ENSAYOS CLÍNICOSENSAYOS CLÍNICOS

Mabel SánchezFarmacéutica EECC

Hospital V. del Rocío

¿Qué es un ensayo clínico?¿Qué es un ensayo clínico?

Intervención experimental cuidadosa y éticamente

planificada que resulta de la aplicación del método

científico y cuya mayor consecuencia supone el

AVANCE EN MEDICINA.

RD 223/2004, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos:

Toda investigación efectuada en seres humanos para

determinar o confirmar los efectos clínicos, farmacológicos y/o demás efectos farmacodinámicos, y/o de detectar las reacciones adversas, y/o de estudiar la absorción, distribución, metabolismo y excreción de uno o varios medicamentos en investigación con el fin de determinar su seguridad y/o su eficacia.

OBJETIVO de los ensayos clínicosOBJETIVO de los ensayos clínicos

Ø Evaluar la eficacia de intervenciones sanitarias,

médicas o quirúrgicas.

Ø

PROTOCOLOPROTOCOLO

Planificación Desarrollo

Obtención sistemática

de información

Evaluación de

resultados

ØConsentimiento informado

ØComités de ética

ØConferencia internacional de armonización (ICH)

BUENAS PRÁCTICAS CLÍNICAS

OBLIGACIONES

SEGURIDAD

EFICACIA

Agencias reguladoras

ÍNDICEÍNDICE1. DESARROLLO PRE-CLÍNICO DE LOS FÁRMACOS2. DISEÑO DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS3. ALEATORIZACIÓN4. CIEGO5. ENMASCARAMIENTO6. ANÁLISIS POR INTENCIÓN DE TRATAR Y POR PROTOCOLO7. PÉRDIDAS8. VARIABLES SUBROGADAS9. ANÁLISIS DE SUBGRUPOS10. META-ANÁLISIS

Desarrollo preclínico de los fármacosDesarrollo preclínico de los fármacos

Búsqueda de principios activos

• Naturaleza

• Bibliotecas de moléculas

• Diseño virtual

• Manipulación / Ingeniería genética

• Perfeccionamiento

• Fármacos personalizados (genoma humano)

•

•

•••••••

50005000 55 11

EXPERIMENTACIÓN EN LABORATORIO

CLÍNICAEXPERIMENTACIÓN EN HUMANOS

•Cutivos celulares•Mecanismo de

acción

In vitro

•Farmacocinética animal

•Toxicidades específicas

•Dosis letales

Animales de experimentación

Fase preclínica: fase 0Fase preclínica: fase 0

ESTUDIOS DE FARMACOCINÉTICA

•§ Liberación§ Absorción§ Distribución§ Metabolización§ Excreción

Los estudios de farmacocinética deben experimentar y analizar:

•

• farmacocinética con dosis

única

• farmacocinética después de

administración repetida

• distribución en animales

normales y gestantes

•

• biotransformación

• excreción

• interacciones

farmacocinéticas••

FARMACOCINÉTICA determina• CME• CMT• PL• intensidad del efecto• duración de la acción• modificación en función de factores• distintas vías de absorción del producto• cinéticas de absorción•

• unión a proteínas plasmáticas y mecanismos de transporte

• distribución en tejidos y cinéticas de distribución• concentraciones máximas y mínimas en los tejidos u

órganos diana• procesos de biotransformación (metabolitos)• cinética de eliminación

ESTUDIOS DE FARMACODINAMIA

•• Efecto terapéutico y posibles mecanismos de

acción.•• Perfil de actividad, efecto principal y efectos

agregados.•

FARMACODINAMIA, determina:

§§ tipos de receptores§ afinidad§ actividad intrínseca§ saturación relativa§ concentración necesaria

para producir un efecto (CE)

§ concentración de saturación (CS)

§ efecto máximo§ eficacia, actividad

termodinámica§§

§§ DE50§ CE50§ CIM50§ CIM90§ DE99§ intervalos de confianza 95%§ relación Efecto/Dosis§ efecto máximo§ potencia§

