Estrés - Experiencias infantiles adversas y Estrés - Experiencias infantiles adversas y enfermedades no transmisibles

Grupo de

Experiencias infantiles adversas y Experiencias infantiles adversas y enfermedades no transmisibles

Grupo de Neuroepigenética y Adversidades Tempranas Departamento de Química Biológica-IQUIBICEN

Facultad de Ciencias Exactas y NaturalesUniversidad de Buenos Aires

Bucharest Early Intervention

Project: BEIP

Nature vs.

Naturaleza vs. Crianza

Genes vs. Ambiente

vs. Nurture

Naturaleza vs. Crianza

Genes vs. Ambiente

Ambiente

Genoma

Comportamiento

Mecanismos epigenéticos en la interfase

ambiente

Mecanismos epigenéticos

Individuo

Comportamiento

interfase entre el genoma y el

Regulación epigenética de la expresión génica

Modificaciones

de histonas

Metilación del

ADN

Cromatina

(DNA+histonas

)

ARN

mensajero

Micro

ARN no

codificantes

Moléculas

funcionales

Regulación epigenética de la expresión génica

Proteína

s

funcionales

Micro RNAs

Niños y niñas de 12 años de edad institucionalizados (n = 82)

Niños de la misma edad y etnia nunca institucionalizados (n =

35)

DNA de células epiteliales bucales

Niños y niñas de 12 años de edad institucionalizados (n = 82)

Niños de la misma edad y etnia nunca institucionalizados (n =

DNA de células epiteliales bucales

914 genes diferencialmente metilados y que cambian su expresión

SLC6a4: transportador de serotonina

MAOA: monoamino oxidasa A

FKBP5: asociado al GR

IGF2: factor de crecimiento

914 genes diferencialmente metilados y que cambian su expresión:

SLC6a4: transportador de serotonina

exposición a una severa deprivación

etapas tempranas está inversamente

con el desempeño en tareas sociocognitivas

deprivación psicosocial

inversamente asociada

sociocognitivas

Cambios significativos en la metilación del ADN en genes cuya

expresión está asociado a habilidades sociales y capacidades

cognitivas

Cambios significativos en la metilación del ADN en genes cuya

expresión está asociado a habilidades sociales y capacidades

metilación del ADN en

estos genes correlaciona

inversamente con el inversamente con el

desempeño en la cognición

social.

•

•

High: Madres que dispensan

alto cuidado

Low: Madres que dispensan

bajo cuidados

Posición de amamantamiento

Lamido y acicalamiento

Cuidado materno

GR: Receptor de

Glucocorticoides

Eje HPAHipotálamo-Pituitaria-Adrenal

Crías nacidas de madres con bajo cuidado presentan los

siguientes fenotipos:

Comportamientos relacionados con la ansiedad

Mayor incremento y persistencia de niveles elevados de

corticosterona en respuesta a un estrés agudo (respuesta

exacerbada al estrés)

Cuando son madres reproducen un comportamiento de bajo Cuando son madres reproducen un comportamiento de bajo

cuidado materno similar al recibido de sus madres

Crías nacidas de madres con bajo cuidado presentan los

Comportamientos relacionados con la ansiedad

Mayor incremento y persistencia de niveles elevados de

corticosterona en respuesta a un estrés agudo (respuesta

Cuando son madres reproducen un comportamiento de bajo Cuando son madres reproducen un comportamiento de bajo

cuidado materno similar al recibido de sus madres

Región regulatoria gen del receptor de glucocorticoides (GR) en HPC de

críasIsla CpG

Bajo cuidado (low) metilación expresión GR

Alto cuidado (high) metilación expresión GR

Región regulatoria gen del receptor de glucocorticoides (GR) en HPC de

crías

Sitio de unión de factor de

CpG 16 Me

Sitio de unión de factor de transcripción NGFI-A

) metilación expresión GR

) metilación expresión GR

Estrés

Estrés

¿Efecto in útero o derivado del cuidado postnatal? ¿Efecto in útero o derivado del cuidado postnatal?

adopción por madres de de tipo de crianza opuesto

Intervención farmacológica causalidad Intervención farmacológica causalidad

Disminución del

comportamiento de

ansiedad

Disminución de la

respuesta

exacerbada al estrés

agudo

Estrés

Alto cuidadoAlto cuidado

Adaptación al ambiente. Ambiente materno, como sensor y predictor

del futuro que le espera a la cría, programa su desarrollo

Bajo

cuidado

Adaptación al ambiente. Ambiente materno, como sensor y predictor

del futuro que le espera a la cría, programa su desarrollo

Plasticidad adaptativa durante el desarrollo

Allostasis

Habilidad de un organismo para adaptarseetapas tempranas de su vida implementando

biología asumiendo que las condicionespersistirán a través de toda su vida.

