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Epidemiología del dengueParte 1
SCOTT B HALSTEAD, MD
Director, InvestigaciónIniciativa de vacuna pediátrica contra dengue
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Transmisión
• Aedes aegypti se reproduce en agua limpia dentro y alrededor de las casas.
• Pica durante el día.
• La transmisión de humano a humano requiere que el mosquito hembra pique a un humano virémico y luego lo haga a un humano susceptible en un intervalo de 10 a 12 días.
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Cuatro virus
• Inmunidad permanente después de la infección para cada uno de los tipos.
• Segunda, tercera y hasta cuarta infecciones son posibles.
• Niños – primera infección es leve, principalmente inaparente.
• Adultos - primera infección puede producir Fiebre de Dengue (FD), algunos virus más evidentes que otros.
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Infección primariaDatos clínicos
! En niños – DEN 1 y 3 – enfermedad leve
DEN 2 y 4 – no enfermedad
! En adultos DEN 1 y 3 – Enfermedad/infección ~1; g.i.
hemorragias pueden acompañar a enfermedad de ulcera péptica.
DEN 2 y 4 - leve - moderada
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FiebreDengue
• Periodo de Incubación = 5 días• Fiebre = 5 días• Leucopenia• Trombocitopenia moderada
Simmons et al Phil J Sci 44:1-252, 1931
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Dengue-1Rash maculopapular. Día 5 después del ataque de la fiebre.
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Espectro de la enfermedad
Leve Severo
FD FH+ Trombocitopenia +++ Trombocitopenia
Permeabilidad Permeabilidad vascular vascular inaparente1? evidente
1. Wills BA et al J Infect Dis 190:810-818, 2004
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Fiebre de Dengue Hemorrágico/ Síndrome de
Choque de Dengue (FH/SCD)
Vasculopatía por el dengue
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SCD Grado IV
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SCD Grado III
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¿Por qué el dengue es problema tan grande hoy en día?
Crecimiento global de población
Migración rural a urbes
Crecimiento de ciudades
Deterioro de ciudades
Viajes en jetServicios de salud
pobremente organizados/sin recursos
Falta de profesionales de control de vectores
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Diseminación global de dengue
Países con dengue activo + Aedes aegypti
50-100 millones de infecciones/año
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¿ Por qué dos síndromes, benigno y severo?
Observados en dos formas inmunológicas
1. Infecciones primarias en infantes.2. Infecciones secundarias en niños y
adultos.
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Dos infecciones Los datos epidemiológicos
• FHD documentada en niños (>1 año) quienes tienen anticuerpos circulantes de infección adquirida de dengue. Cuatro estudios cohorte, prospectivos y seis estudios poblacionales prospectivos.
• En la mayoría de estudios, FHD comprende el 2-5% de infecciones secundarias.
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FHD en niños: estudios cohorte prospectivos
Referencias FHD/2o Inf. Den
FHD/1000 2o Inf.Den
Russell et al, AJTMH 17:600,1968
3/83 36.1
Sangawibha et al, AJE 120:653, 1984
4/112 35.7
Burke et al, AJTMH 38:172, 1988
7/59 118.6
Graham et al, AJTMH 61:412, 1999
7/120 58.3
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FHD en niños: estudios poblaciones prospectivos
Referencias FHD/ 2o Inf Den
FHD/1000 2o Inf Den
Halstead Acad Press 107,1980
2528/ 125,728
20.1
Russell et al AJTMH 18:600,1968
33/2700 12.2
Sangkawibha et al AJE 120:653,1984
18/920 19.6
AJE
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FHD en niños: estudios poblacionales prospectivos
Referencias FHD/2o Inf Den
FJD/1000 2o Inf Den
Guzman et al AJTMH 42:179,1990
1213/ 59,875
20.3
Thein et al AJTMH 56:566,1997
138/4181 33.0
Guzman et al AJE 152:793, 2000
202/4810 42.0
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Infecciones secuenciales de dengue
Dos infecciones pueden ocurrir en doce posibles combinaciones
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Secuencias de segunda infección establecida dando lugar a FHD
• 2 – 1 Tailandia; Indonesia• 3 – 1 Tailandia• 1 – 2 Cuba, 1981; Cuba 1997; Tailandia• 3 – 2 Tailandia• 4 – 2 Tailandia• 1 – 3 Cuba, 2001; Tailandia; Indonesia• 2 – 3 Tailandia, FD en Cuba• 1 – 4 Tailandia• 2 – 4 Indonesia • 3 – 4 Tailandia
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Sin datos
• 4 – 1
• 4 – 3
KALAYANROOJ S et al AJTMH 2008 in press.
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Terceras infecciones: resultan en FHD
• 1 – 3 – 2 Tailandia
MAMMAN MP comunicación personal
No FHD
• 1 – 2 – 3 Cuba, 2001.
