STRESSSTRESSQue hay de nuevo, viejoQue hay de nuevo, viejo??

Andrea Marquez Lopez MatoAndrea Marquez Lopez Mato

Instituto de Psiquiatría Biológica Integral (ipbi)Instituto de Psiquiatría Biológica Integral (ipbi)

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ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATOMédica Psiquiatra. PNIE. Dolor

► Prof Psiconeuroinmunoendocrinología (UBA- Barceló)

► Miembro Honorífica FLAPNIE, SAPINE y AAPNIE► Secretaria Científica FLAPB► Directora Instituto Psiquiatría Biológica Integral

(ipbi) Presidente AAPBPresidente electa CANPVicepresidente SAPNESecretaria internacional AAPSecretaria adjunta FLAPBSecretaria GENBA

LOPEZ MATO

EX

VULNERABILIDAD: responder a la crisis con distress

RESILIENCIA: responder a la crisis saliendo fortalecido

CRISISPELIGRO MAS OPORTUNIDAD

Estrés

Cannon (1929) Situación amenazante Reacción de lucha-huida

Selye (1935) Sind. general de adaptación Respuesta NA y adrenal

Mason (1968)Evaluación cognitiva fundamental

Bohus (1994) Respuesta depende de las características y duración de estresores, la posibilidad de controlar o predecir la situación, de las estrategias de afrontamiento y de los sistemas biológicos de respuesta

Hans Selye

Procesamiento De Amenaza

Factores ambientales

Factores inducidos

Percepcióninmediata delestrés

Respuestas decorto plazoneuroquímicas

Respuestas delargo plazoneurohormonales

Respuestasfuncionales

Estresores/Amortiguadores

Evaluación Cognitiva ysimbólica (límbica y cortical)

Glutamato / GABA

NA5-Ht AdrDA Ach Hist

CRH / OpioidesOxy / Vaso

ConductasEmociones

Cogniciones Respuestas funcionales

Tomado de Arzt, Bonet

SANO ESTRÉS CRONICO O DEPRESION

Todos los estreses son iguales?Todos los estreses son iguales?

►Estrés AGUDOEstrés AGUDO:: situación de amenaza para la situación de amenaza para la vida propia o de la cria, con o sin adaptaciónvida propia o de la cria, con o sin adaptación

►Estrés POSTTRAUMATICOEstrés POSTTRAUMATICO: respuesta : respuesta crónica biológica y cognitiva a estrés agudocrónica biológica y cognitiva a estrés agudo

►Estrés CRÓNICOEstrés CRÓNICO: situación que compromete : situación que compromete la homeostasis biológica o el equilibrio psíquico la homeostasis biológica o el equilibrio psíquico (predispone a la depresión)(predispone a la depresión)

López Mato, PNIE I, 02

Estrés versus Depresión

ESTRÉSESTRÉS ESTRÉSESTRÉS

AGUDOAGUDO CRONICOCRONICO

PTSDPTSD DEPRESIONDEPRESION

Lopez Mato, 99

► Tanto la hiperactividad como la Tanto la hiperactividad como la hipoactividad adrenal provocan daño hipoactividad adrenal provocan daño hipocampal hipocampal

► Toda patología pasiquiátrica es por Toda patología pasiquiátrica es por carencia o por exceso (NT, NH, mimos)carencia o por exceso (NT, NH, mimos)

ESTRESCRONICO

TRASTORNOS AFECTIVOS o DE ANSIEDAD

CLHPA SNA CONDUCTA

ALTERADOS

REACTIVIDAD ALTERADA A LOS ESTRESORES

• Disfunción SNA

• Resistencia insulinica

• Obesidad central

• Inflamación

• Activaciónplaquetaria

• Disf. Endotelial

• Densidad ósea

• Otros Efectos

• Hipertensión

• Disf. ovárica

Rozanski, 05

Estrés y Enfermedad Sistémica

Estrés Crónico o Depresión

Fenotipo vulnerable

Lesión Primaria

Sistema CRH

NA y 5HT

Neuropéptidos

Sistema Inmune

DA ?ACh ?

