Enfermedades Cromosómicas MED 303-A- Medicina

Dra. Mariana Aracena

Unidad de Genética y Enfermedades Metabólicas

División de Pediatría

28 de Marzo 2014

¿Cuándo se descubre la constitución cromosómica de la especie humana?

1956

Joe-Hin Tjio y Albert Levin en Lund, Suecia: establecieron el número correcto de la especie humana

1959

www//ucasal.net

JEROME LEJEUNE

http://www.genetic-diseases.net/down-syndrome/

Esquema de clase

• Impacto de alteraciones cromosómicas

• Tipos de alteraciones

– Numéricas

– Estructurales

• Microdeleciones

Frequency of Abnormality

Chromosome Abnormality

Spontaneous Abortion

Stillbirth Livebirth Probability of Surviving to Term, %

Trisomy, all 25.1 4.0 0.3 5

+13, 18, 21 4.5 2.7 0.14 15

+16 7.5 — — 0

Sex chromosome monosomy (45,X)

8.7 0.1 0.01 1

Triploidy 6.4 0.2 — 0

Tetraploidy 2.4 — — 0

Structural abnormality 2.0 0.8 0.3 45

Total abnormalities 50.0 5.1 0.6 5

Frecuencia y distribución de las alteraciones cromosómicas en

los distintos tipos de embarazos clínicamente reconocibles.

Constituye el 10% de los abortos espontáneos

Higroma quístico

Hidrops fetal

Mortinato

Monosomía X

humpath.com

biologyjunction.com

Viabilidad al termino de embarazo según

tipo de alteración cromosómica

La trisomía 16 es un hallazgo frecuentes en abortos espontáneos

TIPOS DE ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS

Numéricas o

Genómicas

de autosomas

de cromosomas sexuales

Estructurales

ANOMALÍAS NUMÉRICAS

• Cuando hay pérdida o ganancia de uno o más cromosomas: aneuploidía

– La pérdida de un solo cromosoma produce una monosomía

– La ganancia de uno o dos cromosomas homólogos se denomina trisomía o tetrasomía respectivamente

• la adición de uno o más complementos haploides se conoce como poliploidía, ej triploidía= 69 cromosomas

http://www.biology.iupui.edu/biocourses/N100/2k2humancsomaldisorders.html

Trisomía

Tres copias de un cromosoma

http://www.myoops.org/cocw/tufts/courses/20/content/293242.htm

Triploidía

Tres copias de cada cromosoma

Impacto del cambio cromosómico depende de:

• Tipo de cambio: numérico, estructural

• Qué cromosoma(s) y por tanto qué gen (genes) se ven afectados con el cambio

• Si hay pérdida o ganancia de material genético

• El número y tipo de células que contiene el cambio

Esquema de clase

• Impacto de alteraciones cromosómicas

• Tipos de alteraciones

– Numéricas

– Estructurales

• Microdeleciones

Alteraciones de los Autosomas:1 al 22

Escenario Clínico

• RN sexo masculino PEG

• Facies inusual e hipotonía

Fenotipo

• Hipotónico e hiperlaxo. Piel marmórea

• Braquicefalia, microcefalia leve, fontanelas amplias

• Cuello corto, ancho con pterigion

• Tórax acampanado, mamilas hipoplásicas

• Abdomen bultuoso, diástasis de rectos

• Manos cortas, anchas con braquimesofalange del 5° dedo

• Separación entre el 1°y 2° ortejo

Facies

• Plana, con hipoplasia medio facial

• Puente nasal bajo

• Nariz pequeña y antevertida

• Hendiduras palpebrales hacia arriba y afuera

• Pabellones auriculares pequeños

Fenotipo

APP: precursor amiloide

SOD1: superóxido dismutasa

ETS2: factor de transcrìción

CRYA1: cristalin

CBS: cistationina B sintetasa

Dosis Génica aumentada (150%)

230 genes

Sdre. de Down.

• Alteración cromosómica más frecuente en el RNV. Hallazgo frecuente en abortos espontáneos

• Incidencia : 1/680 RNV. Se debe a la presencia de un cromosoma 21 extra

• Etiología: – 95% trisomía 21 libre;

– 3% traslocación del cr. 21 o parte de él a otro cromosoma;

– 1-2% mosaico.

Tiene importancia la edad materna en la ocurrencia de Trisomía 21?

Trisomía 21 libre, 47,XX,+21

www.genetic-diseases.net/down-syndrome

Translocaciones robertsonianas

Translocación Robertsoniana entre un cromosoma 14 y un 21, lo que determina una

trisomía 21

Trisomía 21 por translocación (3%)

Mosaico trisomia 21

Cariotipo: 47,XX,+21[15]/46,XX[10]

Trisomía 18 ( Sdre de Edwards)

• Segunda causa más frecuente de trisomía autosómica. Prevalencia: 1/6.000RNV

• El 95% de los afectados se aborta espontáneamente.