FARMACODINAMIAFARMACODINAMIA

Farmacodinamia general

Farmacodinamia especial

Interacciones farmacodinámicas

Mecanismo de acción

EVALUACIÓN TOXICOLÓGICA

•• Según normativas de autoridades sanitarias• Identifica el rechazo de compuestos tóxicos y los

órganos afectados• El resultado de la evaluación varía en función de la

aplicabilidad del fármaco• Sólo se aceptan fármacos tóxicos para un solo órgano•

TIPOS DE ESTUDIOS TOXICOLÓGICOS

A. TOXICOLOGÍA GENERAL:• Aguda• Subaguda• Crónica•

B. TOXICOLOGÍA ESPECIAL • Fertilidad • Embriotoxicidad

•

DISEÑODE LOS

ENSAYOSCLÍNICOS

TIPOS DE

ENSAYO

Controlados/ No controlados

Aleatorizados/ No

aleatorizados

Ciegos/ Abiertos

Paralelos/ Cruzados

Unicéntricos/ Multicéntricos

Individuos elegiblesIndividuos elegibles

Asignación aleatoria a intervencionesAsignación aleatoria a intervenciones

Intervención AIntervención A Intervención CIntervención CIntervención BIntervención B

CONTROLADOSCONTROLADOS

NO CONTROLADOSNO CONTROLADOS

RESULTADOS DATOS HISTÓRICOS

ALEATORIZACIÓNALEATORIZACIÓN

Cómo generar la secuencia aleatoriaCómo generar la secuencia aleatoria

Asignación de grupos

Tabla de números aleatorios

SEGUIMIENTOSEGUIMIENTOTÉCNICAS DE TÉCNICAS DE

ENMASCARAMIENTOENMASCARAMIENTO

••• Suelen ser controlados• No se puede modificar durante su desarrollo • Imprescindibles en ensayos multicéntricos•

CERRADOSCERRADOS

ABIERTOSABIERTOS

§ Más fáciles de realizar§ Investigadores más

cómodos§ Sesgos§

• Objetivo principal: caracterización farmacocinética de algún fármaco de interés

•• Pueden modificarse las

características del estudio durante su realización

•

Paciente

Ej. cáncer

SIMPLEPacienteInvestigador

Garantía de objetividad de los datos

DOBLE

CIEGOSCIEGOS

PARALELOSPARALELOS•

Los diferentes grupos en estudio participan en el mismo de forma simultánea, se realiza el seguimiento a lo largo de la duración del estudio en todos los grupos a la vez.

•

CRUZADOSCRUZADOS

Tratamiento A Tratamiento A

Tratamiento B Tratamiento B

Período de lavado

¿Y si el paciente se cura con el primer

tratamiento?

UNICÉNTRICOSUNICÉNTRICOS

VENTAJAS:• Son rápidos y fáciles de

realizar

INCONVENIENTES: • muy difícil demostrar

posibles diferencias entre tratamientos

•

UTILIZACIÓN: Valoración de terapias que no utilizan fármacos (innovaciones en cirugía o radioterapia, estudios de nutrición).

MULTICÉNTRICOSMULTICÉNTRICOS

•• Dos o más entidades • Un solo protocolo • Un centro coordinador•

FASES DE LOS ENSAYOS CLÍNICOSFASES DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS

FASES de los ensayos clínicos

FASE IFASE IVoluntarios sanosSin grupo comparadorDosis crecientes

FASE IIIFASE IIIPacientesGrupo control con placebo o intervención ya conocida

FASE IV FASE IV (post-(post-comercialización)comercialización)

PacientesNuevas indicacionesAsociación con otros fármacos

FASE IIFASE IIVoluntarios sanos y pacientesEstablecer el margen de dosisFarmacocinética y farmacodinamia

FASE I: Fase de Farmacología Clínica

• Una vez equilibrada la dosis tolerable y limitada la probabilidad de efectos peligrosos.

• Primeros estudios en seres humanos (voluntarios sanos) .