TRH / GH

Lopez Mato, 02

Fenotipo vulnerable

Hiperactividad eje CLHHPAHiperactividad NA

Disminución neurogénesisAumento neurotoxicidad

Eventos adversostempranos

Vulnerabilidad al estrés anteeventos vitales

Alteraciones Biológicas Cambios Conductuales y Emocionales

- Depresión- Ansiedad

Eventos Vitales oTraumas de

Adultez

Predisposicióngenética

Lopez Mato, modificado de Nemeroff, 02

Fenotipo vulnerable

Eventos adversostempranos

Vulnerabilidad al estrés anteeventos vitales con producción de

patología

Predisposicióngenética

Lopez Mato, 02

EPIGENESIS

Fenotipo = genotipo + ambiente Genoma más ambioma

►Estudio en ratas►Protocolo típico de stress en

primeras etapas de la vida►Evaluaciones bioquímicas desde

semana 6 de nacimiento y durante 10 meses siguientes

Resultados:► Ratas secretaron hormonas de stress en niveles muy

altos durante todo el estudio (> corticosterona)► Aumento de vasopresina en región del hipotálamo

relacionada a regulación de hormonas de stress► Metilación disminuida en región específica de gen de

vasopresina por desactivación de MeCP2 (proteína que asiste proceso de metilación del ADN)

► Al madurar: menor habilidad para lidiar con stress, problemas persistentes de memoria en comparación con grupo control.

“Imprinting” de Konrad Lorenz=

“Troquelado” de Rof Carbalo=

“Experiencias primitivas” de S. Freud=

“Huella” de H. Laborit

Los organismos no se hacen, crecen.

El genoma no es un plano para construir un organismo,

sino una receta para “cocinarlo”

Los condimentos son nuestras vivencias

Lopez Mato, 05

Estrés: homeostasis fisiológica

(si Ud. no tiene estrés esta muerto.) Selye

S3 no : SO

Distrés: adaptación patológica

(cuando el estrés es cuatro AB)S3 a S4

Lopez Mato, 00

Estrés: homeostasis fisiológica

(si Ud. no tiene estrés esta muerto.) Selye

S3 no : SO

Distrés: adaptación patológica

(cuando el estrés es cuatro AB)S3 a S4

Lopez Mato, 00

CRISISCRISIS

VULNERABILIDADVULNERABILIDAD:: responder a las crisis con distressresponder a las crisis con distress

RESILIENCIARESILIENCIA: : responder a las crisis saliendo responder a las crisis saliendo

fortalecidofortalecido

RESILIENCIARESILIENCIA    Resiliencia correspondería a la capacidad Resiliencia correspondería a la capacidad

humana de hacer frente a las humana de hacer frente a las adversidades de la vida, superarlas y adversidades de la vida, superarlas y

salir de ellas fortalecido e, incluso salir de ellas fortalecido e, incluso transformado. transformado.

Es Es la capacidad de superar la capacidad de superar la la adversidad adversidad y construir sobre ellay construir sobre ella.. Grotteberg (1996)Grotteberg (1996)

Fenotipo resiliente

Capacidad de regulación PNIEAumento de neurogénesis, sinaptogénesis y podas

Genética adecuada Infancia enriquecida

Neuroplasticidad y adaptación

Homeostasis y alostasis adecuada

Personalidad asertiva,y autoregulada

CreatividadAutonomía

ApegoInterrelación

Eventos Vitales oTraumas de

Adultez

Lopez Mato, 04

Genética de la Resiliencia► SERT Caspi, 03

► MAO-A Brunner, 95

► Triptofano-hidroxilasa Nielson, 98

► Polimorfismo del 5-HT1B Lappalainen, 98

► COMT Siever, 00

► BDNF

► Polimorfismo del 5-HT2 Domscha, 09

► NPY Domscha, 09

► GCBP5 2010-2011

847 hombres de una población total de 1300 estudiantes neozelandeses (multicultural)

Determinación genética de diferentes alelos de SERT (l-l; l-x; x-x)

Sometidos a escalas de eventos stress entre 21 y 27 años

► 2 alelos largos (32%): NO depresión post stress► 2 alelos cortos o ► 2 alelos mixtos (68%): SI depresión post stress

Caspi A; Sugden K Science 2003Caspi A; Sugden K Science 2003 Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene.

