estudio de copolímeros poli(p-dioxanona) poliglicólico

Estudio de copolmeros poli(p-dioxanona) / poligliclico Pg. i

RESUMEN

Las suturas sintticas reabsorbibles constituyen actualmente la principal aplicacin

comercial de los polmeros biodegradables. La mayora de ellas son polisteres y se

obtienen a partir de monmeros cclicos denominados lactonas. Algunos ejemplos

representativos son el cido poligliclico y el cido polilctico, obtenidos a partir de los

monmeros cclicos glicolida y lactida, respectivamente.

El cido poligliclico (DEXON) y algunos de sus copolmeros como el gliclico/lctico

(VICRYL) o el gliclico/trimetilencarbonato (MAXON), presentan propiedades ideales para

coser tejidos de organismos vivos puesto que pierden sus propiedades mecnicas y son

absorbidos en plazos que van desde pocas semanas a algunos meses. En la actualidad,

estas suturas se comercializan en forma de hilos monofilamento o multifilamento trenzado,

en funcin de la rigidez del hilo (originada principalmente por su proporcin de poligliclico).

Los distintos hilos comerciales se diferencian en su manipulabilidad, tiempo de

prdida de la resistencia mecnica y en su velocidad de reabsorcin por los tejidos. Hay que

tener en cuenta tambin, que el empleo comercial de suturas derivadas de las lactonas

mencionadas anteriormente o de otras depende, en muchas ocasiones, de las patentes de

que dispongan los distintos fabricantes.

Uno de los polmeros derivados de lactona, la poli(p-dioxanona) (MONOPLUS), tiene

especial inters puesto que origina un hilo con una flexibilidad apropiada para utilizarse en

forma de monofilamento. Esta forma de presentacin es la preferida por fabricantes y

cirujanos, ya que es fcil de elaborar, menos propicia a las infecciones y adems provoca

una inflamacin mnima en los tejidos que rodean el implante.

Sin embargo, no se comercializan hilos preparados a base de copolmeros de la p-

dioxanona. Por ejemplo, los copolmeros a base de glicolida y p-dioxanona, podran

combinar la excelente flexibilidad de la poli(p-dioxanona) con la rpida absorcin del cido

poligliclico. Es muy probable que las patentes que protegen a estos productos sean la

causa de su no comercializacin hasta la fecha.

Estudio de copolmeros poli(p-dioxanona) / poligliclico Pg. ii

Este Proyecto Final de Carrera se ha planteado como una primera incursin, de

nuestro grupo de investigacin, en el mbito de la poli(p-dioxanona) y sus copolmeros.

Adems de determinar las propiedades caractersticas de estos materiales, nos propusimos

evaluar las facilidades y dificultades que se encuentran al trabajar con ellos.

Un primer inconveniente importante de trabajar con la poli(p-dioxanona) es que ni el

polmero ni su monmero cclico, la p-dioxanona, se encuentra a la venta en las casas

comerciales que suministran habitualmente productos qumicos a los laboratorios de

investigacin. Un segundo inconveniente tambin significativo es que tanto la sntesis del

monmero como la del polmero no han sido publicadas en revistas cientficas, sino en

patentes en las que las descripciones suelen ser menos minuciosas.

Por tanto, ha sido necesario escoger entre varias patentes, y siguiendo la ms

adecuada a nuestras posibilidades, llevar a cabo la preparacin de la p-dioxanona necesaria

en este trabajo. Los resultados obtenidos en la preparacin de este monmero utilizado

como materia prima no han sido los esperados: se ha obtenido un rendimiento muy bajo y el

grado de pureza del monmero no es el apropiado para conseguir polmeros de elevado

peso molecular.

Como trabajo experimental principal nos planteamos la sntesis, mediante varios

procedimientos distintos, de copolmeros estadsticos conteniendo proporciones variables de

p-dioxanona y cido gliclico. Dos de los tres mtodos ensayados han proporcionado

copolmeros cuyas caractersticas han podido ser analizadas. Asimismo, se han

determinado las reactividades relativas de los dos monmeros utilizados y los resultados

hallados se han comparado con otros copolmeros anlogos de poligliclico.

Se ha utilizado como herramienta principal para el anlisis de los copolmeros la

espectroscopa de RMN. Se ha hecho un trabajo preliminar de anlisis de secuencias en el

copolmero, llegndose a la conclusin de que la espectroscopa de RMN es un instrumento

til para la caracterizacin de la microestructura de estos copolmeros.

Estudio de copolmeros poli(p-dioxanona) / poligliclico Pg. iii

SUMARIO

INTRODUCCIN______________________________________1 Objetivos ....................................................................................................... 1 Alcance y estructura del proyecto ............................................................. 2 Antecedentes bibliogrficos ....................................................................... 2

1 POLI(P-DIOXANONA) ______________________________3 1.1 Introduccin......................................................................................... 3 1.2 Sntesis del monmero de p-dioxanona........................................... 3 1.3 Sntesis de la poli(p-dioxanona) ........................................................ 6

1.3.1 Catalizadores ...........................................................................................6 1.3.2 Polimerizacin por apertura de anillo.......................................................8

1.4 Propiedades fsicas............................................................................. 9 1.5 Degradabilidad...................................................................................10 1.6 Copolmeros de p-dioxanona...........................................................11

1.6.1 Copolmeros de p-dioxanona y cido lctico .........................................11 1.6.2 Copolmeros de p-dioxanona y cido gliclico.......................................13 1.6.3 Copolmeros de p-dioxanona y e-caprolactona......................................16 1.6.4 Copolmeros de p-dioxanona, trimetilencarbonato y e-caprolactona.....17 1.6.5 Copolmeros de p-dioxanona, cido gliclico y cido lctico.................18 1.6.6 Copolmeros de p-dioxanona, cido gliclico y trimetilencarbonato ......19

2 CIDO POLIGLICLICO___________________________20 2.1 Introduccin.......................................................................................20 2.2 Sntesis ...............................................................................................20

2.2.1 Policondensacin...................................................................................20 2.2.2 Polimerizacin por apertura de anillo.....................................................21 2.2.3 Polimerizacin en estado slido ............................................................22

2.3 Propiedades fsicas...........................................................................23 2.4 Degradabilidad...................................................................................24

Estudio de copolmeros poli(p-dioxanona) / poligliclico Pg. iv

2.5 Copolmeros de cido gliclico .......................................................25 2.5.1 Copolmeros de cido gliclico y cido lctico.......................................25

2.5.2 Copolmeros de cido gliclico y e-caprolactona...................................27 2.5.3 Copolmeros de cido gliclico y trimetilencarbonato............................28

2.5.4 Copolmeros de cido gliclico, e-caprolactona y trimetilencarbonato ..29

3 CARACTERIZACIN DEL HOMOPOLMERO DE PDO __ 33 3.1 Viscosimetra .....................................................................................33 3.2 Espectroscopa IR .............................................................................34 3.3 Espectroscopa RMN.........................................................................35 3.4 Calorimetra diferencial de barrido (DSC).......................................37 3.5 Termogravimetra ..............................................................................37

4 PREPARACIN DE MONMERO DE P-DIOXANONA___ 39 4.1 Sntesis de la sal monosdica de etilenglicol ................................40 4.2 Sntesis del 2-hidroxietoxi acetato de sodio ..................................42 4.3 Sntesis de la p-dioxanona ...............................................................43

5 COPOLMEROS PDO-PGA ________________________ 46 5.1 Copolmeros sintetizados a partir de cido poligliclico e hilos de

poli(p-dioxanona)...............................................................................46 5.2 Copolmeros sintetizados a partir de glicolida e hilos de poli(p-

dioxanona)..........................................................................................46 5.2.1 Espectros de H-RMN...............................................................................47 5.2.1.1 Anlisis de secuencias..................................................................................54

5.2.2 Calorimetras (DSC).................................................................................56 5.2.3 Peso molecular (GPC) ...........................................................................569

5.3 Copolmeros sintetizados a partir de glicolida y p-dioxanona.....58 5.3.1 Copolmeros con diferentes composiciones..........................................59 5.3.1.1 Espectros de H-RMN...................................................................................60

5.3.1.1.1 Anlisis de secuencias........................................................................................66

5.3.1.2 Calorimetras (DSC).....................................................................................68

5.3.1.3 Peso molecular (GPC).................................................................................71

Estudio de copolmeros poli(p-dioxanona) / poligliclico Pg. v

5.3.2 Copolmero 50% DO 50% GA ............................................................72 5.3.3 Tratamientos trmicos ...........................................................................76 5.3.4 Curvas de conversin ............................................................................81

6 CONCLUSIONES_________________________________87 Futuras lneas de investigacin.......................................88

7 IMPACTO AMBIENTAL ____________________________89 7.1 Impacto ambiental de los polmeros...............................................89 7.2 Impacto ambiental derivado de la realizacin del proyecto.........90

7.2.1 Procesos de sntesis..............................................................................90 7.2.2 Servicios generales................................................................................90 7.2.3 Aparatos y material de laboratorio .........................................................91 7.2.4 Material de oficina..................................................................................91

8 EVALUACIN ECONMICA________________________92 8.1 Costes de personal ...........................................................................92 8.2 Costes de material.............................................................................93

8.2.1 Coste de los productos qumicos...........................................................93 8.2.2 Coste del material de laboratorio ...........................................................94 8.2.3 Coste de utilizacin de los equipos de laboratorio.................................95

8.3 Coste final del proyecto....................................................................96

9 BIBLIOGRAFA __________________________________97 9.1 Referencias bibliogrficas................................................................97 9.2 Bibliografia complementaria............................................................98

AGRADECIMIENTOS ________________________________100

Estudio de copolmeros poli(p-dioxanona) / poligliclico Pg. vi

Estudio de copolmeros poli(p-dioxanona) / poligliclico Pg. 1

INTRODUCCIN

Objetivos

Desde hace ms de dos dcadas, en el Departamento de Ingeniera Qumica de la

UPC existe una lnea de investigacin en biopolmeros y polmeros sintticos. Uno de los

grupos dentro de esta lnea, trabaja en el desarrollo y caracterizacin de polmeros

biodegradables.