•

• Pocos pacientes. • Unidades especiales de fase I.• Primeros datos sobre la farmacocinética y

farmacodinamia.

Objetivos: seguridad, orientación para la dosis , farmacocinética.

FASE II

•• Evaluación de la eficacia del medicamento

para una indicación concreta. • Número reducido de pacientes para tratar con

el nuevo fármaco. • Objetivo: determinar la dosis y posología

adecuada (estudios de dosis-efectividad)• ¿Es eficaz el medicamento?

FASE III

¿Es seguro y eficaz el medicamento en grupos de personas más numerosos y durante un

tiempo más prolongado?

•

• Última antes de la comercialización del medicamento. •• Se amplían los estudios a un número elevado de pacientes,

comparativos.•• Datos complementarios sobre inocuidad y eficacia. •• Perfil de los efectos indeseables y las peculiares

características del medicamento.•

FASE III

FASE IV: Fase de farmacovigilancia

¿Cuáles son a largo plazo los resultados del uso del medicamento?

TRAS LA COMERCIALIZACIÓN• Objetivos:

– seguridad a largo plazo– determinar cambios sobre morbilidad o

mortalidad atribuibles al fármaco– variaciones sobre la calidad de vida– estudios farmaco-económicos– búsqueda de nuevas indicacioneS

•

FASE IV: Fase de farmacovigilancia

CONSORT tiene como objetivo mejorar la presentación de un ensayo controlado aleatorio (ECA), permite a los lectores a entender el diseño de un ensayo, su conducción, análisis e interpretación para evaluar la validez de sus resultados. Enfatiza la completa transparencia de los autores.

www.consort-statement.org

ALEATORIZACIÓNALEATORIZACIÓN

Procedimiento sistemático y reproducible

por el cual los sujetos participantes en un ensayo clínico son distribuidos al azar en los distintos grupos de tratamiento.

AleatorizaciónAleatorización

LA ALEATORIZACIÓN:• Elimina sesgo de selección en la asignación

de pacientes.• Estudios controlados.• Grupos similares.•

ALEATORIZACIÓN: método generalPoblación en estudio

Criterios de inclusión/exclusión

Pacientes elegibles

Consentimiento informado

NO (pérdidas pre-aleatorización)SÍ

Aleatorización

A B (pérdidas post-aleatorización)

ØEC ColistinaØEC MK

ALEATORIZACIÓN: ALEATORIZACIÓN: ejemplosejemplos

CIEGO

CIEGO

•• Simple-ciego• Doble-ciego• Doble simulación• Triple-ciego•

Desconocimiento de la intervención asignada a los grupos en estudio

SIMPLE CIEGO•

Uno de los participantes (a menudo los pacientes) desconocen la intervención asignada a los grupos en estudio.

DOBLE-CIEGO•

Pacientes, investigadores y quienes adjudican los resultados desconocen la información.

TRIPLE CIEGO Doble ciego, en el que además los

encargados de analizar los resultados desconocen las intervenciones asignadas. Otra alternativa de emplear un ensayo triple ciego, es que los investigadores y los adjudicadores sean personas distintas.

DOBLE SIMULACIÓN (double dummy)

Administración de un placebo de características externas iguales a las de uno o varios tratamientos activos, en situaciones en las cuales la forma de presentación y/o pauta posológica sea diferente en el grupo experimental y en el grupo control.

•

Doble enmascaramientoMantiene el carácter doble-ciego

Beneficios potenciales de la utilización de ciego en ensayos clínicos randomizados (ECC). Se Beneficios potenciales de la utilización de ciego en ensayos clínicos randomizados (ECC). Se describe además cada uno de los componentes de los tres grupos de participantes de un ECC.describe además cada uno de los componentes de los tres grupos de participantes de un ECC.

ENMASCARAMIENTOENMASCARAMIENTO

ENMASCARAMIENTO

Serie de medidas que se toman con el fin de que a lo largo del estudio, bien el paciente, el médico o ambos, desconozcan la asignación de los tratamientos asignados, permitiendo una evaluación imparcial.