SERT Ansiedad y Depresión

Caspi, Science, 03

Las personas que nacen con algún alelo corto de SERT tiene más

predisposición a responder con miedo ante el alerta Weinberger, APA, 04

SERT y…

DepresiónAnsiedadViolenciaSuicidio

y…

SERT o NO SERT SERT o NO SERT DEPRESIVODEPRESIVO

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SERT y Liderazgo

genes L/L SERT + genes met/met BDNF :

Mayor resiliencia

genes s/s SERT + genes val/val BDNF :

Mayor vulnerabilidad

Lopez Mato, 07

Versiones de BDNF: met y val

Berlin 2011

Gene Expression Profile in Persons Exposed to the WTC with and without PTSDGene Expression Profile in Persons Exposed to the WTC with and without PTSDRachel Yehuda. APA 2010Rachel Yehuda. APA 2010

GR sensitivity and PTSD Evidence From Endocrine and Gene Expression Studies

► 211 African American with high rates of trauma and PTSD► Carriers of rs9296158 showed GR supersensitivity with PTSD ► Baseline cortisol levels were decreased in PTSD only in patients with

the GG genotype. ► Expression of 183 transcripts & 32 genes (including FKBP5, IL8 and

STAT pathways) was correlated with PTSD symptoms. ► Results suggest that the inheritance of GR sensitivity FKBP5

polymorphisms can determine specific types of H-P-A axis dysfunction within PTSD, which are also reflected in gene-expression changes (subset of GR-responsive genes)

► Thus, these findings indicate that functional variants in FKBP5 are associated with biologically distinct subtypes of PTSD.

Using Polymorphisms in FKBP5 to Define Biologically Distinct Subtypes of Posttraumatic Stress Disorder Mehta D, Gonik M; Klengel T, Rex-Haffner M; Menke A, Rubel J; Mercer K, Pütz B, Holsboer F, Binder E. Arch Gen Psychiatry. 2011

PTSD and FKBP5► 1.143 European Americans (EAs) and 1284 African Americans

(AAs) recruited for studies of the genetics of substance dependence were also screened for lifetime PTSD. SNPs FKBP5 (rs3800373, rs9296158, rs1360780, rs9470080) studied

► Childhood adversity significantly increased the risk for PTSD.

► In AAs, rs9470080 moderated PTSD risk with childhood abuse.

► TT genotype of this SNP had the highest risk for PTSD after childhood adversity exposure and the lowest risk for PTSD when safe childhood.

► Alcohol dependence interacts with childhood adverse events and FKBP5 polymorphisms, to increase the risk for PTSD.

This study provides evidence of a gene × environment effect of FKBP5 and childhood abuse on the risk for PTSD in AAs.

Interaction of FKBP5 with Childhood Adversity on Risk for Post-Traumatic Stress Disorder. Xie P, Kranzler HR, Poling J,et al Neuropsychopharmacology (2010) 35, 1684–1692;

Figure 2

Gen

e Exp

ression P

rofile in Persons E

xposed to the W

TC

Gen

e Exp

ression P

rofile in Persons E

xposed to the W

TC

with

and w

ithoutPT

SD

with

and w

ithoutPT

SD

Rachel Y

ehuda. A

PA

2010

Rachel Y

ehuda. A

PA

2010

Fenotipo resiliente

Capacidad de regulación PNIEAumento de neurogénesis, sinaptogénesis y podas

Genética adecuada Infancia enriquecida

Neuroplasticidad y adaptación

Homeostasis y alostasis adecuada

Personalidad asertiva,y autoregulada

CreatividadAutonomía

ApegoInterrelación

Eventos Vitales oTraumas de

Adultez

Lopez Mato, 04

La reproducción asistida provoca alteraciones conductuales en ratones

Ángela Boto, El Mundo. Madrid, Marzo 04

Schultz RM. The molecular foundations of the maternal to zygotic transition in the preimplantation embryo. Hum Reprod Update. 2002; 8 (4): 323-331.