El objetivo general del presente Proyecto es realizar un estudio inicial de la

preparacin y caractersticas de copolmeros de la poli(p-dioxanona). Se ha escogido para

este fin el copolmero de cido poligliclico y poli(p-dioxanona). La razn para estudiar este

copolmero reside en que el poligliclico es el componente mayoritario de varias suturas

quirrgicas que se comercializan actualmente.

La caracterstica particular ms interesante de la poli(p-dioxanona) es su uso

comercial como sutura monofilamento. Otra de sus caractersticas distintivas es su

utilizacin en forma de homopolmero; sin embargo, se han publicado algunas patentes en

las cuales se describe brevemente la preparacin de copolmeros de p-dioxanona con otros

monmeros cclicos de tipo lactona.

A continuacin se detallan los objetivos especficos del proyecto:

Preparacin qumica del monmero 1,4-dioxan-2-ona (p-dioxanona).

Sntesis y caracterizacin qumica de copolmeros obtenidos por

transesterificacin entre la poli(p-dioxanona) y el cido poligliclico.

Preparacin y caracterizacin de copolmeros obtenidos por depolimerizacin

parcial de la poli(p-dioxanona).

Sntesis y caracterizacin de copolmeros obtenidos por polimerizacin en masa

de glicolida y p-dioxanona.

Elaboracin de las curvas de conversin de glicolida y p-dioxanona.


Estudio mediante RMN de la microestructura de los copolmeros obtenidos.

Estudio de las propiedades trmicas de los copolmeros obtenidos mediante

calorimetra diferencial de barrido.

Alcance y estructura del proyecto

En este Proyecto se han realizado procesos de sntesis, caracterizacin fsico-

qumica (viscosidad, espectroscopia de IR y RMN) y estudio de las propiedades trmicas

(temperaturas de fusin y de transicin vtrea) de copolmeros a base de glicolida y p-

dioxanona. Previamente, se ha llevado a cabo un estudio bibliogrfico del uso de la poli(p-

dioxanona) o sus copolmeros en suturas quirrgicas.

El trabajo se ha dividido en tres partes, presentadas en dos volmenes:

Memoria.

Anexo A: Polmeros y suturas. Breve introduccin a los polmeros y a la

importancia que ha ido adquiriendo en los ltimos aos el uso de polmeros

biodegradables en el campo de la medicina.

Anexo B: Mtodos. Descripcin de los procesos que se han utilizado durante el

Proyecto.

Antecedentes bibliogrficos

En el apartado 1.6.2. se hace un breve resumen de la bibliografa relacionada con la

temtica de este Proyecto Final de Carrera.

Recientemente, en el DEQ, ha finalizado la parte experimental de una tesis doctoral

relacionada con suturas quirrgicas; concretamente, se han estudiado copolmeros de cido

gliclico y trimetilencarbonato. En esta tesis se ha realizado un estudio mediante RMN de la

variacin de la microestructura de los copolmeros durante la degradacin hidroltica y

tambin al ser sometidos a diversos tratamientos trmicos.


1 POLI(p-DIOXANONA)

1.1 Introduccin

Desde el desarrollo a principios de los 70 del primer polmero sinttico absorbible, el

cido poligliclico, los polmeros biodegradables han ido adquiriendo importancia en el

campo de la medicina quirrgica. Existen cinco monmeros cclicos de lactonas (Figura 1.1.)

que se utilizan solos o combinados entre ellos para fabricar suturas sintticas absorbibles:

OO

O O

glicolida

OO

O O

lactida

OO

O

p-dioxanona -caprolactona

O

trimetilencarbonatoe

O

OOH3C

CH3

O

Figura 1.1. Monmeros cclicos que se emplean en la preparacin de suturas quirrgicas

La sutura de poli(p-dioxanona), la primera sutura sinttica absorbible monofilamento,

est formada a partir de polmero de poli(p-dioxanona) obtenido en la homopolimerizacin

del monmero de p-dioxanona. Los polmeros y copolmeros basados en la p-dioxanona

pueden alcanzar un uso importante en el campo de la medicina y en el farmacutico debido

a su degradabilidad in vivo, a su baja toxicidad, a su dureza y a su flexibilidad. El

relativamente bajo mdulo de Young de la poli(p-dioxanona) y sus copolmeros lo distinguen

de los polmeros absorbibles basados en la glicolida y la lactida, que tienen un alto grado de

rigidez. stos ltimos, cuando se utilizan como suturas, deben emplearse en forma de

multifilamentos trenzados para alcanzar las caractersticas de manipulabilidad necesarias

durante el cosido por el cirujano.

1.2 Sntesis del monmero de p-dioxanona

A principios de los aos 70, Doddi et al. [1], utilizaron etilenglicol, sodio metlico y

cido cloroactico para sintetizar la 1,4-dioxan-2-ona (Figura 1.2.).


El sodio metlico se disuelve en un gran exceso de etilenglicol bajo una corriente de

nitrgeno para formar la sal monosdica de etilenglicol. Entonces se hace reaccionar con

cido cloroactico para formar un hidroxietoxiacetato de sodio. El exceso de etilenglicol y los

subproductos de reaccin son eliminados por destilacin y lavado con acetona. El

hidroxietoxiacetato de sodio se convierte en un hidroxicido por adicin de cido clorhdrico.

El cloruro sdico generado se elimina por precipitacin con etanol, seguido de una filtracin.

En presencia de MgCO3, el hidroxicido se calienta en un aparato de destilacin hasta unos

200C. Despus del calentamiento, se forma p-dioxanona cruda que destila a 200-220C;

este compuesto se purifica al 99% mediante mltiples recristalizaciones o destilaciones.

HO-CH2- CH2-OH + Na

HO-CH2- CH2-O Na + H2 + HO-CH2-CH2-OH

HO-CH2- CH2-O-CH2-CO-O Na + NaCl + HO-CH2-CH2-OH

Cl-CH2-COOH

destilacin

HO-CH2- CH2-O-CH2-CO-O Na + NaCl HO-CH2-CH2-OHlavado con acetona

CH3-CO-CH3 + NaClHO-CH2- CH2-O-CH2-CO-O Na

HO-CH2- CH2-O-CH2-COOH + NaCl

HCl

preipitacin con etanol y filtracin

HO-CH2- CH2-O-CH2-COOH + CH3-CH2-OH

HO-CH2- CH2-O-CH2-COOH

CH2-CH3-OH + NaCl

MgCO3 , 200C

CH2-CH3-OH

OO

O

destilacin

Figura 1.2. Sntesis de p-dioxanona mediante reaccin de etilenglicol y sodio metlico

Este proceso realizado a gran escala es complejo y con bajo rendimiento, de forma

que no era rentable la preparacin a escala comercial. En la dcada de los 90 se desarroll

un nuevo procedimiento [2][3], en el que la p-dioxanona se obtiene por deshidrogenacin


oxidativa del dietilenglicol (mucho ms barato) utilizando un catalizador complejo de xido

de cobre. Este nuevo procedimiento ha permitido la preparacin a escala industrial de poli(p-

dioxanona), empleada principalmente como hilo de sutura.

En este mtodo, Figura 1.3., se introduce el dietilenglicol en un recipiente con agitacin

y corriente de nitrgeno y se le aade el catalizador de cobre-cromo. El recipiente se pone

en un bao a 220-240C y se deja agitando durante varias horas. La mezcla obtenida se

deja secar durante 12 horas y luego se filtra al vaco. El lquido seco se pone en un nuevo

recipiente al que se le aade bromuro de benzoilo y piridina. La mezcla se lleva a destilacin

bajo presin reducida, obtenindose p-dioxanona cruda.

Es necesario purificar la p-dioxanona obtenida por recristalizacin en acetato de etilo.

Para ello se disuelve en este solvente a temperatura ambiente, formndose una solucin de

color amarillento que se enfra a 20C. Despus de 10 minutos, se para la agitacin y se

aaden cristales de monmero de p-dioxanona formados antes, dejndose enfriar despus

de 1 hora a 34C durante 2 horas ms.

El monmero parcialmente purificado de p-dioxanona se filtra y se introduce en un

nuevo recipiente aadindole otra vez acetato de etilo. La mezcla se agita hasta que el

monmero se disuelve; en ese momento se para la agitacin y la solucin se enfra a 0C.

Luego la mezcla permanece a 30C durante 12 horas; seguidamente se filtra y se seca.

HO-CH2- CH2-O-CH2-CH2-OH

HO-CH2- CH2-O-CH2-CH2-OH + HO-CH2-CH2-O-CH2-COOH

OO

O

bromuro de benzoilo, piridina200Cdestilacin

CuOCuCr2O4220-240Csecado y filtracin

Figura 1.3. Sntesis del monmero de p-dioxanona mediante deshidrogenacin oxidativa

Como ya se ha podido observar, la purificacin del monmero es un paso muy

importante para obtener un polmero de alto peso molecular. Existen dos maneras de

purificar la p-dioxanona: destilacin al vaco (debido al elevado punto de ebullicin del

monmero a presin atmosfrica) o recristalizacin (utilizando acetato de etilo como

disolvente). Generalmente, se obtiene mejor resultado mediante el proceso de destilacin.


1.3 Sntesis de la poli(p-dioxanona)

Varios mtodos de polimerizacin (en masa, solucin y emulsin) han sido aplicados

a los monmeros tipo lactona para obtener los correspondientes polmeros de elevado peso

molecular; pero el mtodo ms ampliamente utilizado es la polimerizacin por apertura de

anillo con el monmero fundido.

1.3.1 Catalizadores

El catalizador juega un papel muy importante porque influye no slo en los

parmetros polimricos (como la conversin) sino tambin en las propiedades del polmero

(como el peso molecular y la polidispersidad).

El 2-etilhexanoato de estao, tambin conocido como octoato de estao [Sn(Oct)2],

es el catalizador ms efectivo. Forschner et al. [4] consiguieron sintetizar poli(p-dioxanona)

con un peso molecular de 81.000 utilizando Sn(Oct)2 como catalizador y 1-dodecanol como

iniciador. Posteriormente Nishida et al. comprobaron que este catalizador puede funcionar

tambin sin la ayuda de iniciador.

