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8/9/2019 Entendiendo la evolucin VI. Articulo tomado de la Ciencia y sus demonios. Se respetan los derechos de autor.

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Entendiendo la evolucin VI. Los nuevos genes.7 Julio, 2010J.M. HernndezDejar un comentarioIr a los comentarios

Se crea que en la regulacin de los genes

de los organismos complejos slo intervenan protenas. Sin embargo, un sistema regulador

hasta ahora desconocido, basado en el ARN, podra encerrar las claves del desarrollo y la

evolucinJohn S. Mattck, 2004

Quedan ya muy lejos aquellos tiempos en los que el concepto de un gen, una protena nossimplific considerablemente la comprensin de la gentica. Daba igual que no supiramosconcretamente el gen que codificaba para determinado carcter, podamos imaginar unaporcin concreta de ADN para explicar casi cualquier transmisin hereditaria de rasgosvariables. Esto, unido a las ya conocidas mutaciones, supuso una base prctica fundamentalpara entender la fuente de variabilidad heredable de todos los organismos.

El redescubrimiento de las leyes de Mendel en los albores del siglo XX, la subsiguiente teoracromosmica del la herencia y el posterior descubrimiento de la estructura molecular delADN ya mediado el siglo, permitieron no solamente definir tericamente el concepto de gen,sino tambin ubicarlo material y estructuralmente.

Y eso a pesar de que no todo encajaba con aquellos primerosguisantes amarillos y verdes. Haba rasgos que no seguan la prediccin de esta genticasimplificadora. Algunos caracteres se heredaban y manifestaban de forma diferente enmachos y hembras, y aprendimos los conceptos de herencia ligada al sexo. Otros no seguanuna distribucin ajustada a la teora, y calificamos de herencia no mendeliana a unheterogneo conjunto de caracteres que parecan estar controlados por varios genessimultneamente. Tambin descubrimos que existan genes fuera de los cromosomas o,


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mejor dicho, que existan otros cromosomas adems de los nucleares, y el ADN mitocondrialse convirti en otro factor de variacin con unas leyes de herencia diferentes.Las consecuencias del concepto de gen para la teora evolutiva fueron inmensas, permitiendocomprender como una pequea mutacin puntual poda alterarlo y generar as una protenaanmala, originando una variabilidad que poda ser seleccionada por el medio de forma muylenta y gradual. No hay que olvidar que las bases biolgicas de esta variacin, as como sumecanismo de herencia supusieron la mayor laguna en la teora original de Charles Darwin.De hecho, el naturalista ingls lleg a adoptar la teora de la pangnesis hipocrtica paraintentar superar el escollo (Darwin, 1868; Olby, 1963).

Sin embargo, los desconcertantes descubrimientos de los ltimos aos y especialmente losdesprendidos de la secuenciacin de los genomas completos de diferentes organismos -incluyendo el humano-, no solo han llevado a desechar definitivamente aquella cmoda ideade correspondencia biunvoca entre un gen y una protena, sino que hacen que hoy nosestemos replanteando las bases mismas de la variabilidad gentica.

Intrones y variabilidad protenica Un intrn es una fraccin de ADN que no codifica protenas y se encuentra inserta en elinterior de un gen codificante. El intrn debe ser eliminado del ARN transcrito para que stepueda ser traducido en una protena. Aunque el concepto se conoce desde los aos 70 del

pasado siglo, durante mucho tiempo se pens que eran porciones no funcionales, de maneraque se llam exones(expressedregion) a los fragmentos de ADN codificantes e intrones(intragenicregion) a las porciones no codificantes y supuestamente sin funcin (Gilbert,1978, 1987).De esta forma, un gen consistira en una serie de exones entre los que se intercalan uno ovarios intrones no codificantes y las protenas se formaran a partir del ensamblaje de losexones (Blake, 1978). Adems, ya desde su descubrimiento, se postul la posibilidad de quelos intrones representaran puntos de propensin a la recombinacin, lo que permitira elaumento de la variabilidad de genes disponible. El propio Gilbert (1987) considera laposibilidad de que los exones se correspondan con subunidades estructurales y funcionalesde las protenas, que podran ser intercambiadas segn se combinaran estos exones. Hoysabemos que cerca del 30% del ADN de los eucariotas est formado por intrones, mientrasque los procariotas carecen de ellos. Este nuevo modelo establece una estructura modular

para los genes de los eucariotas, abandonando la antigua concepcin de los genes comocadenas lineales e ininterrumpidas de nucletidos, a la par que se estableca la posibilidad deque un nico gen pudiera producir diferentes protenas, segn como se recombinaran susexones.

