eshre 2012 presentacion simposio ferring
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Congreso ESHRE Estambul 2012: Simposio Ferring Pharmaceuticals.TRANSCRIPT
What are the patient’s expectations?Barbara Collura USPresident of RESOLVE
11:45–11:50 Comentarios de Apertura del Presidente
Paul Devroey (Belgium)
11:50–12:10 ¿Cuáles son las expectativas del paciente?
Barbara Collura (USA)
12:10–12:30 Hacia el mejor resultado: Evaluando la evidencia
Arri Coomarasamy (UK)
12:30–12:50 Fase Folicular de la Progesterona: entendiendo la evidencia
Ernesto Bosch (Spain)
12:50–13:00 Comentarios de despedida
Bülent Urman (Turkey)
Agenda de hoy
¿Cuáles son las expectativas del paciente?Barbara Collura USPresidente de RESOLVE
• Destacar la importancia de la voz del paciente cuando se tomen decisiones de tratamiento ART
• Presentar los resultados del reciente análisis en conjunto que evalúa la importancia de los atributos del tratamiento ART
• Identificar las características más importantes de los tratamientos ART que llevan a las decisiones de pacientes y doctores
Objetivos de la Presentación
La Comunidad iCSiEsta comunidad motiva a los pacientes a asociarse con los cuidados de salud y normas públicas, edificando una relación más eficiente con proveedores, gobiernos y los medios en todo el mundo
RESOLVE: Asociación Nacional de InfertilidadEs una organización basada en EUA, la cual ayuda a mejorar las vidas de mujeres y hombres padeciendo de infertilidadLa misma provee a los pacientes con un foro para exponer sus voces, conectándolos con otros que pueden ayudarlos
• Informar• Unir• Motivar• Dar apoyo• Abogar• Educar al público• Construir relaciones con las partes interesadas
El Rol de las Organizaciones de Consumidores
¿Quién influencia la selección de tratamiento?
Agencias Médicas
Pacientes
Entidades de Reembolsos
Entidades Profesionales
Fundadores
Organizaciones Globales de Salud
Otras Industrias Asociadas
ANTECEDENTES
• Existen estudios realizados sobre la preferencia del paciente por un tratamiento en particular 1-3.
• Sin embargo, no hay suficientes registros en referencia a la importancia que los pacientes y doctores le atribuyen a los aspectos específicos de su tratamiento tales como costos y eficacia
• Un reciente análisis en conjunto identificó la variabilidad de la dosis como el factor más fuerte a la hora de la selección de tratamiento 4.
– Sin embargo, la eficacia no fue un factor incluido en este análisis en conjunto.
Importancia de los diferentes atributos del tratamiento
1. Husth et al. European Obstetrics & Gynaecology 2011; 6: 8–102. Platteau et al. Hum Reprod 2003; 18: 1200–12043. Porter et al. Curr Med Res Opin 2008; 24: 727–7354. Landfeldt et al. Hum Reprod 2012; 27: 760–769
• Factores o atributos son identificados.• Valores relativos son considerados en conjunto.• Cuantifica la importancia de cada uno de los factores o atributos.• Mide cuán “atractivos” son cada uno de los niveles de atributos.• El estudio de fertilidad utilizó 12 pares de comparaciones (por
ejemplo 24 perfiles diferentes).• Tanto doctores como pacientes fueron presentados con diferentes
tratamientos y les preguntaron su preferencia en cuanto a:– Si el tratamiento seleccionado les gustaba lo suficiente para:
• Prescribirlo (en el caso de los doctores) o• Sentirse cómodos utilizándolo (en el caso de los pacientes)
Estudio en Conjunto – Explicación
• Evaluar el nivel de importancia que pacientes y doctores otorgan a atributos específicos de los diferentes tratamientos de infertilidad.
• Determinar cuales atributos específicos harían que el paciente o doctor seleccione un tratamiento en particular.
• Identificar cualquier diferencia potencial entre las preferencias de los pacientes y los doctores.