Hay dos hiptesis que describen el mecanismo de polimerizacin de lactonas por

apertura de anillo usando Sn(Oct)2 como catalizador:

a) Kricheldorf et al. describe un mecanismo basado en la correlacin existente entre el peso

molecular, el grado de conversin y la concentracin de catalizador. De acuerdo con

esta hiptesis, el catalizador se combina primero con los grupos OH y luego se

introduce en la molcula de lactona para catalizar la reaccin de apertura de anillo.

Figura 1.4. Mecanismo de polimerizacin de la poli(p-dioxanona) catalizado mediante octoato de estao.


b) Vert et al. propusieron un mecanismo catinico que consista en utilizar una gran

cantidad de Sn(Oct)2 durante la polimerizacin, para que la reducida proporcin

monmero-catalizador derivara en un polmero de bajo peso molecular que permita

analizar los grupos terminales mediante tcnicas de RMN.

Tambin es posible emplear catalizadores de zinc, como el lactato de zinc, que es

un compuesto slido y fcil de manejar. El primero en utilizarlo para la polimerizacin de la

PDO fue Kricheldorf et al. [5], consiguiendo un polmero con buenas propiedades aunque

necesit un tiempo de reaccin de 14 das y slo obtuvo una conversin del 62%.

Figura 1.5. Mecanismo de polimerizacin de la poli(p-dioxanona) catalizado mediante lactato de zinc.

Durante las ltimas dcadas se est estudiando tambin la polimerizacin

enzimtica, debido a que el mayor uso de la PDO est enfocado hacia aplicaciones

farmacolgicas y quirrgicas y los catalizadores metlicos deben ser eliminados despus de

su uso para evitar efectos nocivos.

Nishida et al. [6] estudiaron la polimerizacin enzimtica de la p-dioxanona a 60C

durante 48 horas utilizando un 5% en peso de la lipasa Candida antarctica, dispersndola

directamente entre el monmero lquido. Se obtuvo un polmero con un peso molecular de

41.000; pero a pesar de eso, la conversin de monmero fue tan baja que era imposible

hacerlo a escala industrial. Tambin realizaron el estudio con otros tipos de enzimas (siete

lipasas, dos estearasas y tres proteasas) pero los resultados conseguidos no mejoraron el

obtenido con la Candida antarctica.


1.3.2 Polimerizacin por apertura de anillo

La polimerizacin industrial de lactonas para obtener polisteres de elevado peso

molecular no es un proceso sencillo. Hay que tener en cuenta que las impurezas en el

monmero pueden limitar el peso molecular, por lo que el monmero debe ser altamente

puro y es de gran importancia emplear material seco y manipularlo con guantes durante el

proceso de polimerizacin. Adems, en el caso de la poli(p-dioxanona) y sus copolmeros, el

polmero debe contener monmero no reaccionado en cantidades inferiores al 1%. El vaco

u otras tcnicas de extraccin deben ser utilizadas para eliminar el monmero residual y el

catalizador para obtener polmeros con propiedades ptimas.

Esta homopolimerizacin se lleva a cabo en presencia de una pequea cantidad de

catalizador (octoato de estao), con una relacin molar monmero-catalizador entre 10000:1

y 40000:1. Tambin es recomendable la presencia de un iniciador (1-dodecanol,

dietilenglicol o etanol amina); las tpicas relaciones molares de monmero-iniciador oscilan

entre 500:1 y 1800:1.

El proceso de polimerizacin se describe a continuacin. En un recipiente con purga

de nitrgeno y agitacin, se pone p-dioxanona altamente pura, 1-dodecanol (iniciador) y una

pequea cantidad de catalizador (octoato de estao en una solucin de tolueno). La mezcla

se calienta bajo atmsfera de nitrgeno seco a 90C durante 1 hora. El polmero se va

formando originando una masa viscosa que se mantiene en nitrgeno a 80C durante 96

horas. El polmero es aislado y secado al vaco a temperatura ambiente durante 10 horas y

luego 32 horas a 80C. Una prdida de peso del 4% aproximadamente (predominantemente

monmero no reaccionado) se obtiene durante el secado al vaco.


1.4 Propiedades fsicas

El monmero de p-dioxanona es un lquido o cristal incoloro con un punto de fusin

alrededor de los 24C.

La poli(p-dioxanona) es un polister-ter, que se diferencia estructuralmente del

cido poligliclico en que un grupo ster se sustituye por uno ter. El cambio en la cadena

principal de un carbonilo con una cierta deslocalizacin por un grupo metileno, confiere una

mayor flexibilidad al polmero.

Al disminuir la concentracin de grupos ster, la poli(p-dioxanona) se degrada a

menor velocidad que los poli(a-hidroxicidos) (PGA y PLA), reteniendo su resistencia

mecnica durante perodos de tiempo mayores. La resistencia tensil original se retiene entre

un 65 y 70% en las cuatro primeras semanas y entre el 50 y 60% despus de la sexta

semana.

En general, es soluble en diclorometano, hexafluoroisopronanol, cloroformo y 1,1,2,2-

tatracloroetano a temperatura ambiente, pero si el polmero es de alto peso molecular es

insoluble en diclorometano y cloroformo. Tambin es soluble en dimetil sulfxido (DMSO) y

N,N-dimetil formamida a temperatura ambiente; pero es completamente insoluble en

tolueno, acetona y tetrahidrofurano.

En cuanto a sus propiedades mecnicas, la ms destacada en relacin a polisteres

anlogos es que la PDO es un polmero bastante flexible. En la Tabla 1.1. se recogen los

valores promedios de las principales caractersticas fsicas de este polmero:

Tabla 1.1. Propiedades fsicas de la PDO.

PDO

Temperatura de fusin (C)

Temperatura de transicin vtrea (C)

Temperatura de descomposicin (C)

Cristalinidad (%)

Resistencia a la rotura (MPa)

Resistencia en el nudo (MPa)

Mdulo de elasticidad (GPa)

Elongacin a la rotura (%)

Calor de fusin (J/g)

105-110

-15

> 270

30-35

450-560

240-340

1.2-1.7

30-38

45


1.5 Degradabilidad

La poli(p-dioxanona) tiene una velocidad de degradacin adecuada para su uso en

suturas quirrgicas. Los enlaces ster de cada unidad repetitiva son fciles de hidrolizar, lo

que provoca la ruptura y degradacin de las cadenas polimricas. En comparacin con los

cidos poligliclico y polilctico, la PDO muestra menor tendencia a la degradacin va

hidrlisis debido a la menor concentracin de grupos ster.

El proceso de absorcin por los tejidos que sigue a la hidrlisis es lento y se

completa en unos 180 das: la absorcin es mnima durante los primeros 90 das, sin

embargo a los 120 das ya es de un 70%. Cameron et al. [7] proponen un mecanismo de

degradacin en tres etapas:

I II III

0 2 15-20 80 das

I. Hidratacin inicial:

absorcin de agua en las regiones amorfas

disminucin de la orientacin de las fibras

plastificacin del material

II. Fase de reposo:

rotura de cadenas

prdida de productos de degradacin y monmero residual (pequeas cantidades)

III. Fase activa:

rotura continua de las cadenas

prdida continua de productos de degradacin

aumento de la orientacin de las fibras

prdida de las propiedades mecnicas (a los 50 das las fibras han perdido hasta

un 55% de su fuerza tensil)

En el rango de tiempo estudiado (0 - 80 das), no se observa la degradacin de las

regiones cristalinas. Lin et al. describen que la estructura cristalina se mantiene

prcticamente intacta hasta los 90 das. Tras 120 das, se observa una disminucin de la

temperatura y del calor de fusin, debido a una prdida considerable de material cristalino.


1.6 Copolmeros de p-dioxanona

1.6.1 Copolmeros de p-dioxanona y cido lctico

Al igual que el homopolmero de poli(p-dioxanona), los copolmeros de p-dioxanona y

lactida pueden ser preparados por diversos mtodos de polimerizacin. El ms comercial es

la polimerizacin en fundido: a partir de un equilibrio termodinmico entre el monmero y el

polmero, se obtienen conversiones de un 95% a una temperatura de reaccin de 80-85C,

de un 75% a 110C y alrededor de un 50% a 150C.

Los copolmeros PDO-PLA se preparan en dos fases. La copolimerizacin de la p-

dioxanona se inicia con una homopolimerizacin que se lleva a cabo a elevadas

temperaturas bajo una atmsfera inerte y durante un periodo de tiempo suficiente para

producir una mezcla de homopolmero y monmero. El rango tpico de temperaturas es

entre 100 y 130C. Dependiendo de la temperatura y la concentracin de catalizador, esta

reaccin puede tardar entre 4 y 8 horas. A la temperatura de 110C, el tiempo de reaccin

es de 5 6 horas.

Esta homopolimerizacin se lleva a cabo en presencia de una pequea cantidad de

catalizador (octoato u oxalato de estao), con una relacin molar monmero-catalizador

entre 10000:1 y 40000:1. Tambin es recomendable la presencia de un iniciador (1-

dodecanol, dietilen glicol o etanol amina); las tpicas relaciones molares de monmero-

iniciador son entre 500:1 y 1800:1.

La mezcla resultante se hace reaccionar con L-lactida y es llevada a elevada

temperatura durante un periodo de tiempo suficiente para producir el copolmero. Como

norma general, la temperatura de reaccin para esta fase suele estar entre los 110C y

160C. Para temperaturas de reaccin comprendidas entre este rango, la polimerizacin

puede ser completa en un periodo de 1 a 4 horas.

En la Figura 1.6. se esquematiza la sntesis de este copolmero. Para ello se pone en

un recipiente p-dioxanona, 1-dodecanol y el catalizador. La mezcla es agitada y calentada

bajo atmsfera de nitrgeno hasta alcanzar los 100C durante 6 horas. Luego se le aade L-

lactida y se sube la temperatura hasta los 140C y se mantiene durante 2 horas. El

copolmero es aislado y secado al vaco durante 48 horas a 80C.


