ENFERMEDADES GENICAS CON RIESGOPENETRANCIA Y EXPRESIVIDADGENE DISEASE RISKPENETRANCE And EXPRESSIVENESS

Maria Jose Vera. Facultad de Ciencias Ambientales y Agropecuarias. Ingeniera en Biotecnologa de los Recursos Naturales. Universidad Politcnica Salesiana

Resumen

Las enfermedades Gnicas con riesgo se consideran a toda desviacin del estado de salud debida total o parcialmente a la constitucin gentica del individuo. Son por lo general graves, crnicas, multisistmicas, afectan la vida y la reproduccin y estn distribuidas por todo el mundo. Las Enfermedades gnicas o monognicas se producen por defecto de un nico gen, casi siempre tienen un patrn de herencia caracterstico y el riesgo de recurrencia se establece con exactitud; la mutacin puede estar presente en uno o ambos cromosomas del par y la causa del defecto es un nico error importante en la informacin genticas, existen tambin que los genes no actan de una forma absoluta para producir un determinado fenotipo. Los dems genes del genomio presentes pueden tener efectos importantes y el ambiente puede producir alteraciones muy importantes en los efectos de los genes. Estos factores "externos" al gen en estudio pueden modificar su expresin alterando el fenotipo o, simplemente, impidiendo que se expresen. Es en este contexto en el que cabe hablar de penetrancia y expresividad. Cada una de estas categoras de enfermedades presenta problemas diferentes en relacin con su causa, prevencin, diagnstico, asesoramiento gentico y tratamiento.

Palabras Clave: Gnicas, penetrancia, expresividad, Enfermedades

Abstract

The Genic threatening diseases consider any departures from health caused wholly or partly to the genetic constitution of the individual. They are usually severe, chronic, multisystemic, affecting life and reproduction and are distributed worldwide. The gene or monogenic diseases are caused by a single gene defect almost always have a characteristic pattern of inheritance and risk of recurrence is established with accuracy; the mutation may be present in one or both chromosomes of the pair and the cause of the defect is one major mistake in the genetic information, there are genes do not act in an absolute manner to produce a certain phenotype. Other genes of the genome may have important effects present and the environment can produce very significant changes in the effects of genes. These "external" factors studied gene expression can be modified by altering the phenotype or simply preventing express. It is in this context that one can speak of penetrance and expressivity. Each of these categories of diseases presents different problems regarding its cause, prevention, diagnosis, genetic counseling and treatment.

Keywords: Gene, penetrance, expressivity, Diseases

ENFERMEDADES GENICAS CON RIESGOPENETRANCIA Y EXPRESIVIDADGENE DISEASE RISKPENETRANCE And EXPRESSIVENESSMaria Jose Vera Ingeniera en Biotecnologa de los Recursos Naturales

INTRODUCCION

El diagnstico de las enfermedades genicas consiste en la deteccin de las alteraciones o variaciones de la constitucin gentica de un individuo que estn directa o indirectamente relacionadas con estados patolgicos. Un carcter presenta expresividad variable cuando su manifestacin clnica es heterognea entre individuos afectados. La expresividad no debe confundirse con la penetrancia del carcter. Un carcter ser penetrante cuando todos los individuos portadores del alelo mutado manifiestan el carcter en uno u otro grado de expresividad. En caso contrario, cuando individuos portadores del alelo mutado no manifiestan el carcter, diremos que este es no penetrante. La penetrancia incompleta y la expresividad variable pueden explicarse sobre la base de la existencia de genes modificadores de la severidad de la enfermedad y por la influencia de factores ambientales, que modulan el efecto del gen mayor, principal responsable de la enfermedad.2.

HISTORIA

El origen de estas alteraciones esta en mutaciones genticas responsables de

sndromes monognicos. Las mutaciones son cambios en la estructura del DNA genmico, cuando la mutacin est presente en las clulas germinales (gametos) se transmite y formar parte del genoma de la descendencia. Las alteraciones que puede sufrir un gen pueden ser: deleciones (prdida de material gentico), inserciones (aparicin de material gentico nuevo), y sustituciones (sustitucin de una base por otra).El patrn de transmisin de las enfermedades monognicas, puede seguir diferentes tipos, dependiendo de la entidad y se rigen por las leyes de Mendel con algunas variaciones; nos vamos a encontrar con: Herencia autosmica dominante, herencia autosmica recesiva, herencia dominante ligada al sexo, herencia recesiva ligada al sexo. La herencia autosmica dominante: afecta por igual a varones y a mujeres; no hay salto de generaciones; la descendencia tendr un 50% de posibilidades de ser enfermos y un 50% de posibilidades de ser sanos. Cuando en una familia aparece por primera vez este tipo de herencia es por neomutacin. Al elaborar un rbol genealgico de una enfermedad sospechosa de tener un patrn autosmico dominante, debemos tener en cuenta la penetrancia, la expresividad y la edad de aparicin del trastorno.2.

