo I), CD95L (tipo II), Caspasa 10 (tipo II)

Evaluación sistemática de las

inmunodeficiencias primarias

http://www.cienciateca.com/ctsmads1.html

Identificación del agente etiológicosi el paciente está infectado

Cultivos Serología Pruebas moleculares

H. influenzaeS. aureus

NeumococoAdenovirusEchovirus

P. cariniiCandida sp

M. tuberculosisCitomegalovirusHerpes simplexVaricela-zoster

Neisseria sp Bacterias piógenas

S. epidermidisS. marcencensAspergillus spNocardia spCandida sp

Deficienciahumoral

Deficienciacelular

Deficiencias delComplemento

Deficiencias de las cél. fagocíticas

Evaluación de la historia clínica sugestiva de inmunodeficiencia

Evaluación de un paciente con

Inmunodeficiencia

Pruebas de exploración inicial de la función inmune

Recuento diferencial de

las células sanguíneas y frotis

Cuantificación de las

Inmunoglobulinas,

electroforesis

e inmunoelectroforesis

Función fagocítica y SO-

CH50 yvia alterna

Prueba DTH

La asociaciónentre los resultados

obtenidos enambos grupos

de pruebas, conducirá

a la ejecución

de otras másespecíficas orientadas

al tipo de

defecto encontrado

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