OO

Op-dioxanona

OO

Op-dioxanonamonmero

O - (CH2)2 - O - CH2 - C x

O+

poli(p-dioxanona)homopolmero

catalizadoriniciador100C , 6 horas


OO

O Olactida

H3C

CH3

O - CH - Cy

O*

CH3

O - (CH2)2 - O - CH2 - C x

O O - (CH2)2 - O - CH2 - C z

O

PLAPDO PDO Figura 1.6. Copolmero de poli(p-dioxanona) y cido polilctico

Siguiendo este esquema, Bezwada et al. [8] prepararon copolmeros con diferentes

composiciones en peso y estudiaron sus propiedades fsicas y biolgicas. En comparacin

con el homopolmero de p-dioxanona, los copolmeros muestran una gradual disminucin

del mdulo de Young a medida que aumenta la proporcin de lactida. Tambin se puede

observar un aumento gradual del porcentaje de elongacin a medida que aumenta el

contenido de lactida.

El perfil de absorcin y de resistencia tensil refleja un interesante balance entre la

disminucin de la cristalinidad de los copolmeros debido a la introduccin de trazas de

lactida en la cadena. El punto de fusin disminuye con el contenido de lactida, un dato que

indica un pobre aumento de la perfeccin de los cristales.


1.6.2 Copolmeros de p-dioxanona y cido gliclico

Como se detalla ms adelante, existen algunas patentes relacionadas con este tipo

de copolmeros. Slo se ha encontrado una publicacin en revistas especializadas que trate

sobre esta temtica; desgraciadamente, se trata de un artculo en chino que no se ha podido

traducir.

Estos copolmeros se preparan tambin en dos fases, de forma muy similar a la

descrita para los copolmeros de p-dioxanona y cido lctico.

Primero hay que llegar a un equilibrio entre monmero y homopolmero de p-

dioxanona. Esta homopolimerizacin tiene lugar en presencia de un catalizador (octoato de

estao en disolucin de tolueno) y un iniciador (1-dodecanol o dietilenglicol). Las tpicas

temperaturas de reaccin de polimerizacin oscilan entre los 100C y los 130C,

preferiblemente 110C durante 4-8 horas. Posteriormente, se aade glicolida a la mezcla y

se eleva la temperatura hasta los 120-180C de 1 a 4 horas.

En la Figura 1.7. se muestra de forma esquemtica las etapas qumicas que conducen

a la sntesis de estos copolmeros. Para ello se ponen en un recipiente equipado con

agitador y corriente de nitrgeno, p-dioxanona, 1-dodecanol y el catalizador. Estos

componentes se mantienen en vaco a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla

se calienta a 110C durante 5 horas con agitacin. Se aade la glicolida a la mezcla y se

eleva la temperatura hasta los 140C y se mantiene all durante 1 hora; la temperatura se

baja a 90C y se deja reaccionar durante 65 horas.

El copolmero resultante se asla, se muele y se seca durante 48 horas a 80C a una

presin reducida para eliminar el monmero no reaccionado.

Usando este esquema general, Bezwada et al. [9] prepararon copolmeros con

composiciones comprendidas entre un 3 y un 25% basado en el peso total de la mezcla, es

decir, peso total de glicolida, p-dioxanona homopolmero y p-dioxanona monmero.

En comparacin con el homopolmero de PDO, los copolmeros que contienen hasta

un 20% de PGA pierden su fuerza tensil mucho ms rpido y se reducen los tiempos de

absorcin prcticamente a la mitad. Tambin se observa una disminucin de la cristalinidad,

as como la temperatura de transicin vtrea y la temperatura de fusin.


OO

Op-dioxanona

OO

Op-dioxanonamonmero

O - (CH2)2 - O - CH2 - C x

O+



catalizadoriniciador140C , 1 hora90C , 65 horas

OO

O Oglicolida

O - CH2 - C y

O O - (CH2)2 - O - CH2 - C x

O O - (CH2)2 - O - CH2 - C z

O

PGAPDO PDO Figura 1.7. Copolmero de poli(p-dioxanona) y cido poligliclico

Hay otra manera de preparar copolmeros de poli(p-dioxanona) y cido poligliclico,

obtenindose una estructura en bloques. Jamiolkowski et al. [10] estudiaron su estructura y

comportamiento.

En este caso, hay que hacer reaccionar el homopolmero de PDO libre de

monmero (slo puede contener un 3-4% en peso) con la glicolida. Para esta

polimerizacin es mejor que la poli(p-dioxanona) est disuelta o bien mezclada con el

monmero de glicolida, para as minimizar la presencia de especies homopolimricas en el

producto final.

Cuando el contenido de glicolida es inferior al 50% en peso, el rango de

temperaturas en el que se trabaja oscila entre los 140C y los 180C. En cambio, cuando la

glicolida es el componente mayoritario, las temperaturas pueden alcanzar los 200C o

235C.


Una vez llegamos al equilibrio entre monmero y homopolmero, el monmero debe

ser eliminado mediante vaco a 80C durante 16 horas. Cuando el homopolmero est libre

de monmero, se le aade la glicolida. La mezcla debe mantenerse a 130C durante 1 hora

con fuerte agitacin, hasta que se observe que la poli(p-dioxanona) est completamente

disuelta. Entonces se sube la temperatura hasta los 215C y se deja durante 2 horas ms.

El copolmero es aislado y secado al vaco a temperatura ambiente durante 16 horas

para asegurar la eliminacin del monmero no reaccionado.

OO

Op-dioxanona

O - (CH2)2 - O - CH2 - C x

O




OO

O Oglicolida

O - CH2 - C y

O

O - (CH2)2 - O - CH2 - C x

O

PGAPDO Figura 1.8. Copolmero en bloques de poli(p-dioxanona) y cido poligliclico

Mediante el esquema mostrado en la Figura 1.8. se han sintetizado copolmeros de

diferentes composiciones, desde el 40% hasta el 80% en peso de PGA. Los resultados

obtenidos muestran una clara disminucin del punto de fusin y del mdulo de Young a

medida que disminuye el contenido de PGA.


1.6.3 Copolmeros de p-dioxanona y e-caprolactona

Para sintetizar copolmeros estadsticos a partir de estos dos monmeros, no es

necesario el paso previo del equilibrio entre homopolmero y monmero de PDO. Se mezcla

directamente el monmero de e-caprolactona con la p-dioxanona, junto con el dietilenglicol

(iniciador) y unas gotas de disolucin de octoato de estao en tolueno (catalizador).

Tras pasar una corriente de nitrgeno, la mezcla se calienta a 160C durante 24

horas y luego se deja enfriar hasta los 110C, dejndolo durante 24 horas ms.

Posteriormente se asla el copolmero y se deja secar durante 48 horas a 80C.

Asimismo, se han descrito copolmeros en bloque. En su elaboracin, se prepara

previamente un prepolmero de PDO y PCL y luego se hace reaccionar con ms monmero

de p-dioxanona. De esta manera se pueden obtener copolmeros con estructura dibloque o

tribloque (Figura 1.9).

O-(CH2)2-O-CH2-C O-(CH2)5-C

O O

yxcopolmero dibloque PDO - PCL

copolmero tribloque PDO - PCL - PDO

O-(CH2)2-O-CH2-C

O

z

O-(CH2)2-O-CH2-C O-(CH2)5-C

O O

yx

Figura 1.9. Diferentes tipos de copolmeros de poli(p-dioxanona) y poli(e-caprolactona).

Los copolmeros dibloque se sintetizan utilizando un iniciador monofuncional (1-

dodecanol), mientras que los copolmeros tribloque se obtienen empleando un iniciador

bifuncional (dietilenglicol).

Bezwada et al. [11] estudiaron tambin estos copolmeros, llegando a la conclusin

que tanto las propiedades mecnicas como las biolgicas eran muy parecidas a las del

homopolmero de PDO.


1.6.4 Copolmeros de p-dioxanona, trimetilencarbonato y e-caprolactona

Para la sntesis de terpolmeros tribloque preparados a partir de p-dioxanona, e-

caprolactona y trimetilencarbonato, se sigue el esquema representado en la Figura 1.10.



O

trimetilencarbonato

O

O

+

-caprolactonae

O

O

O - (CH2)5 - Cy

O

PCL

O - (CH2)3 - O - Cx

O

TMC

OO

Op-dioxanona

O - (CH2)5 - Cy

O

PCL

O - (CH2)3 - O - Cx

O

TMC

O - (CH2)2 - Cz

O

PDO

O - (CH2)2 - Cz'

O

PDO

Figura 1.10. Copolmeros de poli(p-dioxanona), poli(trimetilencarbonato) y poli(e-caprolactona).

Hong et al. [12] hicieron un estudio sobre las propiedades fsicas, trmicas y de

degradacin de estos copolmeros. Uno de los datos ms significativos es que a medida que

disminuye la proporcin de PDO, la cristalinidad se reduce notablemente as como la

temperatura de fusin.


1.6.5 Copolmeros de p-dioxanona, cido gliclico y cido lctico

Bezwada et al. [13] prepararon estos copolmeros con estructura de tres bloques

sintetizando primero un prepolmero de bajo peso molecular a partir de glicolida y lactida.

Posteriormente se le aade monmero de p-dioxanona (Figura 1.11.).

OO

Op-dioxanona

O-(CH2)2-O-CH2-C

O

z

O-(CH2)2-O-CH2-C O-CH2-C

O O

nw

O-CH-CO

yxCH3

PDO PDOPGA PLA

O-CH2-CO

O-CH-CO

yxCH3

PGA PLA

OO

O O

glicolida

OO

O O

lactida

H3C

CH3

+

catalizadoriniciador100-160C , 16 horas

Figura 1.11. Copolmeros de poli(p-dioxanona), cido poligliclico y cido polilctico

Segn un el estudio realizado por estos investigadores, el copolmero con mejores

propiedades se obtiene cuando la proporcin de glicolida dentro del prepolmero es superior

al 60% y la proporcin de p-dioxanona en el terpolmero es del 60-70%.


1.6.6 Copolmeros de p-dioxanona, cido gliclico y trimetilencarbonato

El copolmero ms conocido es un copolmero tribloque formado por un 60% de

glicolida, un 14% de p-dioxanona y un 26% de trimetilencarbonato. Este copolmero se

fabrica industrialmente y es comercializado como sutura quirrgica con el nombre de

BIOSYN (Figura 1.12.).

El bloque central es una mezcla de 1,3-dioxan-2-ona (65% en peso) y 1,4-dioxan-2-

ona (35% en peso). Los bloques laterales estn formados mayoritariamente (>60%) de cido

poligliclico, que puede estar slo o copolimerizado con lactida, TMC, p-dioxanona o e-

caprolactona.