Objetivos generales del estudio
METODOLOGIA
Encuesta en línea (internet)
Análisis en Conjunto – niveles y atributos
CONVENIENCIACómo es utilizado el tratamiento
EFICACIAÍndice de nacimientos comparado a competidores
REPUTACIONCompañía Farmacéutica
COSTOEn comparación a la competencia
CONVENIENCIACómo es utilizado el tratamiento
1. A través de una ampolla de vidrio de un solo uso + jeringa2. A través de un vial multidosis con una jeringa de reconstitución + jeringa diaria para
uso durante 5-10 dias3. A través de una pluma de dosis múltiple para su uso durante 5-10 dias
Análisis en Conjunto – niveles y atributos
EFICACIATasa de natalidad comparado con los competidores
1. Un bebé adicional por cada 100 mujeres en tratamiento2. Tres bebés adicionales por cada 100 mujeres en tratamiento3. Cinco bebés adicionales por cada 100 mujeres en tratamiento
Análisis en Conjunto – niveles y atributos
REPUTACIONCompañía Farmacéutica
1.… es relativamente nueva en el área de la fertilidad 2.… ha trabajado en fertilidad por 20 años3.… ha trabajado en fertilidad por 30 años
Análisis en Conjunto – niveles y atributos
COSTOEn comparación a la competencia
1. 20% menos2. Igual3. 20% más
Análisis en Conjunto – niveles y atributos
Análisis en Conjunto – niveles y atributos
CONVENIENCIACómo es utilizado el tratamiento
Tasa de nacimientos comparado a competidores
REPUTACIONCompañía Farmacéutica
COSTOEn comparación a la competencia
• Cada encuestado es presentado con la elección de dos diferentes perfiles de productos a la vez
• 12 pares de comparaciones (por ejemplo, 24 perfiles de productos) fueron utilizados
• Al analizar las selecciones hechas por los encuestados es posible identificar los atributos que tienen el mayor y menor impacto una vez hecha la selección
Análisis en Conjunto – escenarios
Atributo Producto A Producto B
CONVENIENCIACómo es utilizado el
tratamiento
1. A través de un vial multidosis con una jeringa de reconstitución + jeringa para uso durante 5-10 dias
1. A través de una pluma de dosis múltiple para su uso durante 5-10 dias
Ejemplo de Escenario - paciente
Attribute Product A Product B
CONVENIENCIACómo es utilizado el tratamiento
A través de un vial multidosis con una jeringa de reconstitución + jeringa para uso durante 5-10 dias
A través de una pluma de dosis múltiple para su uso durante 5-10 dias
EFICACIA
Tasa de nacimientos comparado a competidor Equivalente
Tres nacimientos adicionales por 100
mujeres en tratamiento
Example scenario – patient
Attribute Product A Product B
CONVENIENCIACómo es utilizado el tratamiento
A través de un vial multidosis con una jeringa de reconstitución + jeringa para uso durante 5-10 dias
A través de una pluma de dosis multiples para su uso durante 5-10 dias
EFICACIA
Tasa de nacimientos comparado a competidor Equivalente
Tres nacimientos adicionales por 100
mujeres en tratamiento
REPUTACION
Compañía Farmacéutica… ha trabajado en fertilidad
por 30 años
… es relativamente nuevo en el sector de la
fertilidad
Example scenario – patient
Attribute Product A Product B
CONVENIENCIACómo es utilizado el tratamiento
A través de un vial multidosis con una jeringa de reconstitución + jeringa para uso durante 5-10 dias
A través de una pluma de dosis múltiple para su uso durante 5-10 dias
EFICACIA
Índice de nacimientos comparado a competidor Equivalente
Tres nacimientos adicionales por 100
mujeres en tratamiento
REPUTACION
Compañía Farmacéutica… ha trabajado en fertilidad
por 30 años… es relativamente nuevo en el area de la fertilidad
COSTOEn comparacion a la competencia
20% menos 20% menos
Example scenario – patient
RESULTADOS
≤10
11−20
21−30
31−40
41−50
50+
Australia USA Europe ROW
1%
17%
73%
8%
Ph
ys
icia
ns
(%
)
Demografía de pacientes y doctores
EDAD GEOGRAFIA
Base: All patients (n=794)/all physicians (n=214)
NUMERO DE CICLOS ART INICIADOS POR
MES
GEOGRAPHY
PACIENTES
DOCTORES
69%
23%
1%7%
Australia USA Europe ROW
Pati
ents
(%)
Atributo Impacto en la selección
Paciente DoctorEficacia incrementó en un 5% 13 13
Eficacia incrementó en un 3% 12 11
En infertilidad por 30 años 11 9
Costo 20% menos 10 12
Pluma de dosis múltiples por 5-10 días 9 10
Ampolla de un solo uso + jeringa 8 6
Costo equivalente 7 8
En Infertilidad por 20 años 6 7
Vial multidosis (recon) + jeringa para uso diario durante 5-10 días
5 4
Costo 20% más 4 3
Nuevo para fertilidad 3 5
Eficacia incrementó en un 1% 2 2
Eficacia equivalente 1 1
Resultados del análisis: Jerarquía de los niveles de atributos
Base: pacientes (n=794)/doctores (n=214)
Pacientes
Resultados del análisis: importancia general de los atributos
Doctores
17%
43%11%
29%
Base: patcientes/doctores (n=794)/(n=214)
13%
49%
22%
16%
Conveniencia
Eficacia
Reputación
Costo
67%
29%
64%
18%
29%*
18%*
Patients Physicians
Resultados de la encuesta: La eficacia es la consideración más importante a la hora de seleccionar un tratamiento
Tratamientos que resultan en 3 bebés adicionales por cada 100 mujeres tratadas
Tratamiento que es más fácil de usar…
Tratamiento reembolsable por el
Gobierno
* Significant difference
