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Esclerosis Lateral Amiotrófica

Universidad Católica de CuyoFacultad de Ciencias Médicas6º Año de Medicina – PFOMódulo: Clínica MédicaAlumno: Cuevas, Hugo FernandoMatrícula: 492


La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA, amyotrophic lateral sclerosis [ALS]),es la forma más frecuente de enfermedad progresiva de la neurona

motora.

Faucy, Braunwald, Kasper, Hauser, Longo, Jamenson, Loscalzo, “Harrison, Principios de Medicina Interna”, Mc Graw Hill, 2008.Summer Bell Gibson, M.D., Mark B. Bromberg, M.D., Ph.D.,“Amyotrophic Lateral Sclerosis“, Semin Neurol. 2012;32(3):173-178.

Puede considerarse el prototipo de enfermedad neuronal y es, probablemente, el más devastador de todos los trastornos

neurodegenerativos; ya que en última instancia produce la muerte del paciente.

Es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por la atrofia muscular progresiva y debilidad resultante de la pérdida de las

neuronas motoras superiores e inferiores; inexorablemente conduce a la muerte por parálisis respiratoria. Los rangos de incidencia de 1,5 a

2,5 por 100.000 por año, con un riesgo de por vida de ~ 1:400. La edad media de inicio es ~ 60 años, con un predominio del sexo

masculino de 1,3:1.


La mediana de supervivencia es de 2 a 4 años de aparición de los síntomas, aunque un

pequeño porcentaje vive más de 10 años. El diagnóstico diferencial es pequeña y

diagnóstico erróneo se estima en menos de 10%


Aunque se desconoce la causa exacta de la ELA, hay muchas teorías que pueden representar una cascada de cambios patológicos. Una primera teoría y principal es

que el glutamato causa la muerte de las neuronas cuando sus valores se elevan. Esto fue apoyado por una combinación de los resultados en pacientes con ELA,

incluyendo los niveles de glutamato elevados que se encuentran en el suero en ayunas y en el líquido cerebroespinal (LCE), una deficiencia de glutamato

deshidrogenasa de leucocitos, y defectos en el sistema de transporte de glutamato que conducen a una disminución del aclaramiento de glutamato extracelular.



El estrés oxidativo es otra área importante de interés. La importancia potencial de la disfunción antioxidante fue impulsado con el descubrimiento de que las

mutaciones de la superóxido distmutasa 1 (SOD1) causan ELA familiar. La SOD1 es una poderosa enzima antioxidante que cataliza la dismutación del radical libre superóxido altamente reactivo generado en la mitocondria, impidiendo así el daño

a las estructuras celulares.



El papel de la “proteína mal plegada” ha ido ganando terreno en el desarrollo de ELA. Las proteínas que pueden plegarse inadecuadamente en la ELA incluyen

SOD1, TDP-43 y FUS. La propagación de las proteínas mal plegadas de célula a célula puede implicar un fenómeno símil priones. Este hallazgo básico puede ser la

base de la observación clínica de propagación somatotópica de debilidad en la mayoría de los pacientes con ELA. Esto es apoyado por la evidencia patológica

que muestra ALS comienza focalmente y luego se disemina a las neuronas vecinas.


Hay evidencia que apoya un mecanismo autoinmune en la ELA. Se plantea la hipótesis de que el sistema inmune se

dirige el terminal del nervio motor que conduce a una serie de cambios que alteran la homeostasis del calcio. La

interrupción de la homeostasis del calcio puede desencadenar la muerte celular neuronal a través de las

vías de apoptosis.


Laura Ferraiuolo, Janine Kirby, Andrew J. Grierson, Michael Sendtner & Pamela J. Shaw; Molecular pathways of motor neuron injury in amyotrophic lateral sclerosis. Nature Reviews Neurology 7, 616-630 (November 2011). doi:10.1038/nrneurol.2011.152


Finalmente, la ELA familiar se define generalmente como la presencia o historia de

ELA en uno o más familiares de primer o segundo grado de una persona con ELA. La

incidencia en esta entidad es del 5 a 10%. Se estima que las mutaciones implicadas en los

genes de ALS familiar más comunes son SOD1, las mutaciones de TDP-43 y FUS y la repetición del hexanucleótido C9orf72, representan el 65% de los casos de

ELA familiar en los Estados Unidos, aunque el porcentaje de ALS vinculados a estos

genes varía en base a región geográfica.