Con este copolmero se intenta mejorar las propiedades de manipulabilidad del hilo

de sutura (como la flexibilidad), pero sin afectar a las propiedades mecnicas (como la

resistencia) ni a las propiedades de biodegradacin.

OO

O O

glicolida

+ O

trimetilencarbonato

O

O

+

BIOSYN

OO

O

p-dioxanona

O - (CH2)2 - O - CH2 - C x

O O - (CH2)3 - O - C y

O O - CH2 - C z

O

Figura 1.12. Sntesis de copolmeros de poli(p-dioxanona), poli(trimetilencarbonato) y cido poligliclico.


2 CIDO POLIGLICLICO

2.1 Introduccin

El cido poligliclico (PGA) es un polister lineal biodegradable de estructura muy

simple, como se muestra en la siguiente figura:

O - CH2 - C n

O

Figura 2.1. Estructura del cido poligliclico

El PGA es un polmero de gran inters por su amplio abanico de aplicaciones,

especialmente en el campo de la medicina. Se utiliza como sutura quirrgica para cerrar

heridas, como dispositivo de fijacin sea en forma de varillas, planchas o tornillos, como

implante para sustituir fragmentos seos o como sistema de liberacin de frmacos.

2.2 Sntesis

2.2.1 Policondensacin

El cido poligliclico puede sintetizarse por policondensacin del cido gliclico

mediante calentamiento al vaco (Figura 2.2.). Este mtodo de sntesis es el ms sencillo, sin

embargo proporciona polmeros de bajo peso molecular (Mn < 10.000) reduciendo

considerablemente las aplicaciones posibles, ya que en la mayora de los casos se utiliza en

forma de fibra para lo que se requiere un peso molecular ms elevado.

HO - CH2 - COOH --- O - CH2 - C --- + (n-1) H2On

O

cido gliclico PGA

Figura 2.2. Sntesis del PGA por policondensacin del cido gliclico


2.2.2 Polimerizacin por apertura de anillo

Una manera de obtener PGA de alto peso molecular es mediante la polimerizacin

por apertura de anillo del derivado dmero cclico del cido gliclico, la glicolida (ms

comnmente denominado en terminologa anglosajona glycolide).

La formacin del dmero cclico se produce mediante una reaccin de condensacin

en dos pasos (Figura 2.3.). El primero consiste en la policondensacin del cido gliclico para

dar un polister de bajo peso molecular, que despolimeriza trmicamente a temperaturas

relativamente elevadas para dar el derivado dmero cclico.

HO - CH2 - COOH --- O - CH2 - C ---n

O

O

O

O

OPGAcido gliclico glicolida

Figura 2.3. Formacin del dmero cclico derivado del cido gliclico

Este dmero cclico, 1,4-dioxan-2,5-diona, presenta dos formas polimrficas, a y ,

dependiendo de la temperatura de cristalizacin durante su purificacin. La forma a, que se

obtiene cuando se cristaliza a una temperatura comprendida entre los 42C y los 82C, es

termodinmicamente ms estable y menos sensible a la humedad que el ismero , que tan

slo es estable a temperaturas inferiores a 42C. Por ello la preparacin del PGA de elevado

peso molecular debe realizarse preferiblemente a partir del ismero a.

O

O

O

O

H

H

H

H

O

O

O

O Al R2

Al R3

R

O

O

O

O - Al R2

R

R - C - CH2 - O - C - CH2 - O - Al R2

O

O

--- C - CH2 - O - C - CH2 - O ---

O

On

Figura 2.4. Mecanismo de polimerizacin por apertura de anillo de la glicolida


La polimerizacin por apertura de anillo (Figura 2.4.) se realiza utilizando catalizadores

tpicos de la polimerizacin catinica, tales como cidos de Lewis o sales de estao (cloruro

de estao dihidratado SnCl22H2O u octoato de estao C16H30O4Sn). La presencia de un

alcohol C10-C18, como el alcohol cetlico (que acta como iniciador), acelera la reaccin de

polimerizacin.

Si se usa octoato de estao se requiere una temperatura aproximada de 175C

durante un periodo de 2 a 6 horas. Los polmeros que se obtienen mediante este proceso

tienen pesos moleculares entre 20.000 y 140.000 (Mw). En consecuencia, son perfectamente

procesables, pudindose preparar fibras por extrusin que posteriormente cristalizan bajo

tensin a una temperatura superior a 36C (temperatura de transicin vtrea del polmero de

elevado peso molecular).

2.2.3 Polimerizacin en estado slido

Un nmero considerable de reacciones de polimerizacin en estado slido han sido

descritas en la literatura. Esta tcnica tambin puede ser utilizada para la preparacin del

PGA, siendo este caso concreto uno de los primeros trabajos de policondensacin inducida

trmicamente que fueron publicados. El PGA se obtuvo por calefaccin del cloroacetato

potsico en un proceso descrito por Hoffman en 1887. Recientemente este mtodo ha sido

revisado, pudindose obtener PGA a partir de otras sales del cido cloroactico.

La policondensacin en estado slido de cloroacetatos (Figura 2.5.) se basa en la

eliminacin de haluros metlicos a alta temperatura, conduciendo a la formacin del

polister correspondiente, con un grado de polimerizacin inferior al que se obtiene

mediante la polimerizacin trmica o en solucin.

Cl - CH2 - CO - O - K --- CH2 - C - O --- + KCln

O

cloroacetato potsico PGA

150-180C

Figura 2.5. Polimerizacin en estado slido del cido gliclico


El inters de esta metodologa reside en que el polmero se obtiene como una masa

porosa cuyas cavidades pueden ser utilizadas para cargar frmacos. El material as

obtenido se ensaya como matriz liberadora de sustancias de uso farmacutico.

El peso molecular del cido poligliclico resultante vara en funcin del haluro y el

metal seleccionados. En todos los casos, sin embargo, es mucho menor que los pesos

moleculares que se obtienen siguiendo las vas de sntesis por apertura de anillo

anteriormente descritas. Adems, no todas las combinaciones conducen a la formacin de

polmero, debido principalmente a la estructura cristalina de la molcula.

2.3 Propiedades fsicas

El cido poligliclico es un polister aliftico, con molculas lineales, hidroflico y de

cristalinidad elevada, que se caracteriza por un punto de fusin elevado y una temperatura

de transicin vtrea relativamente baja.

Debido a su alta cristalinidad no es soluble en la mayora de disolventes orgnicos, a

excepcin de disolventes altamente fluorados como el hexafluoroisopropanol; incluso en

ste ltimo se disuelve con mucha dificultad si su peso molecular es elevado.

En lo que respecta a las propiedades mecnicas, se puede considerar que el PGA es

un polmero tenaz y poco flexible. En la Tabla 2.1. se recogen los valores promedios de las

principales caractersticas fsicas de este polmero:

Tabla 2.1. Propiedades fsicas del PGA.

PGA

Temperatura de fusin (C)

Temperatura de transicin vtrea (C)

Temperatura de descomposicin (C)

Cristalinidad (%)

Resistencia a la rotura (MPa)

Resistencia en el nudo (MPa)

Mdulo de elasticidad (GPa)

Elongacin a la rotura (%)

Calor de fusin (J/g)

220-225

35-40

> 250

45-50

760-920

310-590

7-14

30-35

70


2.4 Degradabilidad

El cido poligliclico se utiliza ampliamente en el campo de la medicina,

principalmente como material de implantes o suturas quirrgicas reabsorbibles, dada su

capacidad para hidrolizarse en los fluidos intercelulares y ser absorbido por las clulas de

los organismos vivos. Los implantes a base de este compuesto estn constituidos por

microfibrillas orientadas con alternancia de fases cristalinas y fases amorfas.

El cido poligliclico es muy higroscpico, sus fibras adsorben agua en pocos

minutos a 37 C. La Figura 2.6. muestra las curvas cinticas de prdida de peso de implantes

de cido poligliclico con el tiempo de tratamiento en diferentes medios. Inicialmente se

produce una difusin de la solucin salina al interior del implante, alcanzando sectores

amorfos en los que comienza a producirse la hidrlisis de los enlaces ster.

Figura 2.6. Curvas cinticas de reabsorcin de fibras de poli(cido gliclico) en diferentes medios.

La proporcin de fases amorfas en implantes de cido poligliclico es, normalmente,

de un 20%. La prdida de peso no se hace patente hasta transcurridos 20-25 das de

tratamiento, y durante un perodo de unos 5 das se produce una prdida de peso

relativamente baja, asociada a la liberacin de productos degradados procedentes de la

hidrlisis de las fases amorfas. Posteriormente se produce una cada ms brusca del peso

de la muestra, que corresponde a la degradacin hidroltica de las fases cristalinas.

Las suturas de PGA se presentan en forma de multifilamento trenzado compuesto de

cido poligliclico (99%) con recubrimiento de caprolactona y estearato de calcio (1%).

Pasados 15 das el material ha perdido ms del 70 % de su resistencia original, a los 28 das

retiene nicamente el 5 % y es completamente absorbido a los 70-80 das.

Degradacin en solucin tampn de fosfato 1,0mol/l

lDegradacin en solucin tampn de fosfato 0,5mol/l

Degradacin en solucin tampn de fosfato 0,1mol/l

Degradacin in vivo, implantes en conejos

Degradacin en agua


2.5 Copolmeros de cido gliclico

En comparacin con otros polmeros biodegradables, el PGA presenta excelentes

propiedades mecnicas; sin embargo, se degrada rpidamente perdiendo sus propiedades

en pocas semanas. Esta elevada velocidad de degradacin se atribuye a su elevada

hidrofilicidad, puesto que como se ha comentado anteriormente es un polmero muy

cristalino.

En el mbito de las suturas quirrgicas, los hilos de PGA son los de mayor velocidad

de degradacin. Como las casas comerciales necesitan hilos con tiempos de reabsorcin

muy variados, fabrican diversas suturas a base de copolimerizar glicolida con otros

monmeros tipo lactona; estos copolmeros son de degradacin ms lenta que el cido

poligliclico.