Ilustracin, SANDRA TORRADESBiloga Figura 1. Carcterpenetrante con Expresividad variable

PENETRANCIA Y EXPRESIVIDADLa penetrancia y la expresividad son caractersticas de la expresin gnica que tambin deben tenerse en cuenta en la interpretacin de los resultados de un test. La penetrancia se define como la probabilidad de manifestar un fenotipo cuando se porta un genotipo determinado. Si el genotipo siempre se expresa la penetrancia es completa, en cambio, si se puede poseer la mutacin y no estar afectado por la enfermedad es incompleta (inferior al 100%). Debe te nerse en cuenta que la penetrancia depende de la edad, as por ejemplo un individuo portador de una mutacin en PKD1, a los 15 aos puede no manifestar ningn problema renal mientras que a los 70 aos puede estar en dilisis. Para PKD1 la penetrancia se considera completa a partir de los 20 aos. Cabe destacar que muchas enfermedades presentan una expresividad variable con la edad, de manera que un fenotipo muy leve en la infancia no excluye un desarrollo moderado o grave de la enfermedad.En general, para enfermedades dominantes la penetrancia es incompleta (al menos hasta cierta edad) mientras que para la mayora de enfermedades recesivas es completa.La expresividad es el grado de expresin de un fenotipo. Se considera que la expresividad es variable cuando la manifestacin de un fenotipo vara entre individuos poseedores del mismo genotipo. Esta variabilidad fenotpica puede ser tanto interfamiliar, entre individuos no relacionados, como intrafamiliar, miembros afectados de una misma familia y, por tanto, portadores de la misma mutacin pueden presentar fenotipos muy distintos.3.

Penetrancia incompleta.Se dice que un gen dominante autosmico tiene penetrancia incompleta cuando el sujeto que lo posee no presenta el rasgo determinado por el gen. Un ejemplo en nuestro medio es una malformacin de la mano, la polidactilia postaxial tipo B. Esta consiste en un esbozo de dedo supernumerario situado en el borde externo del quinto dedo ms menudo a la altura de la primera falange. El tipo de herencia de este defecto es dominante autosmico, pero puede ocurrir que un abuelo lo tiene, el padre no lo presenta y, sin embargo, su hijo est afectado, debido a la penetrancia incompleta. Otra variedad ms rara es la polidactilia preaxial.6.

Expresividad variable.Se refiere a la severidad del rasgo determinado por el gen anormal en las personas afectadas. Puede ser ms grave en unas y ms be nigna en otras. Otra malformacin de los dedos, la sindactilia, constituye un ejemplo tpico Cuando su modo de herencia es dominante autosmico puede ocurrir en una sola mano, pero a veces se manifiesta en ambas y puede presentarse, adems, en uno o en ambos pies.Ejemplos de enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X son la hemofilia A, la displasia ectodrmica hipohidrtica y la distrofia muscular de Duchenne.

En el caso de caracteres con clasificacin simple la falta de penetrancia de un genotipo puede hacer imposible la correcta clasificacin de los individuos, tal como se sugiere en el siguiente esquema en el que no sabemos si los fenotipos Fig 2 "crculo rosa" y "crculo blanco" responden a distintos genotipos o al mismo con distintos niveles de penetrancia.6.

Ilustracin, SANDRA TORRADESBilogaFig 2 Niveles de Penetracion Se llama expresividad al grado o intensidad con que se manifiesta un fenotipo en un individuo y, como en el caso anterior, puede ser funcin de epistasias o de variables ambientales. Por ejemplo, en la imagen Fig 3. siguiente se ve como puede puede modificarse el aspecto de los perros de la raza Beagle segn se exprese ms o menos el gen "picazo", responsable del fenotipo a manchas.5.

Ilustracin, SANDRA TORRADESBilogaFig.3. Aspecto de los perros de la raza Beagle En el esquema Fig 4. se muestran distintos grados de expresividad del fenotipo "crculo rosa", citado anteriormente.

Ilustracin, SANDRA TORRADESBilogaFig 4. Grados de expresividad del fenotipo Los "crculos rosa" Fig 5. se combinan problemas de distintos grados de expresividad con falta de penetrancia del fenotipo.

Fig 5. Expresividad con falta de penetrancia. En el estudio de genealogas humanas, estas variantes de la expresin gnica pueden inducir a errores graves y afectar al consejo gentico.5.

ENFERMEDADES DE PENETRACIA Y EXPRESIVIDAD MS COMUNES:

El Sndrome de Cowden: es una enfermedad autosmica dominante con variable penetrancia y una expresividad incompleta caracterizada por el desarrollo de mltiples hamartomas desarrollndose en piel, glndula tiroides, mama, tracto gastrointestinal y cerebro con predisposicin a varias malignidades. El locus del gen del Sndrome de Cowden ha sido mapeado cromosmicamente, estando en el cromosoma 23 donde se encuentra el gen PTEN ( Phosphatase and tensinHomologue). 3.

