ESTRATEGIAS DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN LA BIOTECNOLOGÍA

RESUMEN. El desarrollo de fármacos clínicos implica muchos pasos y es extremadamente costoso para la empresa patrocinadora, hay una intensa presión sobre los patrocinadores para ser más rápido, más eficiente y menos costoso. Los patrocinadores también han de estar orientados a nivel mundial en sus procesos de desarrollo de fármacos. Hay varias formas en que el desarrollo clínico de fármacos que se puede realizar con mayor rapidez y a menor costo. Estas estrategias incluyen el uso de grandes organizaciones de investigación por contrato (CRO) y las organizaciones de gestión del sitio (SMO). Aunque existe un estimado de 2,000 CRO en todo el mundo, el uso de SMO es bastante limitado, pero está creciendo rápidamente. Los cambios en los EE.UU. Food and Drug Administration (FDA), existe especialmente la armonización entre su Centro de dos divisiones de Evaluación e Investigación Biológica (CBER) y el Centro para la Evaluación e Investigación de Medicamentos (CDER), y el uso de CRO y SMO harán que sea interesante y a su vez tiempos difíciles para los patrocinadores.

PALABRAS CLAVE: Las modificadores de la respuesta biológica, la biotecnología médica, la biotecnología - en comparación con el desarrollo de medicamentos tradicionales, la investigación clínica - la globalización de la fase de investigación clínica l, fase de investigación clínica 2, la investigación clínica fase 3, la investigación clínica NDA, la investigación clínica IND, La investigación clínica – voluntaria en estudios clínicos, la investigación clínica PLA, la investigación clínica - Uso de la organización de investigación por contrato (CRO), clínicas gastos recorrido de búsqueda, la investigación clínica - Uso de la organización de gestión del sitio (SMO), plásmido, la investigación Pre clínica - especificidad de especie, la investigación Pre clínica - Los estudios de toxicología, investigación preclínica - en la biotecnología, la investigación preclínica - en el desarrollo farmacéutico tradicional, la agencia reguladora (s) - CDER, Agencia Reguladora (s) - CBER, Agencia Reguladora (s) - EMEA, Agencia Reguladora (s) - FDA.

INTRODUCCIÓN Biotecnología, es el uso de procesos biológicos para producir materiales para la medicina y la industria, abarca áreas tan diversas como la gestión de las aguas residuales, la manipulación genética de stock de animales y vegetales, y la producción de vino. Sin embargo, sólo los productos de biotecnología médica será el tema central de este capítulo. Los productos de biotecnología médica también son llamados modificadores de la respuesta biológica, estos agentes son compuestos de proteínas endógenas nativas y alteradas, usadas para producir una respuesta celular específica [1]. Los productos de la biotecnología médica son diferentes de los productos farmacéuticos tradicionales, porque estos últimos no son normalmente naturales para el cuerpo humano y puede poseer un importante potencial de causar efectos secundarios tóxicos (Tabla 1). Los productos en la biotecnología medica, no obstante, son formas recombinantes de materiales endógenos y, por lo tanto, teóricamente tiene menos potencial para producir efectos secundarios tóxicos u otras respuestas indeseables. Los modificadores de la respuesta biológica actúan ejerciendo efectos celulares principalmente mediante la unión a receptores específicos en las superficies de las células diana [1]. Los receptores suelen centrarse en un determinado tipo de células, pero algunos modificadores de la respuesta biológica tienen acciones pleiotrópicos._____________________________________________________________________________________________

En biología la PLEIOTROPÍA (del griego pleio, "muchos", y tropo, "cambios") es el fenómeno por el cual un solo gen es responsable de efectos fenotípicos o caracteres distintos y no relacionados. Ejemplo, fenilcetonuria: un único gen varía la producción de una enzima, y esto produce deficiencia intelectual, problemas en la coloración de la piel, etc.

PROTEÍNAS EXÓGENAS⇒ Se aportan en los alimentos que sufren un proceso de extracción, proceso mecánico (masticación en la boca), actividad mecánica en el estómago (La desnaturalización se produce mediante el pH ácido del estómago) y absorción en el intestino. Mayoritariamente la hidrólisis se da en el intestino, donde se encuentran las peptidasas. El estómago excreta: pepsina; el páncreas excreta: quimotripsina, tripsina, elastasa.; el intestino excreta: enterokinasa. Con la acción de estos enzimas se liberan los aminoácidos en la luz intestinal.