Paciente

Médico

Analista de datos

ENMASCARAMIENTO

ENMASCARAMIENTO

subjetividad Sesgos y prejuicios

•Ética•Factibilidad•Evitar sesgos•Buscar una solución de compromiso

ENMASCARAMIENTO

No hay una regla general sobre el uso del enmascaramiento

Consideraciones a tomar:

ENMASCARAMIENTO DE LA MEDICACIÓN DE ESTUDIO

PAPEL DEL FARMACÉUTICO

PROBLEMAS

CASO PRÁCTICOCASO PRÁCTICO Ensayo Clínico randomizado doble

ciego de hierro carboximaltosa intravenoso con o sin eritropoyetina

para la prevención de transfusiones

de concentrados de hematíes en el perioperatorio de fractura de

cadera

¿Cómo enmascarar?

Cada jeringa precargada con 1 ml de solución inyectable contiene 40.000 UI de eritropoyetina recombinante humana.

Cada vial de 10 ml contiene 500 mg de hierro en forma de hierro carboximaltosa.

TRATAMIENTOS

1. Brazo EPOFE: Eritropoyetina 40.000 UI SC + Hierro Carboximaltosa 1000 mg IV.

2. Brazo FE: Placebo EPO SC + Hierro Carboximaltosa 1000 mg IV.

3. Brazo PLACEBO: Placebo EPO SC + Placebo Hierro Carboximaltosa.

•

ESTRATEGIAS DE ANÁLISIS DE LOS ESTRATEGIAS DE ANÁLISIS DE LOS RESULTADOS DE UN ENSAYO CLÍNICO RESULTADOS DE UN ENSAYO CLÍNICO

ALEATORIZADO (ECA)ALEATORIZADO (ECA)

ESTRATEGIAS DE ANÁLISIS DE LOS RESULTADOS DE UN ECA

1.2. Análisis por intención de tratar

(ITT)3. Análisis por protocolo4. ITT modificado

Intención de tratar

•• Cada paciente es analizado en el grupo al que

fue asignado al inicio del estudio, independientemente de que no cumpliera con la intervención que le tocó en suerte.

•

VENTAJAS ITT

•• Asignación aleatoria de los participantes: los

grupos son comparables en su composición en todas las variables, excepto en el factor de intervención, que es el objetivo del estudio.

• Se aproxima a la realidad de la práctica clínica diaria.

• Ideal en los estudios de superioridad.•

ANÁLISIS POR PROTOCOLO

• Incluye sólo a los participantes en los que se

ha podido medir la variable de respuesta y que, además, han cumplido adecuadamente la intervención que les fue asignada.

•

ANÁLISIS POR PROTOCOLO: desventajas

• No preserva las ventajas de la aleatorización.• Disminuye el tamaño muestral••

Disminuye la potencia del estudio

Error tipo β

•

Si ambos tipos de análisis llegan a las mismas conclusiones, podemos considerar que los resultados del ensayo son más fiables.

• Estimación del efecto de cada uno de los tratamientos más cercana a lo que ocurre en la práctica clínica.

ANÁLISIS POR INTENCIÓN DE TRATAR

•Se acerca más al efecto del tratamiento en las condiciones óptimas de uso.

ANÁLISIS POR PROTOCOLO

ITT MODIFICADO•

• Exclusiones con respecto al ITT:• Pacientes que se consideraban

inelegibles tras la randomización. • Pacientes que no empezaron el

tratamiento. •

No está claramente definido y hay una falta de consistencia en sus guías de aplicación.

PÉRDIDASPÉRDIDAS

PÉRDIDAS

PÉRDIDAS

Post-randomización

Abandono (Drop out)

Retirada (Withdrawal)

Pre-randomización Consentimiento

PRE-RANDOMIZACIÓN (por negativa del paciente)

Disminuyen la validez externa de los estudios

Seguimiento de los pacientes elegibles no alelatorizados.

•

¿Cómo reducir las pérdidas de pre-aleatorización?

–Reduciendo el número de pacientes no elegibles.

–Aleatorizar al mayor tanto por ciento posible de los pacientes elegibles.