Figura 1. Proceso de splicing en un ARNm

La secuencia completa del gen se transcribe al ARNm, de tal forma que este transcritoprimario no es directamente funcional, ya que primero debe sufrir un proceso de corte y

empalme denominado splicing, para eliminar los intrones (Fig. 1).Un aspecto tan importante como revolucionario para nuestros conceptos tradicionales detranscripcin es que durante el proceso de splicing pueden producirse distintas alternativasde combinacin de los exones (splicing alternativo), de tal manera que a partir del mismopre ARNm pueden obtenerse diferentes protenas (Brettet al, 2001) -Fig. 2-. De esta forma,la cantidad y variabilidad de protenas posibles aumenta considerablemente sin que lo tengaque hacer el nmero de genes; de hecho, se calcula que en el ser humano, cerca del 50% detranscritos primarios son susceptibles de sufrir splicing alternativo. Estos descubrimientoshicieron abandonar el concepto de un gen, una protena de forma definitiva.


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Fig. 2. Animacin que ilustra el splicing alternativo (pulsar para ver)

Y es precisamente en los mecanismos de control de este proceso se encuentra otro de los

descubrimientos ms importantes de los ltimos aos: la regulacin del mismo no se realizaexclusivamente mediante protenas, sino que los propios intrones pueden funcionar comoribozimas, regulando el proceso de splicing que recibe en este caso el nombrede autoesplicing(Mattick, 2004, Petit, Ruiz & Barbadilla, 2007)..Los interruptores genticosLos intrones no representan el nico tipo de ADN no codificante que interviene en laregulacin gentica. Otro tipo muy interesante de mecanismo de control est constituido porlos interruptores genticos (Carrol, Purdhome&Gompel, 2008).

Sabemos desde hace tiempo que tanto en procariotas como eucariotas, al comienzo de lasecuencia codificante de un gen aparece una seccin de ADN denominada promotor, que escapaz de activar o desactivar la transcripcin del gen, proceso que suele estar mediado porprotenas especficas llamadas factores de transcripcin.

Sin embargo, los denominados interruptores genticos son estructuras distintas a lospromotores y que estn constituidos por dos elementos: los potenciadores y los factores detranscripcin. Un potenciador o intensificador es un fragmento de ADN no codificante, quepuede encontrarse a cerca del gen o alejado de ste -incluso a miles de nucletidos dedistancia- y que presente unos lugares especficos de unin para los factores detranscripcin, que son un tipo determinado de protenas. Cuando los factores detranscripcin se unen al potenciador , el gen se activa, producindose la transcripcin.

Figura 3: La maquinaria transcripcional de levaduras. Tomado de Cramer (2006)

Lo verdaderamente importante es que muchos genes tienen ms de un potenciador y, por lotanto, ms de un interruptor. De esta forma, un mismo gen puede expresarse en


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momentos diferentes y tejidos diferentes, dependiendo del interruptor activado en cada unode ellos. Esto permite, por ejemplo, que un nico gen juegue su papel en distintosmomentos y lugares del desarrollo del organismo, existiendo un control independiente paracada uno de ellos.

.Regulacin gentica y evolucin

A pesar de que en el apartado anterior nicamente hemos expuesto muy someramentealgunos de los sistemas de regulacin gentica que hoy conocemos, se hace evidente que lasconsecuencias de estos descubrimientos para nuestros conceptos de cmo se produce lavariabilidad y la evolucin de los organismos son de suma importancia, mxime cuandopueden ayudar a comprender -o al menos marcar el camino para comenzar a hacerlo- losltimos interrogantes expuestos por los estudios de secuenciacin de genomas.