PROTEÍNAS ENDÓGENAS

El organismo realiza proteólisis da aminoácidos y sintetiza nuevas proteínas corporales, con lo que existe un elevado recambio proteico o de nitrógeno._____________________________________________________________________________________________

Tabla 1. Diferencias entre productos biológicos y medicamentos tradicionales.

El entorno sanitario está cambiando, poniendo nuevas presiones económicas sobre los patrocinadores de los medicamentos. El Centro Tufts

para el Estudio del Desarrollo de Medicamentos ha determinado que se ha producido un aumento de los gastos de los ensayos clínicos, a alrededor del 39% de los costos totales de investigación y desarrollo en 1996, debido, en parte, al aumento de la mediana del número de pacientes necesarios para la aprobación de comercialización de drogas [2]. Se estimó en 1997 que el costo de desarrollar un nuevo fármaco era $ 33 mil millones [3]. Al mismo tiempo que los costos han aumentado, las reformas de salud han cambiado la capacidad de un patrocinador para recuperar su inversión inicial en investigación y desarrollo. Hay una intensa competencia para ser el primero en el mercado: la pronta aprobación a menudo asegura la aceptación en la organización de la gestión de la salud (HMO) y los formularios de hospital. La reforma de salud y la atención médica administrada han obligado a los patrocinadores para gestionar su desarrollo de fármacos con mayor prudencia, y ahora se requieren nuevas formas de hacer negocios. En este capítulo, vamos a revisar el proceso de desarrollo de fármacos, comparando el desarrollo tradicional de drogas y el desarrollo de productos de biotecnología, en su caso; y, en lo posible, sugerir nuevas formas de mejorar esta tarea.

Aspectos regulatorios y de registroLas diferencias entre los medicamentos y productos biológicos. El desarrollo y la regulación de productos biológicos difiere de las drogas porque están bajo la Ley de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos (FD&C), mientras que los biológicos están bajo la Ley de Servicios de Salud Pública (PHS). Sin embargo, muchas "reglas" de la droga también se aplican al registro de productos biológicos. En los EE.UU., los requisitos para la aprobación de un medicamento que se dan en el 21 CFR 314: se necesita generalmente más de un estudio adecuado y bien controlado para mostrar la eficacia. Los requisitos de homologación de un producto biológico se pueden encontrar en 21 CFR 500 y siguientes. No existe un requisito para un estudio adecuado y bien controlado, pero por lo general se requieren estudios de apoyo. Los productos biológicos se producen mediante tecnología de ADN recombinante que utiliza secuencias conocidas de pares de bases que codifican proteínas específicas deseadas para diseñar un plásmido recombinante que contiene los genes de interés [4]. El plásmido se introduce en una célula huésped (bacteriana, de mamífero, o de levadura) que luego produce la proteína deseada en grandes cantidades (fig. 1). Durante el proceso de aislamiento, la clonación y la expresión del gen deseado; es aumentar las operaciones en escala y la fabricación, las pruebas se hacen para asegurar el control de calidad. Los pasos a seguir en la fabricación de productos biológicos son numerosos y diferentes a las requeridas en la fabricación de productos farmacéuticos tradicionales (Tabla 2). Debido a que las células y los plásmidos son los sitios de fabricación, su integridad debe ser mantenida durante todo el proceso de fabricación. Algunas de las pruebas de control de calidades realizadas incluyen el cariotipo y la detección de contaminantes, tales como virus y oncogenes.En realidad, las diferencias entre los productos biológicos y medicamentos tradicionales tienen que ver con la naturaleza de las proteínas de los productos biológicos en lugar de los procesos de biotecnología utilizados para producirlos. Porque los productos biológicos son proteínas, que tienen un alto peso molecular y se degradan fácilmente en el estómago, lo que hace imposible la absorción oral (Tabla 3). Los productos biológicos pueden cambiar con el tiempo, y los cambios difieren de los cambios experimentados por los productos farmacéuticos tradicionales. Las proteínas están intrincadamente plegadas y son susceptibles a numerosos medios de degradación, incluyendo la fragmentación, desaminación, oxidación, disulfuro aleatorio, oligomerización, la agregación, y la reticulación. Debido a que los conservantes pueden desnaturalizar las proteínas, los productos biológicos son generalmente realizados en viales para asegurar dicha conservaciòn. La fragilidad relativa de estos productos de proteína a temperatura ambiente requiere que mantenerse refrigerados y se calentó a temperatura ambiente sólo antes de la administración.__________________________________________________________________________________________________________________CFR - Código de Regulaciones Federales Título 21TÍTULO 21 - ALIMENTOS Y MEDICAMENTOS CAPÍTULO I - Food and Drug Administration DEPARTAMENTO DE SALUD Y SERVICIOS HUMANOS SUBCAPÍTULO D - MEDICAMENTOS DE USO HUMANOPARTE 314: SOLICITUD DE HOMOLOGACIÓN FDA para comercializar un nuevo medicamentoPARTE 500: Los requisitos de homologación de un producto biológico

Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos (FD & C Act)Acerca de esta edición de referencia de la Ley de FD & CEdición de referencia en línea de la FDA de la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos está basado en el Sistema de United States Government Printing Office Digital Federal (FDsys) versión del Código de los Estados Unidos, Edición 2006, Suplemento actual 3 al 5 de enero de 2010. FDsys contiene ediciones principales virtuales del Código de los EE.UU.

El ADN recombinante, o ADN recombinado, es una molécula de ADN artificial formada de manera deliberada in vitro por la unión de secuencias de ADN provenientes de dos organismos distintos que normalmente no se encuentran juntos. Al introducirse este ADN recombinante en un organismo, se produce una modificación genética que permite la adición de una nueva secuencia de ADN al organismo, conllevando a la modificación de rasgos existentes o la expresión de nuevos rasgos. El ADN recombinante es resultado del uso de diversas técnicas que los biólogos moleculares utilizan para manipular las moléculas de ADN y difiere de la Genética recombinación que ocurre sin intervención dentro de la célula. El proceso consiste en tomar una molécula de ADN de un organismo, sea virus, planta o una bacteria y en el laboratorio manipularla y ponerla de nuevo dentro de otro organismo. Esto se puede hacer para estudiar la expresión de un gen, para producir proteínas en el tratamiento de una enfermedad genética, vacunas o con fines económicos y científicos. Se llaman Proteínas recombinantes a la producción de una proteína no presente en un organismo determinado y producidas a partir de ADN recombinante.

CROSS-LINKING es el único proceso capaz de generar nuevas uniones, o puentes, entre las fibras del colágeno corneal y aumentar significativamente la rigidez de la cornea para que pueda soportar la presión sin deformarse. Procedimiento: Después de retirar las células superficiales de la cornea, se instila riboflavina (C3-R) en gotas. La aplicación de una luz ultravioleta (UVA 375 nm), durante 30 minutos, degrada la riboflavina y genera nuevos enlaces entre las fibras colagenas que confieren rigidez a la cornea.__________________________________________________________________________________________________________________

Gen deseado Incorporado en vector

Fig. 1. Inserción del plásmido. Tanto el plásmido que lleva los genes para un rasgo deseado y una cadena de ADN que contiene el gen de interés se cortan con la misma endonucleasa de restricción. El plásmido se abre y el gen de interés se separa de su cadena de ADN matriz. Los dos, el plásmido y el gen libre, tienen extremos cohesivos complementarios. Ellos se unen con ADN ligasa, una enzima que las reformas (juntan) las dos piezas como el ADN recombinante. La mezcla de ADN recombinante se prueba para determinar qué células han codificado la estructura de ADN correcta en el formato correcto.

Tabla 2. Control de calidad y pruebas necesarias en los productos de tecnología de ADN recombinante.Plásmidos y Producto a granel Procesos de validación Final de productos deLas células huésped lotes

Número de pruebas 8 + 20 + 10 + 30 +Ejemplo de pruebas Cariotipo, pantalla infecciosa Secuencia de aminoácidos,