•

POST-RANDOMIZACIÓN

•üDebidas a los abandonos y retiradas de

pacientes durante el estudio.üDestruyen la aleatorización (validez interna y

externa del ensayo).üDeben estar claramente especificadas en el

protocolo.üDeben tenerse en cuenta en el cálculo del

tamaño de la muestra.

VARIABLES SUBROGADASVARIABLES SUBROGADAS

¿Qué tienen en común?

• Densidad mineral ósea• HbA1c• PSA• Presión arterial• Carga viral• cLDL• Presión intraocular• Grosor de la íntima carotídea

VARIABLES SUBROGADAS

• Son medidas de laboratorio o signos físicos que se utilizan como sustitutos de un resultado clínicamente relevante.

• Se espera que los cambios producidos en la variable subrogada reflejen cambios en dicho resultado.

• Para que sea útil debe ser altamente predictiva del resultado de interés clínico.

•

Las variables subrogadas…

•• Tienen gran interés en oncología y otras

especialidades clínicas, pero su validación estadística presenta numerosas dificultades.

• Principal inconveniente: se validan con respecto a un tratamiento o conjunto de tratamientos específicos

Características de una variable subrogada ideal

•• fiable, reproducible,

clínicamente disponible, fácilmente cuantificable y mostrar un efecto “dosis-respuesta”.

• verdadera predictora de la enfermedad

• Sensible y específica•

• susceptible de control de calidad.

• punto de corte preciso entre los valores normales y anormales.

• valor predictivo positivo aceptable

• valor predictivo negativo aceptable

•

Porqué usar variables subrogadas

Reducen el tamaño

muestral

Reducen la duración

del EC

Reducen gastos

Variables subrogadas: ejemplos

• Fracción de eyección en la insuficiencia cardíaca

• Presión arterial en la hipertensión

• Densidad mineral ósea en la osteoporosis

• Carga viral en la infección por el VIH

ØLos resultados sobre variables subrogadas se deben de interpretar con prudencia, porque un tratamiento eficaz sobre una variable subrogada, a veces es clínicamente ineficaz, o incluso perjudicial para el paciente.

•

Variables subrogadas:efectos paradógicos

Doxazosina↑ IC

Rosiglitazona↑ mortalidad CV

Ezetimib + Simvastatina

Arteriosclerosis

Epoetinas↑ mortalidad

Consideraciones

•• La determinación de la variable final de

respuesta es uno de los aspectos más importantes en los ensayos clínicos.

• Debe ser clara, precisa, objetiva.• En lo posible no debe ser subrogada (sesgos).••

VARIABLES SUBROGADAS: discusión

Muchos de los resultados clínicos de interés tienen una etiología multifactorial y pueden existir diversos factores de confusión que interfieran sobre su relación con dichas variables, de manera que existen múltiples situaciones en las que los efectos sobre una variable subrogada pueden no reflejar los efectos sobre el resultado clínico de interés.

•

ANÁLISIS DE SUBGRUPOSANÁLISIS DE SUBGRUPOS

¿Azar o realidad?¿Azar o realidad?

ØØHay que ser muy cauteloso a la hora de

interpretar resultados estadísticamente significativos en alguno de los subgrupos cuando el resultado global no lo fue y muchísimo más, si éstos se definen a posteriori de entre un conjunto amplio de comparaciones.

ANÁLISIS DE SUBGRUPOS

ANÁLISIS DE SUBGRUPOS•

• Examinar el comportamiento del tratamiento en grupos específicos de pacientes para buscar si hay comportamientos distintos en cada uno.

• Se debe interpretar cuidadosamente porque la aleatorización se ha hecho sin tenerlo en cuenta.

• Estos resultados se deben tratar con métodos de ajuste estadísticos.

 

El análisis de subgrupos debe estar previsto en el diseño del ensayo desde el principio.