Genes parlogos en Drosophila y ratn

Uno de los resultados del proyecto Genoma Humano que ms choc con lo quetradicionalmente se pensaba, fue la pequea cantidad de genes funcionales encontrados. Deunas estimaciones que en ciertas pocas alcanzaron los 150.000 o 250.000 genes, se hapasado a comprobar que el nmero de genes codificantes en el ser humano pareceencontrarse entre 15.000 y 20.000, es decir, diez veces menos.

La comparacin de nuestro genoma con el de otras especies arroja resultados no menossorprendentes: no nos diferenciamos tanto de ratones y moscas como pensbamos. Esto nosignifica que no haya diferencias, tanto en nmero como en la secuencia de estos genes,pero indiscutiblemente, tanto el nmero de genes como su estructura, se ha conservadobastante bien durante la evolucin.

Pero, si no nos diferenciamos tanto en cuanto a genes estructurales, a que se deben las

enormes diferencias anatmicas observables en eucariotas?. Muchos autores estnapuntando precisamente al ADN no codificante: a los diferentes tipos de reguladores gnicos,mucho ms variables y menos conservados evolutivamente que los genes codificantes.

Comprender como puede se pude producir variacin y de que tipo cuando una mutacinafecta a un regulador es mucho ms complejo que hacerlo sobre genes codificadores deprotenas, donde la alteracin de la secuencia de ADN se traduce directamente en unaalteracin de la secuencia de aminocidos de la protena para la que codifica.

Las pequeas mutaciones en el ADN regulador pueden producir efectos mucho ms grandesque las producidas en la secuencia codificante. Desde la ausencia o presencia de


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que es donde se fija el parsito causante de la malaria,Plasmodium. La gran mayora de lapoblacin de frica occidental ha perdido la protena Duffy en los glbulos rojos, volvindosems resistente a la malaria, mientras que sigue existiendo en el resto de los rganos. Eneste caso, la prdida se ha producido por una mutacin puntual que modifica de una nicabase nitrogenada -convierte una Timina en una Citosina- en el intensificador del gen Duffyen los eritrocitos, lo que lo inutiliza.Tanto en el gen Yellow de Drosophila como en el gen Duffy humano, la mutacin del genestructural producira un efecto en todo el organismo, sin embargo, la mutacin en elintensificador produce efectos en determinadas partes del cuerpo, mientras en el resto laactividad sigue siendo completamente normal.Es indiscutible que las mutaciones en el ADN regulador han jugado un papel importantsimoen la evolucin, pudiendo adems explicar fenmenos que resultan muy difciles decomprender mediante modificaciones graduales de los genes estructurales.

ReferenciasBlake, C. C. F. 1978. Do genes-in-pieces imply proteins-in-pieces? Nature, 273: p. 267

Brett, D., Heike Pospisil; Juan Valcrcel; Jens Reich; Peer Bork. 2001.Alternativesplicing andgenomecomplexity. NatureGenetics 30: 29-30Carrol, S.B.; Prudhomme, B. &Gompel, N. 2008. La regulacin de la evolucin. Investigacin

y Ciencia. 382:24-31.Cramer, P. 2006. Dos premios Nobel para el RNA. Qumica viva, 3. Recurso online:http://www.quimicaviva.qb.fcen.uba.ar/v5n3/cramer.htmDarwin, C. R. 1868. The variation of animals and plants under domestication. London: JohnMurray.

Gilbert, W. 1978. Why genes in pieces? Nature, 271:501.Gilbert, W. 1987. The Exon Theory of Genes, in Cold Spring Harbor Symposia on QuantitativeBiology, Vol. LII: Evolution of Catalytic Function, pp. 907-913.

Mattick, J. S. 2004. Los intrones. Investigacin y Ciencia. 339: 26-33.Olby, R.C. 1963, Charles Darwins Manuscript of Pangenesis.The British Journal for theHistory of Science, 1:251-263Petit, N; Casillas, S; Ruiz, A; Barbadilla, A. 2007. Protein Polymorphism Is Negatively

Correlated with Conservation of Intronic Sequences and Complexity of Expression Patterns inDrosophila melanogaster Journal of Molecular Evolution Vol. 64, No. 5, pp 511-518.

Sabbatino, V. , A. Lassalle, G. Glvez & S. Mrquez. Naturaleza molecular del gen y elgenoma. Genoma Sur (lecturas). Recurso online:http://www.genomasur.com/lecturas/Guia11.htm.

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