Asimismo, se han ensayado mezclas de PGA con otros polisteres. No obstante, en

la prctica, se emplean copolmeros al azar o en bloques, ya que las posibles mezclas de

polmeros no tienen propiedades mecnicas suficientes. Hay que tener en cuenta que para

que dos o ms polmeros puedan mezclarse es deseable que presenten miscibilidad

termodinmica o, como mnimo, cierto grado de compatibilidad mecnica que reduzca la

separacin de fases.

2.5.1 Copolmeros de cido gliclico y cido lctico

En la actualidad existe una amplia gama de copolmeros de cido gliclico y cido

lctico, debido a sus numerosas aplicaciones en el campo de la medicina (suturas

quirrgicas, dispositivos de fijacin sea, etc.).

El primer copolmero que se utiliz en el campo de las suturas quirrgicas fue el

Polyglactin 910, registrado en 1974 bajo la marca comercial VYCRIL. Son hilos de sutura

trenzados formados por multifilamentos de un copolmero con una composicin media de

90% de cido poligliclico y 10% de cido polilctico.

Diferentes formulaciones de copolmeros PGA-PLA han sido utilizadas con eficacia

en la preparacin de dispositivos biodegradables para sistemas de o liberacin controlada

de frmacos, as como para diversas aplicaciones en ciruga. La seleccin de la formulacin

adecuada para cada aplicacin viene determinada por su mecanismo de degradacin.


No existe una relacin lineal entre la composicin del copolmero y las propiedades

mecnicas y de degradacin de los materiales. Mientras que el PGA es altamente cristalino,

la cristalinidad de los copolmeros disminuye rpidamente con pequeas proporciones de

PLA. Estos cambios morfolgicos dan lugar a un aumento en la velocidad de hinchamiento y

de hidrlisis. As, un copolmero con un 50% de cido poligliclico y un 50% de cido

poli(D,L-lctico) se degrada ms rpidamente que cualquiera de sus homopolmeros puros.

Los copolmeros de cido gliclico y cido lctico se pueden preparar por

policondensacin utilizando como catalizador el cido p-toluensulfnico. No obstante, en la

prctica, se obtienen mediante polimerizacin por apertura de anillo de una mezcla de los

correspondientes dmeros cclicos, lactida y glicolida, empleando octoato de estao como

catalizador (Figura 2.7.).

OO

O O

glicolida

OO

O O

L-lactida

H3C

CH3

+ O - CH2 - Cx

O

O - CH - Cy

O

CH3VICRYL

Figura 2.7. Sntesis de copolmeros de cido poligliclico y cido polilctico por apertura de anillo.

Los copolmeros resultantes presentan grados de cristalinidad muy variados,

dependiendo del porcentaje de cada uno de los monmeros iniciales. Adems, si en la

copolimerizacin se emplea D,L-lctico en lugar de L-lctico, se incrementa la regin amorfa

del copolmero resultante ya que el monmero es totalmente amorfo y se acelera la

velocidad de degradacin del copolmero. Los copolmeros ms amorfos se utilizan

preferentemente en sistemas de liberacin controlada de medicamentos, mientras que los

ms cristalinos se emplean en la fabricacin de fibras para suturas quirrgicas.

Los copolmeros amorfos de PGA-PLA han sido utilizados clnicamente como

implantes para regenerar tejidos seos, o como clips y grapas para cerrar heridas internas.

Concretamente, el copolmero formado por un 30% de cido poligliclico, registrado bajo el

nombre comercial de LACTOMER, ha sido seleccionado como la composicin ptima para

la fabricacin de clips y grapas, debido a que presenta la resistencia mxima de las

formulaciones posibles, as como una velocidad relativamente alta de bioabsorcin.

Las formulaciones de copolmeros con diferentes composiciones conducen a

propiedades trmicas intermedias entre los correspondientes homopolmeros. El cido

poligliclico es un compuesto duro, tenaz y con un punto de fusin elevado (225-230C). La


introduccin de un grupo metilo en posicin a (cido polilctico) origina una clara

disminucin del punto de fusin a 174-184C, a la vez que incrementa la temperatura de

transicin vtrea hasta unos 57C.

En todos los casos, las caractersticas trmicas obtenidas permiten el procesado de

este tipo de materiales para formar fibras y piezas de geometra ms o menos complicada

como cilindros, tornillos, clavos, grapas, placas, etc.

2.5.2 Copolmeros de cido gliclico y e-caprolactona

Como consecuencia de la rigidez de los polmeros y copolmeros preparados a partir

de cido gliclico o lctico, sus aplicaciones en ciruga son relativamente limitadas, por

ejemplo no son tiles para fabricar hilos monofilamento para microciruga y ciruga oftlmica.

Durante los ltimos aos se han desarrollado nuevas suturas quirrgicas con el

objeto de abarcar una amplia gama de propiedades: resistencia, rigidez, velocidad de

reabsorcin, etc. Uno de los materiales de sutura ms recientes est basado en un

copolmero de cido gliclico y e-caprolactona, comercializado en 1993 bajo el nombre de

MONOCRYL (Polyglecaprone 25).

Las suturas monofilameto de MONOCRYL (Figura 2.8.) estn constituidas a base de

copolmeros en bloque con una composicin del 75 % molar en cido poligliclico. Los

segmentos flexibles son copolmeros de poli(e-caprolactona) y cido poligliclico que

confieren al material excelentes caractersticas de manipulacin, mientras que los

segmentos rgidos de cido poligliclico puro le proporcionan buenas propiedades

mecnicas.

-caprolactonae

O

OOO

O O

glicolida

+ O - CH2 - C x

O O - (CH2)5 - C y

O O - CH2 - C z

O

MONOCRYL

Figura 2.8. Sntesis de copolmeros de cido poligliclico y poli(e-caprolactona).


La sntesis de este tipo de copolmeros consta de dos etapas. En primer lugar se

prepara un prepolmero a partir de cido gliclico y e-caprolactona mediante polimerizacin

en masa por apertura de anillo, obtenindose el copolmero que constituye los segmentos

de naturaleza flexible. Cuando las cadenas dejan de crecer por falta de monmero, se

aade ms glicolida, que reacciona con los extremos activos de los segmentos flexibles ya

formados; a partir de estos extremos crece el bloque de homopolmero de PGA que confiere

mayor resistencia al material.

En comparacin con las suturas quirrgicas absorbibles que se comercializan

actualmente en el mercado, MONOCRYL presenta una buena resistencia a la tensin y

excelente facilidad de manipulacin. A su vez, se caracteriza por retener un 20-30% de su

resistencia original despus de dos semanas, siendo totalmente absorbido entre 90 y 120

das despus de su implantacin.

2.5.3 Copolmeros de cido gliclico y trimetilencarbonato

Otro copolmero que se emplea en el campo de las suturas es el de cido gliclico y

trimetilencarbonato (Figura 2.9.). La formulacin con propiedades ms idneas corresponde a

un copolmero preparado con un 32.5% molar de carbonato de trimetileno.

En comparacin con la estructura del cido poligliclico, presenta una mayor

proporcin de grupos metileno, que son los que aportan flexibilidad al copolmero. Debido

precisamente a su buena flexibilidad, se comercializa en forma de sutura monofilar.

OO

O O

glicolida

+ O

trimetilencarbonato

O

O

O - CH2 - C x

O O - (CH2)3 - O - C y

O O - CH2 - C z

O

MAXON

Figura 2.9. Sntesis de copolmeros de cido poligliclico y poli(trimetilencarbonato).

Tiene una estructura en bloques, y en consecuencia, la polimerizacin se lleva a

cabo en dos fases: primero se forma un bloque central a partir de una mezcla de glicolida y

trimetilencarbonato; en esta primera fase, la polimerizacin tiene lugar a unos 180C,

utilizando cloruro de estao (SnCl2 2 H2O) como catalizador y dietilenglicol (HO-CH2-CH2-


O-CH2-CH2-OH) como iniciador. Posteriormente, se eleva la temperatura hasta los 220C

para prevenir la cristalizacin del copolmero, y se aade ms monmero de glicolida para

formar los bloques laterales.

Este material se comercializa en la actualidad bajo el nombre de MAXON como

sutura monofilamento. Este hilo, presenta excelentes propiedades mecnicas durante

perodos de tiempo ms elevados que los productos normalmente empleados como suturas,

con una mnima reaccin tisular y siendo totalmente reabsorbido en 2-3 meses.

2.5.4 Copolmeros de cido gliclico, e-caprolactona y trimetilencarbonato

El objetivo a alcanzar con este tipo de copolisteres es combinar las propiedades de

los tres monmeros (la rigidez del PGA y la flexibilidad de la PCL y el TMC) para obtener un

material flexible a la vez que resistente, que facilite su manipulacin y posea las propiedades

mecnicas necesarias para su utilizacin.

Actualmente en el mercado existe la sutura MONOSYN, la cual tiene una

composicin msica del 72% de cido gliclico, un 14% de e-caprolactona y un 14% de

trimetilencarbonato. Esta sutura sinttica absorbible es un copolmero de bloques en el cual

hay un bloque central flexible compuesto por un prepolmero estadstico de los tres

monmeros; a partir de este bloque central crecen segmentos rgidos formados slo de

cido poligliclico. Los segmentos flexibles le confieren al material excelentes caractersticas

de manipulacin, mientras que los segmentos rgidos le proporcionan buenas propiedades

macnicas.

En la Figura 2.10. se representa el esquema del proceso de sntesis de un copolmero

en bloque compuesto por los tres monmeros. Dicho proceso consta de dos etapas: la

primera consiste en la formacin del bloque central flexible de prepolmero formado por los

tres monmeros y con grupos terminales OH; en la segunda fase, se forman los segmentos

rgidos de cido poligliclico a partir de los grupos OH terminales del prepolmero y crecen

por adicin a los extremos de la cadena de unidades de monmero de glicolida mediante

apertura de anillo.


La reaccin se lleva a cabo con un catalizador (octoato de estao) y un iniciador

difuncional (dietilenglicol), que promueve el crecimiento de la cadena en sus dos extremos.

OO

O O

glicolida

+ O

trimetilencarbonato

O

O

-caprolactonae

O

O+

O - CH2 - C x

O O - (CH2)3 - O - C y

O O - CH2 - C z

O O - (CH2)5 - C w

O

MONOSYN

Figura 2.10. Sntesis de copolmeros de cido poligliclico, poli(trimetilencarbonato) y poli(e-caprolactona).


