ESTIBOGLUCONATO SDICO (katzoong)Los compuestos de antimon io pentavalentes, inclu ido el estibogluconatosdico (pentostam, fig. 52-3) Y el antimonato demeglum ina. en general se consideran frmacos de primera opcinpara la leishmaniosis cutnea y visceral. excepto en algunasregiones de la India, donde ha disminuido basta nte la efi caciade estos frmacos. Los compuestos se absorben y se distribuyencon ra pidez despus de la administracin intravenosa (preferida)o in tramuscular y se eliminan en dos fases, con una vidamedia inicial breve (alrededor de 2 h) y una vida media terminalmucho ms prolongada (>24 h). El tratam iento se administrauna vez al da en una dosis de 20 mglkglda por via intravenosao intram uscular durante 20 das en la lcishmaniosis cutnea y28 das en la lcishmaniosis \1sceral y mucocutnea.#---.'918 SECCIN VIII Frmacos quimioteraputicosSe desconoce el mecanismo de accin de los compuestos deantimonio. Es variable su eficacia contra diferentes especies, locual posiblemente se debe a los patrones locales de resistencia alfrmaco. Las tasas de curacin en general son muy satisfactorias,pero la resistencia al estibogluconato de sodio est aumentandoen algunas zonas endmicas, sobre todo en India donde suelenrecomendarse otros frmacos (p. ej., anfolericina o millefosina).Al principio se presentan escasos efectos adversos, pero latoxicidad del estibogluconato aumenta con el tiempo. Son muyfrecuentes sntomas gastrointestinales, fiebre, cefaleas, mialgias,artralgias y cxantema. Las inyecciones intramusculares son muydolorosas r dan lugar a abscesos estriles. Puedcn presentarsecambios e1ectrocardiogrficos, muy frecuentemente cambios enla onda T y prolongacin de QT. Estos cambios en general sonreversibles, pero el tratamiento constante puede originar arritmiaspeligrosas. Por consiguiente, se debe vigilar el electrocardiogramadurante el tratamiento. Son infrecuentes la anemia hemolticay los efectos hepticos, renales y cardiacos importantes.

VI. LEISHMANIASIS(jesus flores -verde)1. Caractersticas principalesEs una enfermedad con diversas formas segn la especiede Leishmania responsable y los rganos afectados:visceral o kala-azar (L. donovani), mucocutnea (L. braziliensis)y cutnea (L. tropica, braziliensis, mexicana).Algunas de estas formas evolucionan gravemente si noson tratadas y pueden ser fatales.La enfermedad es preferentemente tropical y subtropical,siendo transmitida por picaduras de insectoshembras Phlebotomus a partir de reservorios constituidospor roedores y pequeos mamferos. El parsito seencuentra en dos formas: extracelular, flagelado o promastigotelibre, que vive en el tubo digestivo y la salivadel insecto, e intracelular o amastigote que se halla en clulasdel sistema reticuloendotelial y en los fagolisosomasde los macrfagos del mamfero que lo aloja. La eficaciade la teraputica farmacolgica dista de ser completa. Losfrmacos utilizados son:a) Compuestos de antimonio pentavalente: estibogluconatosdico y antimoniato de meglumina son los1226 Farmacologa humana

Captulo 6: Leishmaniasis. TratamientoCursos De Ingles Gratis Te Presentamos la Nueva Forma de Aprender Ingls a tu Manerawww.ganandoconingles.comEnlaces patrocinadosEl tratamiento de esta parasitosis vara de acuerdo al tipo de leishmaniasis, la severidad de la enfermedad, el lugar donde se infecta el individuo y el estado nutricional e inmunolgico del paciente. Debido a que la respuesta ante la terapia no es la misma y varia entre uno u otro individuo, existen varios esquemas terapeuticos que incluyen a frmacos de primera y segunda linea. Frmacos de primera lnea.