Base: pacientes (n=794)/all doctores (n=214)
Resultados de la encuesta: El costo es el principal factor que impide a las mujeres a buscar tratamiento
80%
7% 6% 6%1% 1% 0%
50%
12%19%
6% 9%2% 2%
Patients Physicians
…no tiene fe en el tratamiento…
No puedo costearlo…
No desea hablar
del tema
…le preocupa los
efectos secundarios
Preocupados acerca de cómo administrarlo
Creencias religiosas
Impacto Emocional
* Significant difference
Base: patcientes (n=794)/ doctores (n=214)
CONCLUSIONES
• La eficacia es la consideración más importante a la hora de seleccionar un tratamiento tanto para pacientes como doctores– 5% mas alta tasa de nacidos vivos con mayor prioridad y 3% de segunda
prioridad más alta
• Los pacientes le dan mas prioridad a la eficacia del tratamiento sobre otros atributos del mismo
• Por consiguiente, el basar la selección de tratamiento en su eficacia seria lo que más se acerque a la elección de un paciente
• Costo es el problema principal que impide que las mujeres busquen tratamiento
Conclusiones
LECCIONES Y PROXIMOS PASOS
Alianzas
AgenciasMedicas
PACIENTES
Entidades deReembolsos
Entidades Profesionales
Entidades Fundadoras
Organizaciones Globales De Salud
IndustriaAsociada
What are the patient’s expectations?Barbara Collura USPresident of RESOLVE
Hacia el mejor resultado: Evaluando la evidencia
Arri Coomarasamy UK
• Introducir la propuesta GRADE• Presentar la totalidad de la evidencia de hMG vs rFSH• Demonstrar como los resultados de MEGASET añaden
valor a esta evidencia
Presentación General
• El grupo GRADE fue fundado en el año 2000 1,2
• Las normas GRADE fueron publicadas por primera vez en el año 2004 3
• Desde entonces, estas normas han sido adoptadas por:– Sociedades Medicas Profesionales nacionales e internacionales– Ramas gubernamentales relacionadas al sector de la salud– Entidades regulatorias de Salud– Recursos médicos en línea – La Organización Mundial de la Salud– Colaboración Cochrane
El Grupo GRADE
1. Atkins et al. BMJ 2004; 328: 14902. Guyatt et al. BMJ 2008; 336: 924–9263. Kavanagh. PLoS Med 2009; 6: e1000094
Calidad de la Evidencia: basada en la medida en que se pueda estar confiado de que el efecto o asociación es correcto
¿Cuál es el criterio de trabajo del grupo GRADE?1
1. Guyatt et al. BMJ 2008; 336: 924–926
+ + + +
Nivel de evidencia Fuente de evidencia
I Revisiones sistemáticas, pruebas controladas al azar
II Estudios seguidos prospectivamente
III Estudios de casos controlados
IV Series de casos
V Opiniones de expertos
GRADE: niveles de evidencia y vigor de recomendaciones
Oxford Centre of Evidence Based Medicine; http://www.cebm.net
Strength of recommendation
A
B
C
D
• RCTs comienzan altos• Estudios observacionales comienzan bajos• El vigor de la recomendación se basa en la
calidad de estos estudios
¿Qué factores afectan la calidad de la evidencia?
Falta de estudios detallados y ejecución
Inconsistencia
Imprecisión
Publicaciones parcializadas
Ser indirectos
Escleroterapia como prevención primaria de muerte por sangramiento variceal en cirrosis
Inconsistencia – heterogeneidad
Pagliaro L et al. Ann Intern Med 1992; 117: 59–70
Sesgo de Publicación
Egger M, Cochrane Colloquium Lyon 2001
Erro
r Est
anda
r
Tasa de probabilidades
0.1 0.3 1 33
2
1
0
100.6
Simétrico: Reportes imparciales
Asimétrico: Reportes parcializados
Tasa de Probabilidades (OR)
• Intervalos de Confianza (IC) describen el rango de valores dentro de los cuales podemos estar razonablemente seguros que los verdaderos efectos se están allí basados.
Imprecisión
0.10.2 0.5 1 2 5 10Tratamiento A Tratamiento B
Sin diferencia índice de embarazos
Mayor índice de embarazo con tratamiento B
Tamaño de la muestra
Inte
rval
o de
Con
fianz
a
Sin diferencia índice de embarazos
GRADE – capturando las sutilezas de la valoración de la calidad de la evidencia
Más baja si…
Limitaciones en el estudio
Inconsistencia
Publicación parcializada
Imprecisión
No ser directos
Diseño del Estudio
Prueba al azar
Estudio observacional
Más alta si…
¿ Quépuede elevar la calidad de la evidencia?
Calidad de la evidenciaAlta (4)
Moderada (3)
Baja (2)
Muy Baja (1)
Smith G, Pell J. BMJ 2003; 327: 1459–1461
Los paracaídas reducen el riesgo de lesiones luego de un reto gravitacional, pero su efectividad no ha sido comprobada a través de pruebas controladas al azar.
Higher if…
Gran efectoMas grande efecto
Evidencia de la respuesta a la dosis gradiente
Toda confusion verosimil reduciria un efecto demostrado
GRADE – capturando las sutilezas de la valoración de la calidad de la evidencia
Diseño del Estudio
Prueba al azar
Estudio observacional
Calidad de la evidenciaAlta (4)
Moderada (3)
Baja (2)
Muy Baja (1)
Más baja si…
Limitaciones en el estudio
Inconsistencia
Publicación parcializada
Imprecisión
No ser directos
Más alta si…
META ANALISIS COMPARANDO rFSH Y hMG/HP-hMG
Resultados Clínicos
Numero de ovocitos
Dosis de gonadotrofina total
Embarazo Clínico
Embarazo en progreso
Nacimiento
Extremos de eficacia relevantes clínicamente en ART
Embarazo en progreso
Nacimiento
Lo mas relevante?