Análisis de subgrupos: ejemplo

• En la comparación de dos grupos de tratamiento obtenemos los siguientes resultados:

•

Ø Se efectúa un analísis según dos subgrupos, que vamos a llamar A y B, donde los resultados son los que se indican seguidamente•

META-ANÁLISIS

• Permite comprobar la consistencia de los EECC• Comprobar la consistencia de los resultados

de diferentes ensayos• Identificar subgrupos de pacientes con

posibilidades de una respuesta diferente• Cálculo de muestra para futuros EECC• Cuantificar la incidencia de efectos adversos

Meta-análisisMeta-análisis

Representación gráfica de los Representación gráfica de los resultados.resultados.

Resultados de ensayos clínicos sobre corticoides y prematuridad.

META-ANÁLISIS (Etapas):Formulación de una pregunta específica sobre el problema

Protocolo con criterios de eligibilidad de los estudios participantes

Recopilación estandarizada de datos

Estandarización de la medida de efecto

Representación gráfica de los resultados

Métodos estadísticos para el cáculo de un estimador de efecto global

Análisis de sensibilidad

Meta-análisis acumulativoMeta-análisis acumulativo

• Es la repetición de un meta-análisis cada vez que se dispone de los resultados de un nuevo EC sobre el tema, incluyendo los de este último. Una vez que se alcanza un resultado estadísticamente significativo se puede adoptar una decisión clínica.

• Los Meta-análisis acumulativos pueden ser retrospectivos o prospectivos, pero hasta ahora predominan los retrospectivos.

Meta-análisis acumulativo.

Página web de PubMed http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi)

Página web de EMBASE (http://www.embase.com/)

Meta-análisis: problemasMeta-análisis: problemas

vHeterogeneidad de los EECCv

vSesgo de publicación

http://www.redcaspe.org/

Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses

Se trata de un conjunto de elementos basados en la evidencia para mejorar la presentación de informes en las revisiones sistemáticas y meta-análisis.

PRISMA también puede ser útil para la valoración crítica de revisiones sistemáticas publicadas, aunque no es un instrumento de evaluación de la calidad para evaluar la calidad de una revisión sistemática.

PRISMA se compone de una lista de 27 ítems y un diagrama de flujo de cuatro fases. Se trata de un documento en evolución que está sujeto a cambios. De hecho, PRISMA es una actualización y ampliación del ya obsoleto QUOROM.

BibliografíaBibliografía• Marion K. Campbella, , , Diana R. Elbourneb and Douglas G. Altmanc, 1aHealth Services

Research Unit. University of Aberdeen. Aberdeen. Reino UnidobMedical Statistics Unit. London School of Hygiene and Tropical Medicine. London. Reino UnidocCentre for Statistics in Medicine. Oxford. Reino Unido

• Moher D, Hopewell S, Schulz KF, Montori V, Gøtzsche PC, Devereaux PJ, Elbourne D, Egger M, Altman DG, for the CONSORT Group. CONSORT 2010 Explanation and Elaboration: updated guidelines for reporting parallel group randomised trial. BMJ 2010;340:c869. PMID: 20332511 J Clin Epi 2010; 63(8): e1-e37  PMID: 20346624 

Boutron I, Moher D, Altman DG, Schulz KF, Ravaud P. Extending the CONSORT statement to randomized trials of nonpharmacologic treatment: explanation and elaboration. Ann Intern Med 2008 Feb 19;148(4):295-309. PMID: 18283207

Hopewell S, Clarke M, Moher D, Wager E, Middleton P, Altman DG, Schulz KF and the CONSORT Group (2008) CONSORT for reporting randomized controlled trials in journal and conference abstracts: explanation and elaboration. PLoS Med 5(1): e20. doi:10.1371/journal. pmed.0050020.PMID: 18215107

• Liberati A,  Altman DG,  Tetzlaff J,  Mulrow C,  Gøtzsche PC,  et al. The PRISMA Statement for Reporting Systematic Reviews and Meta-Analyses of Studies That Evaluate Health Care Interventions: Explanation and Elaboration. PLoS Med 2009; 6(7): e1000100.PMID: 19621070

•

GRACIAS POR SU

ATENCIÓN