• Un 80% son mujeres

• Retraso de crecimiento intrauterino ( bajo peso para la edad gestacional)

• Malformaciones SNC, cardiovasculares y hernia diafragmática.

Trisomía 18

RNPEG, occipucio prominente

blefarofimosis, boca pequeña,

orejas pequeñas con helix simple y puntiagudo

Esternón corto, pelvis estrecha.

Entrecruzamiento de extremidades inferiores.

Trisomía 18

Trisomía 13 ( Sdre. de Patau) • Un 95% de los fetos afectados se abortan espontáneamente

• Incidencia en RNV: 1/5.000 a 1/12.000

• Presentan malformaciones múltiples externas

– Fisuras labiopalatinas

– Microftalmía (ojos pequeños)

– Polidactilia postaxial

– Aplasia cutis (defecto en cuero cabelludo de la región occipital

• Retardo de crecimiento postnatal

• 90% de los RN fallece durante el primer año de vida

Frecuencia de trisomías ajustadas por edad materna, en embarazos clinicamente reconocibles

¿Cómo se generan las trisomías?

La disyunción en la Meiosis I es la

causa más frecuente de trisomías

Anomalías numéricas de los cromosomas sexuales

Alteraciones numéricas de los cromosomas sexuales

(trisomías- monosomías)

• Son frecuentes en los RN vivos

• Las trisomías de los cromosomas sexuales:

• 47,XXX, 47,XXY y 47,XYY

• De todas las trisomías, éstas son las que tienen menores manifestaciones fenotípicas

Monosomía

• La ausencia de un cromosoma del par de homólogos

• La falta de un cromosoma X o Y produce un cariotipo 45,X y un cuadro clínico conocido como Sdre. Turner

• La monosomía para un autosoma es incompatible con la vida

Incidencia de las alteraciones de los cromosomas sexuales

Trastorno Cariotipo Incidencia aproximada

Sindrome Klinefelter 47,XXY 1/1.000 varones RNV

Sindrome 47,XYY 47,XYY 1/1.000 varones RNV

Sindrome Turner 45,X 1/3.000 mujeres RNV

Trisomía X 47,XXX 1/1.000 mujeres RNV

datos de Emery: Elementos de Genética Médica, 13ª ed. 2009

Monosomía del cromosoma X o Sindrome de Turner

• 1938: Henry Turner describió este Sindrome

• Incidencia: 1/2500- 1/3000 RNV sexo femenino

• Cariotipo: ausencia parcial o total del segundo cromosoma sexual

• El fenotipo es sutil, presumiblemente porque ya normalmente el segundo cromosoma X está inactivado

http://www.medscape.org/viewarticle/445555

ghr.nlm.nih.gov

46,X,i(X)(q10) 45,X

Mosaico

45,X[20]/46,X,i(X)(q10)[10]

www.elu.sgul.ac.uk/.../content/isochromosome.htm

OTRAS ANOMALÍAS CROMOSOMAS SEXUALES

Sdre. Klinefelter ( 47,XXY)

Sindrome de Klinefelter ( 47,XXY)

• 1/1000 varones

• Causa hipogonadismo primario

• Fenotipo:

– Varones más altos que la media

– Brazos y piernas desproporcionadamente lagos

– Testículos pequeños, con atrofia de los túbulos seminíferos

– Ginecomastia (desarrollo de las mamas) se observa en alrededor de un tercio de los varones afectados

– Esterilidad en la mayoría de los varones

– No suelen presentar Deficiencia mental, la media del CI es inferior en 10-15 puntos a la de sus hermanos

– Muchos pacientes son diagnosticados después de la pubertad y en las clínicas de fertilidad

47,XXX

47,XYY

El cromosoma Y contiene muy pocos genes

Estudios del origen parental meiótico/ mitótico de las trisomías

humanas y monosomías de los cromosomas sexuales

a Results pertain to nonmosaic 45,X individuals.

Origin, %

Paternal Maternal

I II I II Mitotic

Trisomy

2 28 — 54 13 6

7 — — 17 26 57

15 — 15 76 9 —

16 — 1 96 3 —

18 — — 33 56 11

21 3 5 67 22 2

22 3 — 94 3 —

XXY 46 — 38 14 3

XXX — 6 60 16 18

Monosomy

Xa

80 20

Poliploidía

• Las células poliploides contienen múltiplos del número haploide de cromosomas como 69( triploidía) o 92 ( tetraploidía)

• En los seres humanos la triploidía se encuentra relativamente frecuente los abortos espontáneos.