1. Arce JC, Nyboe Andersen A, Collins J. Hum Reprod 2005; 20(7): 1757–1771
Meta-análisis comparando hMG y rFSH (1995–2011)
OR 0.58 [95% CI: 0.38–0.89]
OR 1.27 [95% CI: 0.98–1.64]
OR 1.20 [95% CI: 1.01–1.42]
OR 1.18 [95% CI: 1.02–1.38]
OR 1.10 [95% CI: 0.97–1.25]
1995 Daya1,2
2003 Van Wely Cochrane3
2008 Al-Inany4
2008 Coomarasamy5
Tasa de probabilidades
0.1 0.2 0.5 1 2 5Favorece
hMGFavorece
rFSH
2010 Lehert8
OR 1.03 [95% CI: 0.93–1.18]2011 Van Wely Cochrane9
OR 1.19 [95% CI: 1.01–1.39]2011 Van Wely Cochrane9
No .de estudios
Resultado Comparables
8 (n=527)
CPR rFSH vs hMG
4(n=1214)
OPR/LBR rFSH vs hMG/HP-hMG
10(n=2937)
LBR rFSH vs HP-hMG
7(n=2159)
OPR/LBR rFSH vs hMG/HP-hMG
6(n=2349)
OPR/LBR rFSH vs HP-hMG
4(n=2299)
OPR/LBR rFSH vs HP-hMG
16(n=4040)
PR rFSH vs hMG/HP-hMG
28(n=7339)
OPR/LBR rFSH vs all urinary gonadotrophins
11(n=3197)
OPR/LBR rFSH vs hMG/HP-hMG
1. Daya et al. Fertil Steril 1995; 64 (2): 347–354; 2. Daya et al. Horm Res 1995; 43 (5): 224–229; 3. van Wely et al. Fertil Steril 2003; 80 (5): 1086–1093; 4. Al-Inany et al. Reprod BioMed Online 2008; 16 (1): 81–88; 5. Coomarasamy et al. Hum Reprod 2008; 23 (2): 310–315; 6. Al-Inany et al. Gynecol Endocrinol 2009; 25 (6): 372–378 7. Jee et al. Gynecol Obstet Invest 2010; 70: 132–137; 8. Lehert et al. Reprod Biol and Endocrinol 2010; 9: 112; 9. van Wely et al. Cochrane Database Syst Rev 2011; (2): CD005354
CPR=indice de embarazo clinico OPR=indice de embarazos en progresoPR=indice de embarazoLBR=nacimiento
OR 1.19 [95% CI: 0.98–1.44]
2010 Jee7
2009 Al-Inany6
OR 1.10 [95% CI: 0.96–1.26]
Repaso Cochrane 2011 – Pruebas de alta calidad de acuerdo con criterios GRADE
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10
Favorece la rFSH Favorece la gonadotrofina
urinaria
No. de estudios Comparadores Resultado GRADO
28(n=7339)
rFSH vs todas las gonadotrophins urinarias
OPR/LBR ++++alto
++++alto13
(n=2712)rFSH vs HP-FSH
++++alto11
(n=3197)rFSH vs hMG/HP-hMG
1. van Wely et al. Cochrane Database Syst Rev 2011; (2): CD005354
Tasa de probabilidades
• La diferencia en el embarazo en curso / tasas de nacidos vivos fue de aproximadamente 3% a favor de hMG / HP-hMG para la FIV / ICSIL
OR 1.03 95% CI: 0.93–1.18
OR 1.19 95% CI: 1.01–1.39
OR 0.97 95% CI: 0.82–1.16
OPR=ongoing pregnancy rate (tasa de embarazo en curso)LBR=live birth rate (tasa de nacidos vivos)
hMG/HP-hMG rFSH Peto tasa de probabilidad
(Peto reparado 95% CI)
Jansen 1998 3/35 12/54 0.60 (0.21– 1.75)
Gordon 2001 9/29 4/19 1.64 (0.45–5.88)
Westergaard 2001 67/189 53/190 1.41 (0.92–2.17)
Ng 2001 4/20 4/20 1.00 (0.22–4.55)
EISG 2002 80/395 67/386 1.20 (0.85– 1.72)
Kilani 2003 12/50 11/50 1.12 (0.44– 2.86)
Balasch 2003 6/30 8/30 0.69 (0.21– 2.27)
Rashidi 2005 4/30 3/30 1.37 (0.29 – 6.67)
Andersen 2006 97/363 82/368 1.27 (0.91– 1.78)
Hompes 2008 74/312 71/317 1.07 (0.74–1.56 )
Bosch 2008 48/140 44/140 1.14 (0.69–1.89 )
Subtotal (95%CI) 1593 1604 1.19 (1.01–1.39)
Heterogenicidad: Chi2=3.76; df=10 (p=0.96); I2=0.0%Prueba para efectos grals Z=2.04 (p=0.041)
High quality studies included in the comparison between rFSH and hMG/HP-hMG
0.2 0.5 1 2 5
1. van Wely et al. Cochrane Database Syst Rev 2011; (2): CD005354
Favorece rFSH Favorece hMG/HP-hMG
• MEGASET dirigidas a las nuevas tendencias en el ART en un ensayo innovador, sólida y de alta calidad
– Estudio multicéntrico, evaluador ciego, controlado. aleatorio
– Comparó la eficacia y seguridad del COS con HP-hMG y FSHr en ciclos del ICSI utilizando un protocolo de antagonista de GnRH
• MEGASET fué diseñado con la seguridad del pcte en mente
– Transferencia de un solo blastocisto redujo el riesgo de embarazo múltiple
– Dosis bajas de FSH se utilizan para minizar el riesgo de OHSS(Sindrome de hiper estimulación ovárica)
MEGASET – un estudio centrado en el paciente
MEGASET – un estudio multicéntrico, multinacional
25 clínicas en 7 paises:• Belgium • Czech Republic• Denmark • Spain• Sweden • Turkey • Poland
MEGASET – ensayo de diseño
Ciclos de 1 año posterior a la asignación al azar Reemplazo
de embriones congelados(FER)
Proceso de seguimiento
post-ensayo
rhCG 250 μg rhCG
250 μg
OR61