Las manifestaciones clínicas pueden variar, según sean las neuronas corticoespinales o

las neuronas motoras inferiores del tallo encefálico y de la medula espinal las que

más se afecten. El primer signo de desnervación temprana de las

motoneuronas inferiores es la pérdida de fuerza asimétrica, gradual y distal de las extremidades. La anamnesis detallada

puede revelar calambres al realizar movimientos voluntarios sobretodo en las primeras horas de la mañana (por ej., al

estirarse en la cama). Ésta desnervación, posterior a la pérdida de fuerza, causa atrofia progresiva de los músculos; y

contracciones espontáneas de las unidades motoras o fasciculaciones.



En las manos, es muy frecuente que la perdida de fuerza sea mayor para la extensión que para la flexión. Cuando la desnervación inicial afecta mas a la

musculatura bulbar que a la de las extremidades, los primeros síntomas consisten en la dificultad para deglutir, masticar y hacer movimientos con la cara y la lengua. La afección precoz de la musculatura respiratoria puede provocar la muerte antes de que la enfermedad haya podido progresar en otras zonas del

cuerpo.





Cuando predomina la afección corticoespinal, hay hiperreflexia y, a menudo, aparece una resistencia espástica a la movilidad pasiva de las extremidades

afectadas. Los pacientes con hiperreflexia se quejan de rigidez muscular que no suele ser proporcional a la pérdida de fuerza. La degeneración de las

proyecciones corticobulbares que inervan el tallo encefálico ocasiona disartria y una exageración de la expresión motora de la emoción. Esta ultima provoca la aparición involuntaria de llanto o risas exagerados (afección pseudobulbar).



Cualquier grupo muscular puede ser el primero en mostrar signos de la enfermedad pero con el tiempo el trastorno adopta una distribución simétrica en todas las regiones. Es característico que en los comienzos de la enfermedad se afectan las neuronas superiores o inferiores, ambas terminan afectándose por

igual. Las funciones sensitiva, intestinal, vesical y cognitiva se conservan incluso en las etapas mas avanzadas de la enfermedad; al igual que la movilidad de los

músculos oculares en la afección bulbar. La demencia no forma parte del proceso, a no ser que una la ELA familiar se haya heredado alguna otra demencia, como la

frontotemporal, que se caracteriza por la aparición precoz de anomalías

de la conducta con manifestaciones del comportamiento

indicativas de una disfunción del lóbulo temporal.



Un comité de la Wolrd Federation of Neurology ha fijado unas guías diagnósticas para la ELA. Resulta imprescindible para el diagnóstico la presencia simultánea de afección de las neuronas superiores e inferiores, con la pérdida de fuerza progresiva

resultante, siendo necesario descartar otros diagnósticos alternativos. La enfermedad se clasifica como: ELA “definitiva” cuando hay afección de las

neuronas motoras en tres de las siguientes cuatro estructuras: bulbo raquídeo, médula cervical, torácica y lumbosacra. Cuando están afectadas dos estructuras, el

diagnóstico es de “probable”, y cuando sólo lo está una el diagnóstico es “posible”.

Una excepción viene dada por aquellos pacientes que tienen signos motores progresivos de neurona motora superior e inferior en una sola localización y una mutación en el gen que codifica la

SOD1.

En cuanto a la terapéutica de la ELA, el riluzol fue desarrollado en la década de 1950 como un relajante muscular de acción central y más tarde investigó como un

agente anticonvulsivo y un neuroprotector. El mecanismo exacto de acción de riluzol es desconocido, pero tiene varias propiedades, incluyendo la inhibición de

las corrientes de sodio, calcio, potasio y glutamato. En estudios preclínicos, se encontró que el riluzol modulaba la transmisión de glutamato en secciones del

hipocampo. Después de los estudios clínicos en ELA, el riluzol fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en 1995 para el tratamiento. Los beneficios clínicos son modestas, ya que se extiende supervivencia sin ventilación por ~ 3 meses, pero sigue siendo el único fármaco modificador de la

enfermedad aprobado por la FDA para la ELA.