PARTE

EXPERIMENTAL


3 CARACTERIZACIN DEL HOMOPOLMERO DE PDO

Con el objetivo de familiarizarnos con los componentes principales de los

copolmeros a desarrollar en este proyecto, consideramos conveniente comenzar el trabajo

experimental caracterizando muestras comerciales del monmero cclico de p-dioxanona y

de su homopolmero de poli(p-dioxanona).

Sin embargo, no es sencillo disponer de muestras comerciales de estas dos

sustancias, ya que las casas comerciales europeas no las venden y en consecuencia es

preciso adquirirlas en los mercados asiticos.

Tras infructuosas gestiones buscando estos productos en casas comerciales de

Espaa, Holanda y Alemania, decidimos renunciar a la posibilidad de disponer inicialmente

de muestras p-dioxanona. En el caso de la poli(p-dioxanona) decidimos utilizar como fuente

alternativa de este producto los hilos de sutura monofilares MONOPLUS comercializados

por la casa B.Braun.

Estos hilos estn constituidos por poli(p-dioxanona) pura adicionados de una

pequea cantidad de colorante que se aade con el objetivo de facilitar el trabajo del

cirujano. Estn disponibles en sobres cerrados y esterilizados; cada sobre contiene unos

250 mg de sustancia.

3.1 Viscosimetra

La primera medida a realizar es una estimacin del tamao de las molculas de la

muestra mediante viscosimetra. El mtodo se basa en comparar el tiempo que tarda el

disolvente puro (t0) y varias disoluciones del polmero, en pasar entre las dos seales del

bulbo superior del viscosmetro Canon-Ubhelode (ver Figura B.2. del Anexo B).

Para este anlisis es necesario disolver unos 20 mg de poli(p-dioxanona) en forma

de hilos MONOPLUS decolorados previamente en CH2Cl2 en 2 ml de cido dicloroactico;

as la concentracin inicial ser aproximadamente 1 g/dl.


Una vez el polmero est completamente disuelto, la solucin polimrica se introduce

cuidadosamente en el viscosmetro. Medimos el tiempo de paso entre las dos seales de la

disolucin inicial de concentracin 1 g/dl. Luego se hacen tres diluciones aadiendo 0.5, 0.5

y 1.5 ml de DCA, para obtener concentraciones aproximadas a 0.75, 0.6 y 0.375 g/dl.

Para determinar la viscosidad intrnseca se ha utilizado una hoja de clculo pre-

programada (Figura 3.1.). En la figura que sigue, se muestra esta hoja a la que se han

incorporado los datos numricos obtenidos con la poli(p-dioxanona) analizada.

Figura 3.1. Clculo de la viscosidad intrnseca de la poli(p-dioxanona) mediante una hoja de Excel

3.2 Espectroscopa IR

Este anlisis se realiz disolviendo algunos miligramos de pol(p-dioxanona) en

hexafluoroisopropanol; la solucin resultante se extendi sobre un cristal laminar de bromuro

potsico. Se dej evaporar el solvente a temperatura ambiente, obtenindose as una

pelcula transparente que qued adherida a la superficie de la lmina de KBr.

En la Figura 3.2. se han sealado las principales bandas que aparecen en el espectro,,

asignndose a los enlaces que les corresponden.


Figura 3.2. Espectro de IR de la poli(p-dioxanona), film sobre KBr.

3.3 Espectroscopa RMN

Los espectros 1H-RMN se obtuvieron disolviendo unos 10-12 mg de poli(p-

dioxanona) en DMSO. El objetivo de utilizar este disolvente es comparar el espectro de PDO

obtenido con el del cido poligliclico que se obtiene en este mismo disolvente. El PGA de

elevado peso molecular es un polmero que presenta dificultades para disolverse. No existen

muchos disolventes en el que se pueda obtener su espectro de RMN; uno de ellos es el

DMSO. Adems, y para mejorar el espectro, la solucin de PGA en DMSO se calienta a 90-

95 C, adquierindose el espectro a esta temperatura. En estas condiciones se ha

estudiado, en trabajos anteriores, la microestructura de copolmeros del PGA y otros

polisteres, por ejemplo el MAXON, un copolimero de PGA y trimetilencarbonato.

La razn ltima de la comparacin entre los espectros de PDO y PGA es verificar si

hay solapamiento de seales entre ambos polmeros, y en caso de que no lo haya, utilizar

esta tcnica de 1H-RMN para caracterizar la microestructura de los copolmeros poli(p-

dioxanona) / poligliclico que vamos a estudiar.

2924 cm-1 C - H

1736 cm-1 C = O

1206 cm-1

1135 cm-1 1052 cm-1 C O - C

1431 cm-1 C - H


Figura 3.3. Espectro de H-RMN de la poli(p-dioxanona) homopolmero.

Figura 3.4. Espectro de H-RMN del cido poligliclico homopolmero.

Los espectros obtenidos, Figura 3.3. y Figura 3.4., muestran que no existe solapamiento

de seales. En especial, y por su analoga qumica, hay que destacar que la seal del nico

metileno del PGA aparece a 4.86 ppm, en tanto que la seal de metileno situado entre el

grupo ter y ster en la PDO se sita a 4.11 ppm.

--O -C H 2-C H 2-O -C H 2-C O ----n

-

--O -C H 2-C O -O -C H 2-C O --n


3.4 Calorimetra diferencial de barrido (DSC)

Este anlisis se realiz en el calormetro con una muestra de hilo sin decolorar. En la

Figura 3.5. se representa la curva correspondiente al primer calentamiento (desde 30C hasta

140C, a una velocidad de 20C/min) de una muestra de hilo de PDO. Se observa un pico

endotrmico de fusin a 104C, algo por debajo de los valores tericos (108 110C).

30 50 70 90 110 130

Temperatura (C)

Tf = 103.90C

Figura 3.5. Primer calentamiento de una muestra de PDO efectuado en el calormetro.

3.5 Termogravimetra

En la termobalanza se han empleado muestras de hilo previamente decoloradas, que

se han sometido a dos tipos de anlisis.

Primero se hizo un anlisis dinmico, en el que se representa la prdida de peso de

la muestra a medida que va subiendo la temperatura a una velocidad constante (20C/min).

De esta manera podemos determinar a que temperatura empieza la descomposicin de la

muestra y si queda algn residuo slido de la muestra al finalizar el ensayo.

En la Figura 3.6., se observa que la descomposicin de la muestra comienza a ser

notable (5% de prdida de peso) sobre los 255C aproximadamente y que alrededor de los 330C se ha perdido el 100% en peso de la muestra, por lo que no queda ningn tipo de

residuo slido.


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

50 100 150 200 250 300 350

Temperatura (C)

Pes

o (

%)

Figura 3.6. Termogravimetra de una muestra de PDO

El segundo anlisis, Figura 3.7., consiste en un anlisis de calentamiento isotrmico,

en el que se somete la muestra a un calentamiento a temperatura constante en atmsfera

de nitrgeno, registrndose la variacin de peso del material con el tiempo.

Se sometieron muestras de PDO a seis temperaturas distintas durante 200 minutos,

observndose que en tratamientos hasta 180 C, la prdida de peso del material no es muy

significativa. A partir de 200 C los cambios en el material son importantes.

75

80

85

90

95

100

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

Tiempo (min)

Pes

o (

%)

T = 120C T = 140C T = 160C T = 180C T = 200C T = 240C

Figura 3.7. Isotermas obtenidas mediante la termobalanza.


4 PREPARACIN DE MONMERO DE P-DIOXANONA

Como ya se ha comentado en el captulo 1.2., Doddi et al. (1976) publicaron la sntesis

de la 1,4-dioxan-2-ona a partir de etilenglicol, sodio metlico y cido cloroactico. La principal

aportacin de este procedimiento era que se poda obtener un homopolmero con una pureza

del 60-70%, pudindose alcanzar el 98-99% mediante mltiples cristalizaciones o destilaciones.

El rendimiento del proceso era de un 50-60%.

Aos ms tarde, Forschner et al. (1994) patentaron un procedimiento completamente

diferente para sintetizar el monmero de p-dioxanona mediante un proceso de

deshidrogenacin oxidativa del dietilenglicol, empleando un catalizador complejo; este

catalizador consiste en una mezcla de xidos de cobre, zinc y cromo sobre un soporte de

almina. Con este mtodo, en el que dietilenglicol se hace pasar en fase vapor a 250C sobre

el catalizador, se obtienen conversiones que pueden alcanzar el 96-99%.

En este PFC, debido al bajo rendimiento del primer mtodo y al complejo catalizador

empleado en el segundo, se ha decidido seguir un tercer procedimiento descrito en una patente

depositada por Nakatani et al. (2002). Este proceso consiste en hacer reaccionar etilenglicol e

hidrxido sdico mediante una destilacin azeotrpica, utilizando xileno como disolvente. As se

obtiene una sal monosdica de etilenglicol; en esta primera fase, el rendimiento del proceso

respecto del hidrxido de sodio es de un 98.5%.

En una segunda fase, esta sal se hace reaccionar con monocloroacetato de sodio para

obtener el compuesto 2-hidroxietoxi acetato de sodio; posteriormente este ltimo compuesto

debe purificarse por un procedimiento no muy bien descrito en la patente. Con este mtodo,

segn sus autores, se puede alcanzar una pureza del 99% y un rendimiento del proceso de un

60-70%.

Finalmente, la p-dioxanona se obtiene haciendo reaccionar el 2-hidroxietoxi-acetato de

sodio con cido clorhdrico y una posterior tratamiento termico para conseguir la esterificacin

interna que conlleva el cierre del anillo. En el mismo tratamiento termico, se procede a una

primera separacin del producto mediante destilacin al vaco.


4.1 Sntesis de la sal monosdica de etilenglicol

Se mezclan en un baln de 1000 ml de capacidad 350 ml de xileno (slo acta como

disolvente), 102 g (1.65 moles) de etilenglicol (en exceso) y 60 g (1.5 moles) de hidrxido

sdico.

Se prepara el montaje para una destilacin azeotrpica (Figura 4.1.) y se coloca el

baln dentro de un bao de silicona a 175-180C, con agitacin fuerte.

Figura 4.1. Montaje para una destilacin azeotrpica.