Estudia en EUDE Top 3 Mejor MBA de Espaa Becas de hasta el 50%. Infrmate!www.eude.es/MstersEnlaces patrocinadosEn el tratamiento de primera lnea se incluyen los frmacos basados en antimonio pentavalente (SbV) tales como estibogluconato sdico (Pentostam ) usado principalmente en Europa y el antimoniato de N-metilglucamina (Glucantime ) en el nuevo mundo, considerndose equivalentes en trminos de eficacia clnica, efectos secundarios, farmacocintica y mecanismos de accin(47). Sin embargo el antimoniato de meglumina (Glucantime) ha sido el principal frmaco en el tratamiento de las diferentes formas clnicas de la Leishmaniasis por ms de 50 aos. El Glucantime distribuye en ampollas de 5 ml, de carcter oleoso y su administracin se realiza con una aplicacin diaria de 20mg/Kg de peso/da durante un periodo de 20 das en casos de de leishmaniasis cutnea y de 28 das en el caso de leishmaniasis cutnea mucosa se administra por va intramuscular o intravenosa.

Mecanismo de accin

Algunos autores proponen que el mecanismo de accin de estos frmacos est asociado al bloqueo de la gliclisis, el metabolismo de cidos grasos y la formacin de ATP, debiendo convertirse en trivalentes para poder ejercer su accin. Tambin, se ha propuesto que los antimoniales bloquean la formacin de grupos sulfihidrilo de enzimas reguladoras de la actividad metablica del parsito en los glicosomas. Son ms eficaces mientras ms precoz sea el tratamiento. A nivel cutneo se tienen altos ndices de respuesta adecuada reflejada en la curacin de la enfermedad que oscila entre el 90 95 % de los casos(48), aunque existe un porcentaje menor al 5% de ineficacia probada que se manifiestan como recidivas o reactivaciones, si bien el tratamiento produce cicatrizacin de la lesin, se observan efectos colaterales de importancia incluyendo manifestaciones clnicas y modificaciones de algunos parmetros de laboratorio.

Farmacos de segunda lnea

En los tratamientos de segunda lnea se encuentran el isotionato de pentamidina, la anfotericina B, la paramomicina y la Miltefosina. La Anfotericina B La Anfotericina B es el frmaco de eleccin en la leishmaniasis visceral en regiones en las que se presenta alta resistencia al tratamiento con estibogluconato sodico como en regiones de la india y de las leishmaniasis recidivantes, reactivadas. Es el frmaco recomendado en los csos de leishmaniasis mucosa. Este agente antifngico ha sido ampliamente reconocido como frmaco leishmanicida. Es un macrlido polinico producido por el actinomiceto Streptomices nodosus. Se recomienda administrarlo de forma gradual con una dosis de 0,1mg/Kg de peso que se incrementa hasta llegar a 1 mg/Kg de peso en das alternos con la que se pretende alcanzar una concentracin hemtica de 0,5 a 2mg/L. la dosis mxima en un adulto no debe sobrepasar los 3 gramos, para menores de 15 aos debe ser menor a 1,5 gramos.