3 follículos ≥17mmET
1 blastocisto
Evaluación del ovocito/embrión/
blastocistoβ-hCG
150 IU x 5 diasAjuste de 75 UI; mínimo 4 dias en dosis
MENOPUR or PUREGON
Clin. P
Progesterone 3 x 200 mg
Progesterone 3 x 200 mg
GnRH antagonist 0.25 mg GnRH antagonist 0.25 mg
OR +5
13-15 dias despues
ET
5-6 semanas
despues ET
10-11 semanas
despues ET
Prueba de flujo
Ong. P
Principales características de diseño:• Mujer 21-34 años• BMI 18-24.9 kg/m2
• Antagonista GnRH• Sin programación• Dosis de inicio 150 IU • ICSI• Cultivo del Blastocisto• Transferir el 5to dia• SET no electivos• 2 semanas de soporte
luteo• Vitrificaión• Ciclo natural congelado• SET no electiva
congelado
Principales características de diseño:• Mujer 21-34 años• BMI 18-24.9 kg/m2
• Antagonista GnRH• Sin programación• Dosis de inicio 150 IU • ICSI• Cultivo del Blastocisto• Transferir el 5to dia• SET no electivos• 2 semanas de soporte
luteo• Vitrificaión• Ciclo natural congelado• SET no electiva
congelado
Investigaciones (todos los pacientes)• Perfil Endocrino• Desarrollo folicular• Respuesta Ováarica• Perfil endometrail• Tasa de embarazo• Cúmulos de aparición masiva• Maduración del ovocito,
fertilización• Calidad del embrión• Calidad del blastocisto
Investigaciones (todos los pacientes)• Perfil Endocrino• Desarrollo folicular• Respuesta Ováarica• Perfil endometrail• Tasa de embarazo• Cúmulos de aparición masiva• Maduración del ovocito,
fertilización• Calidad del embrión• Calidad del blastocisto
Investigaciones adicionales:(sub grupos de pacientes)• Perfil endocrino a principio y mediados
de la fase folicular • Perfil endocrino intrafolicular• Contractilidad uterina• Modelizacion de los folículos• Modelización del endometrio• Expersión genética en células de cúmulos
(disección mecánica y deanudación enzimáatica)
Investigaciones adicionales:(sub grupos de pacientes)• Perfil endocrino a principio y mediados
de la fase folicular • Perfil endocrino intrafolicular• Contractilidad uterina• Modelizacion de los folículos• Modelización del endometrio• Expersión genética en células de cúmulos
(disección mecánica y deanudación enzimáatica)
No embarazo en curso
No embarazo en curso
REsultado del embarazo y seguimiento de la salud
neonatal
REsultado del embarazo y seguimiento de la salud
neonatal
REsultado del embarazo y seguimiento de la salud
neonatal
REsultado del embarazo y seguimiento de la salud
neonatal
Emabarazo en curso
Emabarazo en curso
No embarazo en curso
No embarazo en curso
FER 1blastocisto Ciclo natural
FER 1blastocisto Ciclo natural
Embarazo en curso
Embarazo en curso
MEGASET – estudio de alta calidad
GRADE-en estudio MEGASET
Estudio de diseño y ejecución• Prueba aleatoria, controlado, asesor ciego• Utilizo metodología reflectiva de la práctica actual
de ART bien definida• Incluyó mas de 700 pacientes
Consistencia• Resultados en línea con los de estudios previos que
comparan la estimulación ovárica con FSH recombinante y HP-hMG
Sesgo de Publicacion • No sesgo de publicacion
Precision • Gran tamaño de la muestra • Un gran número de eventos
Franquesa• Estudio cabeza cabeza de HP-hMG versus FSHr• Evaluaron los resultados clínicamente relevantes del
embarazo / tasa de nacidos vivos
+ + + +
1. Devroey et al. Fertil Steril 2012; 97(3):561–571
HP-hMG (%)N=374
rFSH (%)N=375
Tasa de nacidos vivos después de un nuevo ciclo
PP 29.0 26.0
ITT 28.0 26.0
Tasa acumulada de nacidos vivos * (ciclos de frescos y congelados)
PP 40.0 38.0
ITT 40.0 38.0
MEGASET: tasa de nacidos vivos
1. Devroey et al. Fertil Steril 2012; 97(3):561–571
PP=per protocol (por protocolo )ITT=intent to treat (intension de tratamiento)
* Por paciente para un ciclo de estimulación individual con la transferencia de un solo blastocisto
Meta-análisis actualizado de ensayos aleatorios de hMG versus FSHr para el resultado de nacidos vivos
Heterogeneidad: Chi² = 4.86; df = 13 (p=0.98); I² = 0%Prueba de efecto global Z = 2.32 (p=0.02)
• GRADE nos permiten evaluar la calidad y firmeza de la confianza en los datos presentados - lo que nos permite traducir las pruebas a las recomendaciones de práctica clínica