PENETRANCIA

Caractersticas de un rasgo autosmico dominante. (Ej.: enfermedad de Huntington)

1. Afecta a los heterocigotos slo se necesita 1 copia del alelo para estar afectado por el rasgo.2. El rasgo est presente en todas las generaciones (no se "salta" ninguna).3. Efecta a varones y a hembras por igual.4. Los individuos afectados m / + transmiten el rasgo al 50% de su descendencia. Si el afectado es m / m TODA la progenie hereda el rasgo.5. Los individuos no afectados nunca transmiten el rasgo.La enfermedad de Huntington (degeneracin cerebral).

La enfermedad de Huntington es una enfermedad que muestra penetracin completa, lo que significa que si uno tiene el alelo mutante, siempre tiene el fenotipo de la enfermedad.4.

Caractersticas de un rasgo autosmico recesivo:

1. No est presente en todas las generaciones; en un pedigr amplio puede haber slo una o dos personas afectadas.2. Progenitores no afectados: generalmente de la descendencia afectada.

Fenotipo de la alkaptonuria: la orina del individuo se vuelve negra en contacto con el aire.

Estudi a los pacientes con alkaptonuria y descubri que 8 de cada 17 eran nacidos de matrimonios entre primos carnales. Esto llev a Garrod a creer que la alkaptonuria era una enfermedad gentica de. Penetrancia incompleta.4.

EXPRESIVIDAD:

Hemofilia A, la displasia ectodrmica hipohidrtica y la distrofia muscular de Duchenne. Se ha descrito una alteracin del cromosoma X, llamada fragilidad del X, donde hay un sitio frgil en el extremo distal del brazo largo de este, que clnicamente da lugar a retraso mental marcado y macroorquidismo lenguaje peculiar y con frecuencia, comportamiento autista (sndrome de Martn Bell). Las enfermedades dominantes ligadas al cromosoma X son muy poco frecuentes. Las ocasiona la presencia de un gen dominante situado en el X. Varones y hembras enferman.

Los hombres enfermos casados con mujeres normales trasmiten el carcter a todas sus hijas, pero nunca a sus hijos varones. Las hembras enfermas casadas con hombres normales tendrn el 50 % de sus hijas enfermas y, tambin, el 50 % de sus hijos. Hay predominio de mujeres enfermas. 3.

Neurofibroma plexiforme: La NF1 es una enfermedad causada por una anomala en un gen en el cromosoma 17 y es una enfermedad de expresin muy variable, no hay dos personas afectadas de la misma manera, ni siquiera si estas dos personas son de la misma familia. De un padre muy afectado puede nacer un hijo apenas afectado y viceversa. Se calcula que en el 50% de los casos se deben a mutaciones espontneas (de novo), con una incidencia de 1/3000 recin nacidos.1.

El neurinoma acstico bilateral: La NF2 est causada por una anomala en

un gen del cromosoma 22 (fue descubierto en 1993 por otro grupo de investigadores, tambin americanos)) y no es de expresin tan variable como la NF1.1.

CONCLUSIONES

Los ejemplos genticos normalmente identifican un fenotipo a un genotipo dado de un gen. Esto es solamente a efectos de facilitar el anlisis gentico, de disecar, aislar y estudiar los componentes individuales de cualquier proceso biolgico.

La interaccin gnica se visualiza genticamente por las modificaciones que produce en las proporciones de la descendencia respecto a las esperadas cuando no hay interaccin.

Actualmente la nica cura potencial para gran parte de las enfermedades genticas que afectan a la infancia, y se ha comprobado que, en las condiciones apropiadas

BIBLIOGRAFIA

1. 1-ALLEVATO MA. Neurofibromatosis. Act Terap Dermatol 2005; 28: 420-425.

2. CUMMINGS M. R.: Herencia Humana. Principios, Conceptos y enfermedades genicas. Tercera edicin. Interamericana. Mcgraw-Hill. Nueva York. 1995.

3. CIVEIRA F, ARTIEDA M, CARCA-ALVAREZ I, CENARRO A. Expresividad y Penetracion fenotpica Vol 11, 3 (165-173). 4. GUSTAFSON S., et al. Cowden Syndrome. Semin Oncol 2007:34: 428-343.Jimnez-Jimez J, Tercedor-Snchez L, lvarez-L-pez M, Martnez-Espn E, Sebastin Galdeano R, Almansa-Valencia I, et al. Estudio de enfermedades genicas de Penetrancia QT largo en nuestro medio. Rev Esp Cardiol. 2011;64(1):71-4.

5. GELEHRTER T.D., COLLINS F.S., GINSBURG D.,Principles of Medical Genetics, Williams and Wilkins, Baltimore2, MD,1998, 1

6. VOGEL F, MOTULSKY AG: Human Genetics, 2nd edn. Berlin, Springer-Verlag, 1986.