GUZMAN MG comunicación personal
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Dengue 1
Year
Cas
es
0
20
40
60
80
1973 / 1974 / 1975 / 1976 / 1977 / 1978 / 1979 / 1980 /1981/ 1982/1983 /1984 / 1985 / 1986 / 1987 /1988 /1989 /1990 / 1991 / 1992 / 1993 / 1994 / 1995 / 1996 / 1997 / 1998 /
Dengue 2
Cas
es
0
20
40
60
80
Dengue 3
Cas
es
0
20
40
60
80
Seasonal Occurrence of Serologically Confirmed Dengue Virus Infection and Dengue Serotypes at the Queen Sirikit National Institute for Child Health from 1973-2001.
Cas
es
0
20
40
60
80
Dengue 4
1999 /
Cas
es
0
50
100
150
200
250
300
2000 / 2001 /
Virus del dengue, 1973 - 2001
Año
Ocurrencia estacional de casos confirmados del dengue y serotipos del dengue en el Instituto para Salud Infantil Queen Sirikit de 1973-2001.
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p<1e-8~148 km/mes
Lags a la cual la correlación entre Bangkok y otras provincias está maximizada
(mo
nth
s)
Distancia
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FHD en el Hospital Infantil de Bangkok
0
100
200
300
400
500
600
700
<1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Edad (Años)
1973-791980-891990-99
2O INFECT.
1O INFECT.
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Fischer and Halstead Yale J Biol Med 42:329-349,1970
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Fischer and Halstead Yale J Biol Med 42:329-349,1970
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Fischer and Halstead Yale J Biol Med 42:329-349,1970
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FHD en el Hospital Infantil de Bangkok
0
100
200
300
400
500
600
700
<1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Edad (Años)
1973-791980-891990-99
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0.000
0.030
0.060
0.090
0.120
0.150In
cid
en
ce o
f DH
F r
ela
tive
to a
ge
0 10 20 30 40 50Age (years)
Ro = 30%Ro = 20%Ro = 10%
EFFECT OF AVERAGE FORCE OF INFECTION (Ro) ONAGE SPECIFIC SECONDARY INFECTION INCIDENCE
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Fiebre hemorrágica del dengue/síndrome de choque de dengue han ocurrido en algunas
(no en todas) epidemias de dengue desde 1950,
¿Por qué?
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FHD no ocurre si anticuerpos de la infección primaria
neutralizan el segundo virus infectante.
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Estudio BangkokKliks et al AJTMH 40:444, 1989.
• 40 niños escolares de Bangkok tuvieron infecciones DEN2 secundarias documentadas (muestra de sangre obtenida antes de la infección mostrada anticuerpos anti-dengue).
• 7 fueron hospitalizados; 33 silentes.• Suero probado pre-infección sin diluir
para neutralización o acrecentamiento en cultivos de monocitos.
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ADE y FHD bloquedas por anticuerpos neutralizantes
40 escolares con infecciones secundarias de dengue, Bangkok, 1980
Suero sin diluir Hospitalizados Silentes DEN 2 PRNT + 1 29 DEN 2 PRNT - 6* 4*
7 33
* Suero sin diluir acrecentó el crecimiento de DEN 2 en cultivos de monocitos humanos. Kliks et al AJTMH 40:444-451, 1989
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Estructura antigénica del virus: Estudio Iquitos
• Cohorte de escolares seguidos de 1990 hasta la actualidad.
• DEN 1 transmitido entre 1990 - 1994.• DEN 2 transmitida desde 1995.• Prevalencia de anticuerpos
neutralizantes medida en cohortes en 1993, 1994 y 1995.
• En 1995, la tasa estimada de infección secundaria de DEN 2 fue del 60.5%
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No FHD con infecciones secundarias DEN 2 (genotipo
americano)• Población total, 5 - 14 años= 81,479.• Total de infecciones secundarias por virus
DEN 2 = 49,266.• Estimación de hospitalizaciones por FHD =
887-10247.• Estimación de muertes = 18 - 204.• FHD casos observados = 0
Watts DM et al Lancet 354:1431-4, 1999
![Page 38: Epidemiología del dengue Parte 1 SCOTT B HALSTEAD, MD Director, Investigación Iniciativa de vacuna pediátrica contra dengue](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022062616/54a63eea4979592a738b546d/html5/thumbnails/38.jpg)
Neutralización de genotipo americano virus dengue 2 por suero
inmune humano 34 dengue 1
Genotipos DEN-2 Virus DEN-1 AMER SE
ASIA SE
ASIA Cepa Venez
9842 IQT 2124
Venez 8041
Tai 16681
GMT 875 262 32 29 Kochel T, et al Lancet 360:310, 2002
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Transversal: suero inmune a 17 dengue 2 no
neutraliza a virus dengue 1
Virus DEN 1 Virus DEN 2
Geno- tipo
SE Asia Venez SE Asia Perú
Cepa 16007 OBS 9842
16681 IQT 2913
GMT 20 27 635 417
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Virus dengue 2 americano son neutralizado in vitro por anticuerpos
humanos para dengue 1
Pero…Anticuerpos del dengue 1 no previenen pero aminoran las infecciones dengue 2