Conclusiones de diferencias límbicas en Conclusiones de diferencias límbicas en reproducción asistida (ratones)reproducción asistida (ratones)

► Presentan, sobre todo los mPresentan, sobre todo los machos probeta,achos probeta, un un menor menor grado de ansiedadgrado de ansiedad.. Se cree que Se cree que estaría estaría alterada laalterada la amígdala, amígdala, alterándose la respuesta emocional dalterándose la respuesta emocional del miedoel miedo,, la agresividadla agresividad y y ciertas circunstancias ciertas circunstancias de de la la supervivencia. supervivencia.

► Schultz Schultz concluye que las diferencias observadas son concluye que las diferencias observadas son debidas a debidas a alteraciones en ciertas áreas cerebrales alteraciones en ciertas áreas cerebrales causadas por el procedimiento causadas por el procedimiento artificial artificial de reproducciónde reproducción

Schultz RM. The molecular foundations of the maternal to zygotic transition in Schultz RM. The molecular foundations of the maternal to zygotic transition in the preimplantation embryo. Hum Reprod Update. 2002; 8 (4): 323-331.the preimplantation embryo. Hum Reprod Update. 2002; 8 (4): 323-331.

- Ratitas hijas de madres buenas son buenas- Ratitas de madres malas cuidadas por madres buenas se hacen buenas - Ratitas de madres buenas cuidadas por madres malas siguen siendo buenas

Ambiente enriquecido aumenta potencia sináptica

Meaney, Nature Neurosci, 00

Experiencias Tempranas

Nature y Nurture windows in time

-Son tiempos determinados en que un gen depende para su expresión de cierto tipo de influencia ambiental

- En humanos se corresponden con los de mayor cambios neuroplásticos cerebrales: infancia temprana (15 meses a 4 años ), infancia tardía (6-10 años), pubertad y adolescencia Ornitz, 96

HPA axis and gestation

La metilación del ADN no termina con el nacimiento.Qué fragmentos se transcriben y cuáles no, determinado por ambiente.Esto hará que un chico desarrolle resiliencia o sea vulnerable al estrés para siempre

Los 650 genes de la corteza prefrontal se modelan por cuidado materno

Chicos separados del dormitorio de los padres antes del mes presentan menor resiliencia de por vida. Tollenaar y cols, STRESS,10

Szif, STRESS, 10

Eventos adversos tempranos

► Experiencias traumáticas infantiles reales o fantaseadas para las escuelas psicodinámicas

► Los abusos o neglect en los tres primeros años de vida (época de mielinización activa del SNC y de maduración de todas las vías PNIE) dejan trazas o huellas de alteración de por vida, que se traducen en tendencia al estrés, al trastorno de personalidad o a otros desordenes psiquiátricos

Resiliencia

► Celular: FCN vs TNF ► Tisular: GH, PRL, TRH vs CRH► Personal: adaptación, autonomía► Social: apego, amparo, afrontamiento