Mecanismo de accin

Este frmaco altera la permeabilidad de la membrana celular al unirse a grupos esteroles como el ergosterol y forma poros en ella, aumentando la salida de potasio intracelular, aminocidos y purinas, adems, potencia la cascada de iones del oxgeno del macrfago, con lo que aumenta el efecto leishmanicida. Presenta menos afinidad por el colesterol, pero induce nefrotoxicidad a travs de vasoconstriccin renal, y posiblemente tambin por accin directa en las clulas epiteliales renales(49). La anfotericina B presenta una actividad selectiva contra Leishmania y Tripanosoma cruzi. Sin embargo, su uso en regiones endmicas tiene como limitaciones el costo del tratamiento, las dificultades de administracin y su toxicidad. Miltefosina La miltefosina es un fosfolpido sinttico activo tpicamente y por va oral, qumicamente similar a los fosfolpidos naturales. Este frmaco tiene propiedades antineoplsicas, inmunomoduladoras, antivirales y antiprotozoarias. La miltefosina puede presentar ms del 95% de casos de curacin y en pacientes con leishmaniasis visceral(50). Representa el primer agente antileishmanicida eficaz de administracin oral que a diferencia de los antimoniales, presenta una actividad antiparasitaria directa independiente del sistema inmune(51). La dosis en adultos es de 100 a 150 mg/da durante 28 das, con un porcentaje de curaciones del 98%, incluyendo pacientes previamente tratados con frmacos antimoniales en los que este haba sido ineficaz o que haban recado, en nios se emplean dosis de 2.5 mg/kg durante 28 das con un porcentaje de curaciones del 94%. Mecanismo de accin La molcula es capaz de atravesar las membranas celulares y causar un rpido metabolismo de los estereofosfolpidos del parasito, interfiere con las vas de comunicacin celular y la sntesis de la membrana celular inhibiendo la sntesis de receptores GPI (glucosil fosfatidil inositol) y alterando la seal de transduccin sobre la fosfolipasa C y la proteinquinasa C leshmania-especficas causando la muerte por apoptosis celular del parasito, adems la miltefosina es sinrgica con el factor estimulante de colonias, activa a los macrfagos, estimula la sntesis de metabolitos de oxgeno y xido ntrico las IL-2 y IL-3 y otros factores de crecimiento, aumentando el crecimiento de las clulas progenitoras de los LT.

TOXICIDAD DE LOS FARMACOS LEISHMANICIDA

Los frmacos son altamente txicos, algunos pacientes no responden al tratamiento, presentan recidivas o muestran resistencia, los efectos colaterales de los antimoniales pentavalentes se reflejan en dolor en el sitio de la inyeccin, diarrea, mialgias, dolores articulares, aumento de las transaminasas y trastornos electrocardiogrficos que son reversibles pero pueden causar arritmias graves, paro cardiaco, bradicardia y polineuritis, aconsejndose realizar evaluaciones cardiovasculares y de funcionalismo heptico y renal antes y despus del tratamiento. Con los frmacos de segunda lnea se puede presentar problemas gastrointestinales, hepatotoxicidad, cefalea, anemia, trombocitopenia, neutropenia, leucopenia leve, nefrotoxicidad reversible, fiebre, hipotensin, encefalopatas y erupcin cutnea. En el caso de la miltefosina los efectos colaterales ms frecuentemente descritos son los gastrointestinales: nauseas, vmitos, anorexia y diarreas, elevacin de la aspartato amino transferasa, elevacin de la creatinina srica.

RESISTENCIA AL MEDICAMENTO

La disminucin de la eficacia en una poblacin previamente susceptible, en el caso de Leishmaniasis se describieron dos tipos de quimio-resistencia una natural como la que presenta Leishmania braziliensis al ketoconazol, y la adquirida, que surge cuando los parsitos son expuestos a dosis sub-ptimas de frmacos que seleccionan los parsitos aptos para vivir en esas condiciones de estrs, dado por la disminucin de los niveles intracelulares de la droga a travs de transportadores especficos. Si bien los antimoniales son la primera eleccin del tratamiento, cada vez son ms frecuentes los reportes de falla teraputica, lo cual se traduce en la resistencia del parsito al antimonio(47), En reas como la de Bihar en la India, se reporta que el 60% de los casos tratados de Leishmaniasis visceral presentan resistencia al glucantime(52) Figueras et. al., determinaron en un estudio clnico que la anfotericina B liposomica mostraba una eficacia clnica del 90% en el tratamiento de leishmaniasis visceral. Estos simples ejemplos que son muestras de muchos otros estudios documentados a nivel mundial nos demuestran que tanto los medicamentos de primera como de segunda generacin muestran no ser efectivos al 100% para tratar esta enfermedad, es as que la OMS promueve iniciativas para encontrar tratamientos alternativos basados en qumicos sintticos o en productos de origen natural, en la bibliografa existen numerosas publicaciones que muestras a productos derivados de plantas como una opcin al tratamiento. An queda mucho por hacer e investigar en el campo de la leishmaniasis, ojala pronto pudisemos encontrar la vacuna o el medicamento ideal para tratar o prevenir esta enfermedad