• Varios meta-análisis de varios grupos, incluyendo la reciente revisión Cochrane , muestran un aumento significativo en las tasas de nacidos vivos con HP-hMG comparada con rFSH
Estudios de alta calidad
- Niveles muy altos de consistencia entre los estudios
- "La franqueza de pruebas": nacido vivo
- No hay evidencia de sesgo de publicación
- Precisión de los resultados
• MEGASET confirma los hallazgos de estos meta-análisis
Conclusiones
What are the patient’s expectations?Barbara Collura USPresident of RESOLVE
Fase Folicular Progesterona : hacia la comprensión de la evidencia
Dr E BoschInstituto Valenciano de [email protected]
1. Afecta los resultados del ciclo2. Afecta receptividad endometrial3. Es más probable que ocurra cuando se usa rFSH sola para COS versus
hMG
Elevación de la progesterona en la fase folicular
1. Afecta los resultados del ciclo
Elevación de la progesterona en la fase folicular
No effect on pregnancy rate Negative effect on pregnancy rate
Edelstein et al, 1990 (0.9 ng/mL)Check et al, 1994 (1.0 ng/mL)Givens et al, 1994 (0.9 ng/mL)Bustillo et al, 1995 (1.0 ng/mL)Levy et al, 1995 (0.9/1.1/1.4 ng/mL)Ubaldi et al, 1995 (1.0 ng/mL)Abuzeid and Sasy, 1995 (0.9 ng/mL)Hoffman et al, 1996 (0.9 ng/mL)Miller et al, 1996 (0.9 ng/mL)Moffit et al, 1997 (0.9 ng/mL)Doldi et al, 1999 (1.2 ng/mL)Urman et al, 1999 (0.9 ng/mL)Martínez et al, 2004 (0.9 ng/mL)
Schoolcraft et al, 1991 (0.9 ng/mL)Silverberg et al, 1991 (0.9 ng/mL)Fanchin et al, 1993 (0.9 ng/mL)Harada et al, 1995 (>1.0, < 2.0 ng/mL)Shulman et al, 1996 (>0.9 ng/mL)Bosch et al, 2003 (1.2 ng/mL)
Impacto en los resultados del ciclo
Venetis CA et al. Hum Reprod Update 2007; 13: 343–355
OR of Clinical PR
RD for Clinical PR
Venetis CA et al. Hum Reprod Update 2007; 13: 343–355
0.11
0.100.75 (0.53 1.06)
–0.10 ( –0.22 0.2)
Impacto en los resultados del ciclo
Bosch E et al. Hum Reprod 2010; 25: 2092–2100
Impacto en los resultados del ciclo
Bosch E et al. Hum Reprod 2010; 25: 2092–2100
Impacto en los resultados del ciclo
Bosch E et al. Hum Reprod 2010; 25: 2092–2100
Impacto en los resultados del ciclo
● Las tasas de embarazo en curso para las participantes con los niveles séricos de progesterona ≤1.5 or >1.5 ng/mL
*p=0.00006; †p=0.007; ‡p=0.0009; datos se expresan como porcentaje (intervalo) o cociente de probabilidades (95% CI)
Nivel sérico de Progesterona (ng/mL)
Todos(n=4032)
Agonista GnRH(n=1177)
Antagonista GnRH(n=2855)
≤1.5 31.0 (29.5–32.5)
38.4 (35.4–41.5)
28.1 (26.4–29.9)
>1.5 19.1 (14.4–24.4)
24.2 (15.8–34.3)
16.3 (11.0–22.8)
Diferencia en la tasa de embarazo en curso
0.53 (0.38–0.72)*
0.51 (0.31–0.84)†
0.50 (0.33–0.76)‡
Bosch E et al. Hum Reprod 2010; 25: 2092–2100
Impacto en los resultados del ciclo
Kolibianakis EM et al. Curr Pharm Biotechnol 2012; 13: 464–470
Impacto en los resultados del ciclo
Protocolo largo de agonista GnRHMedia: 0.84 ng/mL(2.67 pmol/L)
+1SD: 1.51 ng/mL(4.80 pmol/L)
Impacto en los resultados del ciclo
Yding Andersen C et al. Reprod Biomed Online 2011; 23: 187–195
Media: 4.38 pmol/L(1.38 ng/mL)
+1SD: 8.28 pmol/L(2.60 ng/mL)
0
10
20
30
40
50
1 to 5 6 to10 11 to 15 16 to 20 >21
P<=1.5 P>1.5
Tasa de embarazo en curso según la respuesta ovárica y niveles de progesterona
* * * *
Tasa
de
emba
razo
en
curs
o
1–5 6–10 11–15 16–20 >21
Números de oocitos
Bosch E et al. Hum Reprod 2010; 25: 2092–2100
Impacto en los resultados del ciclo
(*p<0.05)
La tasa de embarazo en curso de acuerdo con los niveles séricos de E2 (pg / ml) el día de los niveles
de hCG y P
Tasa de embarazo en curso de acuerdo a la dosis total de gonadotrofina y los niveles de P
Bosch E et al. Hum Reprod 2010; 25: 2092–2100
Impacto en los resultados del ciclo
Age (years)
Bosch E et al. Hum Reprod 2010; 25: 2092–2100
Impacto en los resultados del ciclo
Intervalo libre de menstruación
Curva ROC Valor p Day de administración
de hCG
Curva ROC Valor p
AUC FSH 0.58 0.164 FSH 0.48 0.811
AUC E2 0.61 0.084 E2 0.48 0.811
AUC P 0.63 0.031 P 0.44 0.339
AUC LH 0.46 0.562 LH 0.48 0.827
Kyrou D et al. Fertil Steril 2011; 96: 884–888
Curva de receptor de funcionamiento característico para el AUC, FSH, E2 AUC, AUC P y LH AUC calculado durante el intervalo libre de menstruación y FSH, LH y E2 en el día de administración de hCG