Plasticidad adaptativa durante el desarrollo

adaptarse al ambiente que lo rodea duranteimplementando cambios duraderos en

condiciones durante este período temprano

Expresión de GR en hipocampoExpresión de GR en hipocampo

• Nivel socioeconómico medio

• Edades entre 29 y 38 años

• 91% educación nivel terciario

• Niños nacidos a término y saludables

Nivel socioeconómico medio

Edades entre 29 y 38 años

91% educación nivel terciario

Niños nacidos a término y saludables

Pre-estrés

Post-estrés

Saliva: cortisol y ADN

Cortisol: diferencia entre Pre y post-estrésestrés vs. metilación del gen del receptor de

Grupos

1. Sujetos fallecidos sin agonías o enfermedades prolongadas y

sin historia de psiquiatría (grupo control)

2. Sujetos fallecidos por suicidio en el contexto de un episodio

depresivo y con historia de severo abuso infantil (grupo con depresivo y con historia de severo abuso infantil (grupo con

abuso)

3. Sujetos fallecidos por suicidio en el contexto de un episodio

depresivo y sin historia de abuso infantil (grupo con depresión)

Grupos

Sujetos fallecidos sin agonías o enfermedades prolongadas y

sin historia de psiquiatría (grupo control)

Sujetos fallecidos por suicidio en el contexto de un episodio

depresivo y con historia de severo abuso infantil (grupo con depresivo y con historia de severo abuso infantil (grupo con

Sujetos fallecidos por suicidio en el contexto de un episodio

depresivo y sin historia de abuso infantil (grupo con depresión)

Metilación del DNA

Observan aumentos en la metilación del ADN en un gran número de

genes que correlacionan con una menor expresión de esos genes

Metilación del DNA

Observan aumentos en la metilación del ADN en un gran número de

genes que correlacionan con una menor expresión de esos genes

Disminución de la expresión de genes relacionados con la

mielinización

Disminución de la expresión de genes relacionados con la

mielinización

Mielinización de axones

Disminución en el diámetro del axón debido a una disminución en la

capa de mielina

Mielinización de axones

Disminución en el diámetro del axón debido a una disminución en la

“Asociación de variaciones en el epigenoma con

desórdenes en la salud mental derivados de maltrato en

niños/as y adolescentes. Identificación de marcadores con niños/as y adolescentes. Identificación de marcadores con

potencial valor predictivo, pronóstico y de seguimiento”

Unidad de Violencia Familiar-

HGNPE

Javier Indart

Juan Pablo Mouesca

Graciela Lovaglio

Jimena Tello

“Asociación de variaciones en el epigenoma con

desórdenes en la salud mental derivados de maltrato en

niños/as y adolescentes. Identificación de marcadores con niños/as y adolescentes. Identificación de marcadores con

potencial valor predictivo, pronóstico y de seguimiento”

Lab Neuroepigenética-FCEyN-

UBA

Eduardo Cánepa

Bruno Berardino

Estefanía Fesser

Octavio Gianatiempo

Marcadores moleculares de maltrato y de evaluación de la

intervención terapéutica

Objetivos

Aportar conocimientos sobre los mecanismos que median Aportar conocimientos sobre los mecanismos que median

las consecuencias del maltrato sobre la salud mental

Marcadores moleculares de maltrato y de evaluación de la

Objetivos

Aportar conocimientos sobre los mecanismos que median Aportar conocimientos sobre los mecanismos que median

las consecuencias del maltrato sobre la salud mental

Estudio de casos y controles

Casos: niños/as/adolescentes 11 a 18 años que

concurran a la UVF con historia de maltrato

Controles: niños/as/adolescentes pareados por Controles: niños/as/adolescentes pareados por

sexo y edad que concurran al consultorio del Niño

Sano para control periódico y sin historia de

maltrato

Estudio de casos y controles

Casos: niños/as/adolescentes 11 a 18 años que

concurran a la UVF con historia de maltrato

Controles: niños/as/adolescentes pareados por Controles: niños/as/adolescentes pareados por

sexo y edad que concurran al consultorio del Niño

Sano para control periódico y sin historia de

NIÑO Ingreso

Intervención psicoterapéutica PadresNES

Saliva

Casos - Controles

Diagnóstico

maltrato

Diagnóstico

salud mental

NIÑO Alta

Intervención psicoterapéutica

Casos

Muestras de saliva

Extracción de ADN

• Perfil global metilación ADN

• Metilación del ADN en genes de riesgo

• Longitud telomérica

¿El maltrato induce cambios en el perfil global de metilación del

ADN?

¿Hay cambios epigenéticos específicos y persistentes asociados al

maltrato y que puedan ser utilizados como biomarcadores?

¿Hay factores genéticos y/o epigenéticos relacionados con la

vulnerabilidad al daño psicológico derivado de una situación de

maltrato?

¿Cómo impacta la intervención psicoterapéutica sobre los cambios

epigenéticos derivados del maltrato? ¿Son reversibles estos cambios?

¿Se puede establecer un marcador molecular de la eficacia de la

intervención?

¿El maltrato induce cambios en el perfil global de metilación del

¿Hay cambios epigenéticos específicos y persistentes asociados al

maltrato y que puedan ser utilizados como biomarcadores?

¿Hay factores genéticos y/o epigenéticos relacionados con la

vulnerabilidad al daño psicológico derivado de una situación de

¿Cómo impacta la intervención psicoterapéutica sobre los cambios

epigenéticos derivados del maltrato? ¿Son reversibles estos cambios?

¿Se puede establecer un marcador molecular de la eficacia de la

¡Muchas gracias!¡Muchas gracias!