La reaccin que tiene lugar es la siguiente:

HO-CH2-CH2-OH + NaOH HO-CH2-CH2-O-Na+ + H2O

Durante el proceso de destilacin, el xileno, con un punto de ebullicin de unos

140C, disuelve el agua que se forma durante la reaccin, arrastrndola en forma de vapor

hacia la columna de destilacin. Cuando llega a la columna, el vapor se enfra, lica y se

hidrxido sdico

sal sdica de etilenglicol

agua etilenglicol


separa parte del agua que lleva disuelta. El lquido procedente de la condensacin cae y se

recoge en un recipiente con forma de bureta bajo el refrigerante. En la bureta se distinguen

claramente dos fases en estado lquido: el agua se queda en la parte en la parte inferior,

mientras que el xileno queda por encima; a medida que el nivel de lquido de la pipeta va

subiendo, el xileno vuelve de nuevo hacia el baln. La cantidad de agua recogida en la parte

inferior de la pipeta es de 32 ml.

Al principio de la reaccin la mezcla adquiere un color anaranjado fuerte, pero con el

tiempo se va aclarando hasta obtener un producto bastante blanco y brillante. La reaccin

dura unas 30 horas y el producto final se separa por filtracin; se obtienen 161 g de producto

hmedo. El slido obtenido debe ponerse al vaco en un desecador durante 48 horas para

obtener la sal monosdica de etilenglicol bien seca y sin restos de xileno; el peso del

producto seco es de 128 g (79.5%).

En la Figura 4.2. puede verse el espectro de RMN de dicha sal.

Figura 4.2. RMN de la sal monosdica de etilenglicol.

sal sdica de etilenglicol

HO-CH2-CH2-O-Na+


4.2 Sntesis del 2-hidroxietoxi acetato de sodio

Introducimos 25 g (0.3 moles) de la sal monosdica de etilenglicol obtenida en el

apartado anterior en un baln de tres bocas de 250 ml de capacidad y le aadimos unos 95

ml de etilenglicol. El baln se calienta dentro de un bao de silicona a 80C y lo dejamos

agitando a velocidad rpida hasta que la sal se ha disuelto completamente (unos 30 minutos

aproximadamente); al principio la disolucin tiene un color amarillo claro, pero luego

adquiere un color anaranjado oscuro.

Finalizada la disolucin de la sal, se van aadiendo 34 g (0.3 moles) de cloroacetato

de sodio en cantidades pequeas para que pueda disolverse bien. La reaccin que se

produce es la siguiente:

HO-CH2-CH2-O-Na+ + ClCH2-COO

-Na+ HO-CH2-CH2-O-CH2-COO-Na+ + NaCl

Dejamos que los compuestos reaccionen durante unas tres horas, pero como no se

obtiene una disolucin transparente - hay partculas en suspensin decidimos filtrar al

vaco. Al lquido filtrado se le aaden unos 80 ml de sulfolane, que es un lquido aceitoso

que debemos calentar unos minutos a 35C antes de ser utilizado.

El 2-hidroxietoxi acetato de sodio impuro se obtiene por eliminacin del etilenglicol

mediante destilacion a vaco a unos 90-100C de temperatura; el proceso tarda unas 8 horas

en completarse; de dicha destilacin se obtienen 91 ml de etilenglicol aproximadamente. El

compuesto precipita en el sulfolane del que se separa por filtracin al vaco. Se lava con

acetona, hasta obtener un slido blanco que se deja secar en la estufa a 35C durante un

da para que se evaporen los restos de acetona; se obtienen 43 g de slido.

Para purificar el 2-hidroxietoxi acetato de sodio tomamos 20 g del slido anterior y lo

introducimos en un erlenmeyer de 250 ml junto con 45 ml de metanol y 15 ml de agua

destilada. Calentamos la mezcla a 50C durante 30 minutos y cuando tenemos una

disolucin transparente se le aaden 90 ml acetona poco a poco. Al enfriar, aparece un

precipitado que eliminamos por filtracin al vaco; con esto conseguimos eliminar gran parte

del cloruro sdico formado durante la reaccin anterior. Se obtienen unos 21.5 g de 2-

hidroxietoxi acetato de sodio purificado (36.4%). Como se observa en la Figura 4.3. el

producto final obtenido no muestra la presencia de impurezas de naturaleza orgnica.

cloroacetato de sodio

2-hidroxietoxi acetato de sodio

cloruro sdico

sal monosdica de etilenglicol


Figura 4.3. RMN del compuesto -hidroxietoxi acetato de sodio, utilizando D2O como disolvente.

4.3 Sntesis de la p-dioxanona

Introducimos 10 g (0.066 moles) de 2-hidroxietoxi acetato de sodio en un baln de 50

ml y le aadimos 18 ml de metanol y 2.5 g (0.069 moles) de cido clorhdrico al 37% de

concentracin. Calentamos a baja temperatura (35-40C) la mezcla con fuerte agitacin

durante una hora.

La reaccin que tiene lugar es:

HO-CH2-CH2-O-CH2-COO-Na+ + HCl HO-CH2-CH2-O-CH2-COOH + NaCl

Evaporamos el metanol mediante el rotavapor (a 45C), hasta obtener un lquido

aceitoso de color amarillo claro. Este lquido se destila en el horno de bolas; el producto

empieza a destilar a 80C.


HO-CH2-CH2-O-CH2-COO-Na+


cloruro sdico

cido 2-hidroxietoxi actico

cido clorhdrico


En el horno de bolas tiene lugar la ciclacin del cido -hidroxietoxi actico. El

compuesto cclico, la p-dioxanona, destila y se obtiene en forma de un lquido ceroso que

funde con facilidad.

O

O OHO-CH2-CH2-O-CH2-COOH + H2O

En la Figura 4.4. se muestra un espectro de RMN de la p-dioxanona obtenida por

destilacin:

Figura 4.4. RMN del monmero de p-dioxanona.

La p-dioxanona obtenida por el procedimiento descrito en esta patente, es muy

inestable y polimeriza espontneamente. En varias ocasiones, la polimerizacin espontnea

del monmero tena lugar minutos despus de condensar tras su destilacin y en el propio

horno de bolas, siendo necesaria en esos casos una nueva destilacin.

En ninguna de las ocasiones en las que intentamos la sntesis del monmero

pudimos efectuar las repetidas etapas de recristalizacin en acetato de etilo que se

cido 2-hidroxietoxi actico

agua p-dioxanona

p-dioxanona

O

O O


recomienda en la patente que seguimos: bien porque la cantidad de monmero lo haca

imposible, o bien porque polimerizaba espontneamente antes de poder purificarse.

En la Figura 4.5. se muestra el RMN del slido que se forma cuando la p-dioxanona

polimeriza espontneamente tras su destilacin al vaco. Junto a las seales propias del

monmero, se observan las nuevas seales que aparecen; un anlisis de estas seales

indica claramente que el producto formado es poli(p-dioxanona).

Figura 4.5. RMN del monmero de p-dioxanona despus de autopolimerizar.

El bajo rendimiento obtenido en la preparacin de la p-dioxanona (5-15%), junto a la

descomposicin casi inmediata del monmero, que en ocasiones tena lugar en el mismo

aparato de destilacin condicionaron en un grado importante el desarrollo de este trabajo.

No fue posible obtener cantidades importantes de monmero, hubo que preparar lotes de

entre 0.5 g y 1.5 g. Pero adems, estos lotes deban redestilarse y, como mucho, utilizarse

al da siguiente puesto que se descomponan polimerizando espontneamente.

polmero monmero


5 COPOLMEROS PDO-PGA

5.1 Copolmeros sintetizados a partir de cido poligliclico e hilos

de poli(p-dioxanona)

Se han utilizado hilos de sutura MONOPLUS. Estos hilos vienen tintados de color

violeta para una mejor visibilidad durante las intervenciones quirrgicas para las que se utilizan.

Para su uso en el presente proyecto, se ha cortado los hilos en pequeos trozos de unos 50

mm de longitud y se han decolorado mediante un tratamiento de dos das a 37C en

diclorometano con agitacin continua.

Nuestros primeros intentos de preparacin de estos copolmeros se llevaron a cabo por

transesterificacin de un fundido obtenido al calentar a temperaturas por debajo de 200 C una

mezcla de PGA comercial y PDO procedente de hilos de sutura comerciales. Se siguieron

varias estratgias para conseguir la mezcla fsica de los dos polmeros.

Inicialmente se intent la mezcla simple de ambos polmeros comerciales triturados y

despus fundidos. Aunque la temperatura se vari entre 170 y 220C y se ensayaron varios

tipos de agitacin, no se consigui la mezcla fisica de ambos polisteres.

Una segunda estrategia consistente en fundir los hilos de PDO pura a 160 C para

posteriormente aadir el PGA comercial agitando con una varilla para forzar su mezcla,

tampoco tuvo xito, Asimismo, no se consigui la mezcla con la variante de utilizar PGA que

previamente haba sido reprecipitado en forma de polvo muy fino.

5.2 Copolmeros sintetizados a partir de glicolida e hilos de poli(p-

dioxanona)

A partir de los hilos decolorados de poli(p-dioxanona) y monmero de glicolida se

prepararon copolmeros con diferentes composiciones. El proceso de sntesis consiste en

una depolimerizacin de los hilos de homopolmero hasta alcanzar el equilibrio poli(p-

dioxanona) / p-dioxanona y, posteriormente, aadir glicolida para formar un bloque de

copolmero estadstico.


Se preparan 5 tubos de ensayo, previamente silanizados, con las cantidades de

poli(p-dioxanona) que se indican en la Tabla 5.1. y se les aade la cantidad correspondiente

de disolucin (unos 8 l) de catalizador (octoato de estao en tolueno). Antes de ponerlos a

calentar, pasamos una corriente de nitrgeno por cada tubo durante unos 15 minutos. Estos

tubos se dejan durante 24 horas en un bao de silicona a 120C para provocar una

depolimerizacin parcial del homopolmero. Posteriormente se le aade la cantidad de

monmero de glicolida que le corresponde para obtener la composicin final deseada. Las

cantidades aadidas en cada caso son:

Tabla 5.1. Composiciones iniciales de las mezclas glicolida/p-dioxanon

estudio de copolímeros poli(p-dioxanona) poliglicólico

Documents