Impacto en los resultados del ciclo
La exposición a la progesterona durante el intervalo libre de la menstruación fue estadística y significativamente mayor en los pacientes que no quedan embarazadas en comparación con los que lo hicieron (4,20 ± 2,14 vs 3,13 ± 1,14, respectivamente)
p=0.95p<0.05
0
5
10
15
20
25
30
HP-hMG rFSH
tasa
de
emba
razo
en
curs
o
/ c
iclo
inic
iado
(%)
29
16
29 30
Progesterona >4 nmol/L
Progesterona ≤4 nmol/L
Tasa de embarazo en curso significativamente menor en pacientes con FSHr con altos niveles de progesterona al final de la estimulación
Devroey P et al. Fertil Steril 2012; 97: 561–571
Perfil endocrino - Día de la estimulación 6
LH Prolactin
Estradiol
Progesterone
Testosterone
SHBGFAI
Inhibin B
0.5
1
1.5
Proporción
Más alta con HP-hMG
Más alta con rFSH
Población ITT
Devroey P et al. Fertil Steril 2012; 97: 561–571
Perfil endocrino el último día de estimulación - embarazo en curso
LH Prolactin
Estradiol
Progesterone
Testosterone
SHBGFAI
0.5
1
1.5
Mayor en pacientes con embarazo en curso
Población ITT
Proporción
Embarazo en curso por oocitos recuperados y progesterona al final de la estimulación en HP-hMG
≤7 8-14 ≥150
5
10
15
20
25
30
35
40
45
HP-hMG, P4 ≤4 nmol/L
HP-hMG, P4 >4 nmol/L
Ong
oing
pre
gnan
cy (%
)
Oocytes re-trieved
Devroey P et al. Fertil Steril 2012; 97: 561–571
Embarazo en curso por oocitos recuperados y progesterona al final de la estimulación en rFSH
≤7 8-14 ≥150
5
10
15
20
25
30
35
40
45
HP-hMG, P4 ≤4 nmol/LrFSH, P4 ≤4 nmol/LHP-hMG, P4 >4 nmol/LrFSH, P4 >4 nmol/L
Ong
oing
pre
gnan
cy (%
)
Oocytes re-trieved
Devroey P et al. Fertil Steril 2012; 97: 561–571
1. Affects cycle outcome2. Afecta la receptividad endometrial
Elevación de la progesterona en la fase folicular
Características P<1.2 ng/mL (n=120) P≥1.2 ng/mL (n=120)
Oocitos maduros 16.9 ± 0.6* 19.4 ± 0.6*
Fertilización (%) 69.2 ± 2.1 68.2 ± 1.9
Excisión (%) 90.6 ± 2.4 89.7 ± 2.3
Fragmentación (%) 7.9 ± 0.6 8.1 ± 0.6
Blastocisto (%) 65.9 ± 13.3 65.7 ± 10.3
Embriones transferidos 1.9 ± 0.02 2.0 ± 0.03
Embriones criopreservados 1.4 ± 0.2 1.5 ± 0.2
Implantacion (%) 26.6 24.0
Embarazo (%) 54.4 55.7
Aborto (%) 5/65 (7.5) 8/67 (12.1)
Melo MA et al. Hum Reprod 2006; 21: 1503–1507
*p<0.05
Aumento precoz de los niveles de progesterona sérica en los ciclos de donación de óvulos agonistas GnRH
Adelanto del endometrio
Autores Año Tipo de estimulación ≤3 days >3 days Tasa de probabilidad 95% CI
Embarazo Bioquimico
Ubaldi et al. 1997 hMG/agonista 13/32 0/7 0.17 0.03–0.93
Estudio actual 2002 rFSH /antagonista 14/49 0/6 0.23 0.03–1.57
Total 27/81 0/13 0.19 0.05–0.69
Detección del saco gestacional
Ubaldi y col 1997 hMG/agonista 10/32 0/7 0.20 0.03–1.29
Estudio actual 2002 rFSH/antagonista 11/49 0/6 0.25 0.03–2.06
Total 21/81 0/13 0.22 0.06 –0.89
Emabarazo en curso
Ubaldi y col 1997 hMG/agonista 10/32 0/7 0.20 0.03–1.29
Estudio actual 2002 rFSH/antagonista 8/49 0/6 0.28 0.03–2.98
Total 18/81 0/13 0.23 0.05–0.98
Endometrio en ciclos estimulados con gonadotropina
Kolibianakis E et al. Fertil Steril 2002; 78: 1025–1029
A + B
A 0.9 ng/mL
C> 1.5 ng/mL
B1-1.5 ng/mL
28
81913881004
Un gran número de pruebas significativamente diferente establecido entre los grupos B y C
N=14
Van Vaerenbergh I et al. Reprod Biomed Online 2011; 22(3): 263–271
Receptividad endometrial: un análisis genómico funcional
12 donantes de ovocitos (edad <35 años de edad, normo-ovulatorios)
• Biopsia de endometrio en el día 7 de hCG• Agilent Plenario del Genoma Microarray• Validación con PCR en tiempo real
Receptividad endometrial: un análisis genómico funcional
agonistGnRH + rFSH
antagonist GnRH+ rFSH
P<1.5 ng/mL 3 3
P>1.5 ng/mL 3 3
Labarta E et al. Hum Reprod 2011; 26: 1813–1825
13 de 25 blancos genéticos son dysregulated cuando P> 1,5 ng / ml en comparación con el perfil de expresión génica normal de la receptividad del endometrio
Receptividad endometrial: un análisis genómico funcional
Nombre Descripción NC COS IUD P p value FDR
