Universidad Iberoamericana León

Ingeniería en Bionanotecnología

Estudio de caso

Luis Rodolfo Barrera Rivas

Raúl Alejandro Domínguez Chávez

Eric Aarón González Salazar

Isaías Eduardo Hernández Verdín

12/10/2015

Información proporcionada

Entre los diferentes fármacos descritos como citotoxinas selectivas en hipoxia (con potencial aplicación

en terapia antitumoral) se encuentra tirapazamina (figura1).

Se propone que este compuesto actúa a través de un proceso de bio-reducción, selectivo, en el tejido

hipóxico, responsable de desencadenar eventos citotóxicos en el DNA celular (figura 1).

Figura 1. Mecanismo de acción de la Tirapazamina

Monge y col. (J. Med. Chem., 38, 1786-1792, 1995) han estudiado la capacidad de derivados de

Quinoxalina di-N-óxido como potenciales agentes citotóxicos selectivos en hipoxia (ver tabla 1). Estos

autores caracterizan biológicamente los productos y miden su potencial de reducción (tabla 1).

No R1 R2 Potencia HCR Epc

1 H H 30 80 -0.88

2 CH3 CH3 -0.79

3 F H 15 100 -0.75

4 CF3 H 7 75 -0.65

5 CF3O H ND ND -0.73

6 Cl H 9 150 -0.74

7 Cl Cl 1 80 -0.62

8 CN H 11 50 -0.56

9 F F 1 <10 -0.75

10 Cl F 2 10 -0.68

Tirapazamina 30 75 -0.9

Tabla 1.

1.- Grafique el primer potencial de reducción vs la potencia. Si es posible obtenga una ecuación

matemática que relacione ambos parámetros. ¿Está relacionada la citotoxicidad en hipoxia con la

capacidad de reducción?

Utilizamos el software Origin como herramienta para análisis estadísticos de la información

proporcionada.

En la gráfica 1 se puede observar el primer potencial de reducción vs. potencia, se logra distinguir que si

existe una correlación para la mayoría de los datos sin embargo para obtener un análisis cuantitativo

determinamos el coeficiente de correlación de Pearson el cual es una medida de la relación lineal entre

dos variables aleatorias. No se tomaron en cuenta los derivados 2 y 5 debido a que su potencia no se

encuentra determinada.

Gráfica 1. Primer potencial de reducción vs potencia

y = -0.0076x - 0.6362

Tabla 2. Análisis coeficiente de correlación de Pearson entre Potencia y Epc

Como sabemos el valor del índice de correlación varía en un intervalo [-1,1], debido a que obtenemos un

coeficiente de -0.7636 podemos concluir que estas dos variables se relacionan negativamente, es decir

cuando una aumenta la otra disminuye, en un 76% de los casos.

2.- Grafique el primer potencial de reducción vs HCR. Si es posible obtenga una ecuación matemática

que relacione ambos parámetros. ¿Está relacionada la selectividad con la capacidad de reducción?

Realizamos el mismo análisis que en el anterior inciso, concluyendo que estas variables no tienen una

relación directa como se puede observar en la gráfica 2 y tabla 2.

Gráfica 2. Primer potencial de reducción vs HCR

Tabla 2. Análisis coeficiente de correlación de Pearson entre HCR y Epc

Nuestra base para afirmar que estas dos variables no se encuentran relacionadas entre sí son el

coeficiente de Pearson y sus significancia. En el primero obtenemos un valor de -0.1895, con lo cual

sabemos que mientras se encuentre más cercano este valor a 0 la relación es inexistente, además con una

significancia de 0.6253 nos indica que la relación es consecuencia del azar.

3.- ¿Se puede decir que los compuestos desarrollados por Monge y col. Actúan por el mismo mecanismo

de acción que Tirapazamina?

Recordando la figura 1 que describe el mecanismo de acción de la Tirapazamina, sabemos que actúan

gracias a los dióxidos derivados como resultado de la reducción biológica, reducción relacionada con el

EPC y debido a que anteriormente, en el inciso 1, establecimos el vínculo entre Epc y potencia podemos

concluir que los compuestos realizados por Monge et.al actúan por este mismo mecanismo.

4.- d) ¿Si descarta el derivado 8 del análisis obtiene mejores resultados? Genere nuevas ecuaciones. ¿Por

qué considera que es posible descartarlo?

Es posible descartarlo ya que a diferencia de los demás sustituyentes el derivado 8 posee un grupo cianuro

el cuál es un donador de electrones. Los demás sustituyentes (halógenos, H, CF3) poseen una gran

electronegatividad lo que provoca que el anillo se desestabilice electrónicamente provocando el aumento

de las probabilidades la perdida de electrones; por el otro lado el grupo cianuro no posee la

electronegatividad suficiente para desestabilizar el anillo lo que evita que escapen electrones.

Tabla 3. Análisis coeficiente de correlación de Pearson entre potencia y Epc

Gráfica 3. Primer potencial de reducción vs potencia sin el punto 8

5.- ¿Los autores hicieron bien en no determinar la actividad del derivado 2? ¿Y del derivado 5?

Al evaluar los derivados 2 y 5 con las ecuaciones obtenidas en incisos anteriores podemos ver que el

valor de la potencia del derivado 2 es muy cercano a la Tirapazamina, por el contrario el derivado 5

presenta un valor de potencia similar que cuando se usa el halógeno F ó Cl. Éste último compuesto

y = -0.0075x - 0.6578

podría haber aportado al análisis en cuanto a que constituye un elemento más de aquellos que presentan

un potencial tóxico mayor que la tirapazamina; sin embargo, en lo que respecta a la relación entre el

primer potencial de reducción y la potencia tóxica, el compuesto 5 no contribuiría a establecer una

correlación mayor entre ambos parámetros. Caso contrario para el compuesto 2.

Gráfica 4. Primer potencial de reducción vs potencia con el punto 2

Tabla 4. Análisis coeficiente de correlación de Pearson entre potencia y Epc

Gráfica 5. Primer potencial de reducción vs potencia

Tabla 5. Análisis coeficiente de correlación de Pearson entre potencia y Epc

Referencias

1. Comunicado técnico interno.

2. Brown, T. L., Lemary, Jr. H. E., y Bursten, B. E. (1993). Química: la ciencia central (5a ed.).

México: Prentice Hall Hispanoamericana

3. Morrison, R.T. y Boyd, R.N., Química Orgánica, 5ª. Edición, México, Ed. Addison Wesley

Longman de México, S.A. de C.V., 1998

4. Fox, M.A. y Whitesell, J.K., Química Orgánica, 2ª. Edición, México, Ed. Pearson Educación,

2000