Lopez Mato, PNIE II 04

GTPGTP

GDPGDP

GRB2GRB2GRB2GRB2SOSSOSSOSSOS

RasGTPRasGTP

RafRaf

MEKMEK

ERKERK

Trk BTrk BTrk ATrk A

NGFNGFBDNFBDNFBDNFBDNF

GSk-3GSk-3

Resiliencia

celular

Resiliencia

celular

PI3-KPI3-K

AktAkt

CREBCREB

Bcl-2Bcl-2

RSK-2RSK-2

Elk-1

ADsADsADsADs

-catenina-catenina

GR

GCsGCs

NMDANMDANMDANMDA

GluGluGluGlu

BDNFBDNFBDNFBDNF

IsquemiaIsquemiaIsquemiaIsquemiaFactores genéticos y ambientalesFactores genéticos y ambientales Episodios afectivosEpisodios afectivosEpisodios afectivosEpisodios afectivos

Ca

Manji y col., Mol Psychiatry,00. Nature Medicine,01. Manji & Duman, Psychopharmacology Bull,01 Manji y col., Mol Psychiatry,00. Nature Medicine,01. Manji & Duman, Psychopharmacology Bull,01

Trk BTrk BTrk BTrk B

CASPASACASPASA 9 9

Apaf 1Apaf 1

Ruta deRuta de

las CASPASAS

las CASPASASRuta deRuta de

las CASPASAS

las CASPASAS

mmmm

BAXBAX

Bcl-xBcl-x

BADBAD

Citocromo CCitocromo CCitocromo CCitocromo C

p53p53

Bcl-2

HSP o PCT o HSP

► HSP aumentan en cualquier stress

► Aumentan en cualquier condición que supere las fluctuaciones homeostáticas

► Nombre adecuado debería ser el de proteínas de respuesta al estrés.

► Y no heat shock proteins o proteínas del choque térmico.

Cell stress and chaperones. Stress 07

Major Chaperones Interactions with substrates

?

-Hiperactivación prefrontal

-Efectiva modulación de la amígdala

-Rápida recuperación y respuesta al stress

-Cortisol basal bajo vs ocitocina alta

-Anticuerpos anti influenza elevados

Resiliencia Personal Sistémica

Lopez Mato, 07

Oxitocina The touch hormone

► Interactúa con CRH-ACTH INHIBIENDO eje► Estimula secreción de PRL ► Posee ritmo diurno opuesto al cortisol ► Liberado por estimulación de pezón► Liberado por caricias (mucosas, piel)► Liberado en respuesta a emociones

positivas

MÁS OCITOCINA: RELACIONES MÁS PLACENTERAS

Oxytocin and no fear

Oxytocin and no fear

Oxytocin and no fear

Oxytocin and no fear

Oxytocin and conflict

Presented as posterCircadian Rhythms International Society of PsychoneuroendocrinologyISPNE Berlin 2011

Resiliencia► A utonomía► A utoregulación► A nálisis resolutivo de problemas ► A mbiente familiar cálido pero demandante► A fecto del grupo de pares► A mparo social► A ltas expectativas parentales► A mplio repertorio de oportunidades ante cambios

vitales

Lopez Mato, 01. Modificado de Braverman, 00

Pilares de la Resiliencia

Introspección

Independencia

Interrelación

Iniciativa

Imagen personal de autoestima

Ideales morales

Imaginación creativa

Ingenio humorístico

Lopez Mato, 04 modificado de PPRGCBA

ResilienciaCómo?

► Terapia con FCN (subcutánea, IV, génica con virus o fibroblastos modificados)

► Dietas con restricción calórica pobres en hidratos de carbono simples

► Tratamiento antidepresivo sostenido

►AMOR Y AMPARO Lopez Mato, 00

Fenotipo vulnerableO

resiliente

Eventos adversostempranos

Predisposicióngenética

Lopez Mato, 02

EPIGENESIS

Fenotipo = genotipo + ambiente Genoma más ambiomaTranscriptoma. ProteomaLa era de los oma

VULNERABILIDAD VS

RESILIENCIA

ACRITUD

Andrea Marquez Lopez MatoAndrea Marquez Lopez MatoInstituto de Psiquiatría Biológica Integral (ipbi)Instituto de Psiquiatría Biológica Integral (ipbi)

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MUCHAS GRACIASMUCHAS GRACIAS

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