GPX3 El glutatión peroxidasa 3 (plasma) 25.87 -11.81 -13.4 8.46 0.03 0.21PAEP Proteína placentaria 14 81.61 -9.82 -10.18 4.8 0.03 0.26
FXYD2 FXYD dominio que contiene el regulador de transporte de iones 2 4.07 -4.53 -9.43
DPP4 dipeptidilpeptidasa 4 31.37 -37.14 -8.47 3.92 0.01 0.02
LIF Factor inhibidor de la leucemia 36.62 -23.02 -4.57
IGFBP3 Similar a la insulina del factor de crecimiento de unión a proteína 3 4 -4.26 -3.76
GADD45A Detención del crecimiento y daño del ADN-inducible, alfa 8.03 -3.03 -3.52 3.07 0.01 0.06HABP2 Ácido hialurónico proteína de unión 2 5.9 -6.41 -3.42 3.02 0.01 0.03
EDNRB Receptores de la endotelina tipo B. 8.21 -3.2 -3.41 2.11 0.01 0.05
LMOD1 Leiomodin 1 (músculo liso) 29.73 -4.08 -3.1
CNN1 Calponin 1, músculo básico, liso 10.31 -9.26 -2.86
CLU Clusterin 28.78 -7.13 -2.79
TAGLN Transgelin 8.38 -3.72 -2.73
CYP2C9 Citocromo P450 familia, 2, subfamilia C, polipéptido 9 2.48 -4.66 -2.49IMPA2 Inositol(myo)-1(or 4)-monophosphatase 2 5.23 -5.88 -2.23 2.86 0 0
CAPN6 Calpaina 6 -4.58 10.32 11.2 -3.69 0.02 0.16
TFPI2 El factor tisular inhibidor de la vía 2 -3.52 5.42 7.32 -2.77 0.01 0.08
MAP2K6 Mitogen-activated protein kinase kinase 6 -4.87 8.65 6.57 -2.64 0.01 0.15
CTNNA2 Catenin (cadherin-associated protein), alpha 2 -8.44 7.32 6.4SORD Sorbitol dehydrogenase -2.42 11.56 5.87
HLA-DOB Complejo mayor de histocompatibilidad de clase II, DO beta -16.48 12.23 4.93 -2.62 0.02 0.2
BCKDHB De cadena ramificada ceto ácido deshidrogenasa E1, polipéptido beta -3.33 10.32 4.06
ALDH3B2 Aldehído deshidrogenasa 3 de la familia, B2 miembro -3.12 4.28 3.52
NDRG2 NDRG miembro de la familia 2 -5.98 5.9 3.35 -2.67 0.01 0.03
FOLR1 Folato receptor 1 -10.49 9.3 2.53 -5.12 0.01 0.07
Labarta E et al. Hum Reprod 2011; 26: 1813–1825
P>1.5 ng/mL P≤1.5 ng/mL
Receptividad endometrial: un análisis genómico funcional
Labarta E et al. Hum Reprod 2011; 26: 1813–1825
1. Affects cycle outcome2. Impairs endometrial receptivity3. Es más probable que ocurra cuando se usa rFSH sola para COS versus
hMG
Elevación de la progesterona en la fase folicular
Cómo se puede prevenir un aumento de la progesterona?
HP-hMG versus FSHr en los ciclos de protocolo largo de agonista GnRH
HP-hMG (n=363) rFSH (n=368) Valor p
E2 (nmol/L), Dia 6 1.0 ± 0.9 1.1 ± 1.0 0.004
Número total de folículos, Día 6 12.0 ± 5.7 12.4 ± 6.7 0.187
Folículos ≥ 10 mm, Día 6 4.1 ± 4.5 4.9 ± 4.9 0.007
E2 (nmol/L), día de hCG 7.2 ± 4.3 6.6 ± 4.0 0.031
Progesterona (nmol/L), día de hCG 2.6 ± 1.3 3.4 ± 1.7 <0.001
Los pacientes con la progesterona al final de la estimulación> 4 nmol / L 41 (11%) 85 (23%) <0.001
Andersen AN et al. Hum Reprod 2006; 21: 3217–3227
Cómo se puede prevenir un aumento de la progesterona?
HP-hMG versus rFSH en los ciclos de antagonista GnRH
Factor HP-hMG(n=122)
rFSH (n=126)
Total dosis (IU) 2481 2624
Pico sérico E2 (pg/mL) 2066 1750
Pico sérico P (ng/mL) 0.73 0.99
Número de COCs colectados 11.3 14.4
Número de MII (ICSI) 7.8 9.7
Tasa de fertilización 69.8 68.9
Número medio de ET 7 1.7
* p<0.05** p<0.001
*
**
*
*
Bosch E et al. Hum Reprod 2008; 23: 2346–2351
*Incremento OR por a 75 IU amp
Por qué los niveles de progesterona aumentan?
Factor Valor p OR (95% CI)
FSH Diaria <0.0001 1.44 (1.28–1.63)*
No. De oocitos <0.0001 1.063 (1.041–1.085)
E2 el día de la HCG <0.0001 1.0004 (1.0002–1.001)
Bosch E et al. Hum Reprod 2010: 25: 2092–2100
Bioquimica esteroidea normal
CirculaciónEstrógenos
Aromatase
Andrógenos
Pregnenolona/progesterona
LH FSH(LH)
Fase Folicular progesterona
Adapted from Fleming R, Jenkins J. Reprod Biomed Online 2010; 21: 446–449
1. Afecta el resultado del ciclo2. Afecta la receptividad endometrial3. Es más probable que ocurra cuando se usa rFSH sola para COS versus
hMG
Elevación de la progesterona en la fase folicular
Palabras de Clausura
• Para los pacientes las prioridades principales son las tasas de nacidos vivos? (Aumento de% 5% o 3)
• Evidencia de alta calidad demuestra altas tasas de nacidos vivos en comparación con hMG con FSHr
• Progesterona elevada repercute negativamente en las tasas de embarazo más con rFSH que con hMG
Palabras de Clausura
What are the patient’s expectations?Barbara Collura USPresident of RESOLVE