Otros fármacos antiglutamato se han evaluado en ensayos clínicos. La mayoría son medicamentos anticonvulsivos que tienen propiedades antiglutamato, e incluyen el topiramato, gabapentina y la lamotrigina, pero ninguno ha demostrado beneficio en

la supervivencia. A pesar de estos múltiples estudios negativos, varios medicamentos antiglutamato son prometedores y se encuentran actualmente en fase de desarrollo. Talampanel (LY300164), una benzodiacepina que es un antagonista no competitivo AMPA con propiedades antiglutamato, ha completado una prueba de drogas de fase II con 59 pacientes con ELA. En un reciente estudio del ratón SOD1 ALS con Talampanel, los niveles de calcio de las neuronas motoras se

redujeron, pero sólo cuando se dan pre sintomáticamente.



La ceftriaxona, una cefalosporina de tercera generación, que probablemente modifique el glutamato mediante la alteración de la proteína transportadora de

glutamato, se encuentra actualmente en un ensayo de fase III, con 600 participantes con ELA. La glutamato carboxipeptidasa II (NAALADasa) se ha propuesto debido a su mecanismo de antiglutamato doble, al disminuir directamente la producción de

glutamato y indirectamente el aumento de la descomposición de glutamato en el sistema nervioso central. Además, la glutamato carboxipeptidasa II ha mostrado

reducir los cambios neuropatológicos en los modelos de ELA con mutación SOD1 en ratón.



Glutamato carboxipeptidasa II

La vitamina E y la N-acetil cisteína se han utilizado como antioxidantes y protectores mitocondriales pero con resultados no tan significativos. A pesar de

múltiples ensayos negativos de medicamentos antioxidantes, un agente sigue siendo prometedor. Dexpramipexole, el enantiómero de pramipexol R+, tiene

efectos antioxidantes, en parte por la preservación de la función de las mitocondrias mediante la reducción de la apoptosis. El enantiómero S del

pramipexol se utiliza actualmente para la enfermedad de Parkinson y el síndrome de piernas inquietas. Dexpramipexole, se encuentra actualmente en estudios de fase

III sobre la base de una prometedora prueba de dos parte de la fase II, ya que mostró resultados positivos en cuanto al avance y mortalidad de la

enfermedad.



ISIS-SOD1rx es un oligonucleótido antisentido que se dirige y reduce la síntesis de la SOD1. Se ha demostrado prolongar la supervivencia en ratas sintomáticas con

ELA SOD1. La Fase I de ensayos para determinar la seguridad de ISIS-SOD1rx en pacientes de ELA familiar con una mutación SOD1 confirmados están terminadas y el agente parece seguro. Arimoclomol y pirimetamina, ambos de los cuales están

actualmente en ensayo clínico, también están siendo probados en pacientes con mutaciones de SOD1. El Arimoclomol, que está en la fase II / III, se ha demostrado

aumentar la supervivencia y mejorar la función motora en el modelo de ELA SOD1 ratón.


Futuras Terapéuticas

Se cree que el arimoclomol protege las neuronas motoras de la muerte celular mediante la amplificación de la respuesta de choque térmico

citoprotectoras en momentos de estrés. La pirimetamina, un medicamento contra la malaria y la toxoplasmosis, demostró reducir los

niveles in vitro de la SOD1 en ratones y seres humanos. Se identificó como un agente de disminución de la SOD1 potencial a través de una pantalla de alto rendimiento, y un estudio de fase I / II está en marcha.

Finalmente, el primer ensayo de implante quirúrgico de células madres mesenquimales autólogas en la médula espinal torácica de 19 pacientes con ELA se ha completado en dos partes con largo plazo de seguimiento y el tratamiento

parece ser bastante seguro. Diecinueve pacientes con ELA habían recibido células mesenquimales autólogas mejoradas inyectadas por vía intratecal e intravenosa. Los pacientes fueron seguidos de 6 a 18 meses, y el procedimiento se consideró razonablemente seguro. El primer ensayo en humanos controlados con células madre neurales está actualmente en curso. La parte 1 del estudio de fase 1 ha

demostrado que las inyecciones intraespinales lumbar de las células madre neuronales (células derivadas de la médula espinal) fue exitoso

en 12 pacientes.


Futuras Terapéuticas

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