Triploidía (3n)

Esquema de clase

• Impacto de alteraciones cromosómicas

• Tipos de alteraciones

– Numéricas

– Estructurales

• Microdeleciones

Anomalías estructurales

• Los reordenamientos cromosómicos estructurales involucran rotura y reunificación posterior en una configuración diferente

• Pueden ser :

– Equilibradas

• el complemento cromosómico está completo, sín pérdidas ni ganancias de material genético

• las reconfiguraciones equilibradas son por lo general inocuas, con la excepción de

los casos raros en los que uno de los puntos de rotura daña a un gen funcional importante

– Desequilibradas

Tipos de alteraciones estructurales

• Deleciones

• Duplicaciones

• Cromosomas en anillos

• Isocromosomas

• Inversiones

• Translocaciones

Cromosomas en anillo

Frecuencia de rearreglos cromosómicos

Rearreglo Fcia. en la población general

Translocaciones robertsonianas 1 in 1000 Translocaciones recíprocas 1 in 625 Marcador cromosómico 1 in 2000 Deleción Terminal Al menos 1 en 5000

Deleción intersticial Al menos 1 en 4000

Duplicación intersticial Al menos 1 en 4000

Ref: Annu. Rev. Genet. 2000. 34: 297- 329.

Sindrome “cri du chat” o mososomía 5p

Observado en 1/50.000 RNV

Llanto débil , como maullido de gato

laringomalacia

Microcefalia

Carita redonda

Retraso psicomotor y deficiencia mental de grado variable

Algunos presentan cardiopatía congénita

Sindrome 5p- (maullido de gato)

Se debe a una deleción de parte del brazo corto cromosoma 5

46,XX,del(5)(p13)

Sindrome Wolf- Hirschhorn ( 4p-)

• Retardo de crecimiento intrauterino

• Hipertelorismo, coloboma

• Microcefalia, glabela prominente (casco de guerero), puente nasal ancho

• Comisura labios hacia abajo

• Fisura labio y/o palatina

• Filtrum corto

• Pabellones anormales

• Retraso psicomotor

Translocaciones

Translocaciones

Recíprocas

Robertsonianas

TRANSLOCACIONES: transferencia de material genético de un cromosoma a otro

• Translocación recíproca: rotura en cada uno de los dos cromosomas intercambiándose los segmentos para formar dos nuevos cromosomas derivados

RM

RM-Talla baja

44 a

24 a

47

a

9 días

Peso: 2520gms

Talla: 45cms

CC: 31cms

46,XX,add(5)(p15.3)

Cariotipo del padre: 46,XY,t(5;9)(p15.3;p13)

En resumen:

Niña con desbalance cromosómico

Padre SANO, portador de traslocación recíproca balanceada

TRANSLOCACIONES RECÍPROCAS • El número de cromosomas se mantiene en 46

• En general, las translocaciones recíprocas son únicas de una familia en particular

• La incidencia global de la translocación recíproca en la población general es de 1 por 625

• Por lo general no tienen manifestaciones clínicas

Translocación robertsoniana

Translocación robertsoniana

• Rotura de dos cromosomas acrocéntricos en o cerca de sus centrómeros, con la posterior fusión de sus brazos largos

• Los brazos cortos de cada cromosoma se pierden, no tiene importancia clínica, ya que sólo contienen genes para el RNA ribosómico

Translocación (13;14)

n= 45 cromosomas

Esquema de clase

• Impacto de alteraciones cromosómicas

• Tipos de alteraciones

– Numéricas

– Estructurales

• Microdeleciones

MICRODELECIONES

NO SON DETECTABLES CON CITOGENÉTICA

CONVENCIONAL

DELECIONES DE REGIONES GENÓMICAS

MUY PEQUEÑAS < 3Mb

FISH

Microdeleción 22q11.2

• Prevalencia de 1: 2000 a 1:4000 RN

• Se estima es uno de los trastornos genéticos más común en el ser humano, y se considera que puede ser la causa en 15% de todas las malformaciones cardiovasculares.

¿Qué problemas clínicos debieran suscitar sospecha de microdeleción 22q11.2?

CC. Conotruncales

Anomalías vasculares

Hipocalcemia Trastorno del desarrollo y

lenguaje

IVF

F.submucosa

Uvula bífida

Infecciones

Y, a veces

Facies sugerente

DISMORFIAS FACIALES

• Facies hipomímica, alargada.

• Fisuras palpebrales cortas

• Nariz tubular, bulbosa

• Alas de nariz pequeñas

• Comisuras labiales hacia abajo

• Hélix plegado

• Voz hipernasal

22q11.2 LSITUPLE1

(Spectrum orange)

22q13LSI ARSA

(Spectrum Green)

SONDAS CROMOSOMA 22

HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE

• En período RN se detecta

CC.

• 11 m: cirugía correctora

• Ev.Genética: 5 años

DSVD AP+CIV+Col

7% de los casos: mutación heredada

¿Qué otros sindromes de microdeleción existen descritos a la fecha?

• Síndrome Williams-Beuren 7q11.23

• Síndrome Prader-Willi 15q11-13

• Síndrome de Angelman 15q11-13

• Síndrome Smith Magenis 17p11.2

• Síndrome Miller-Dieker 17p13.3

• Síndrome de DiGeorge 22q11.2

• Opitz G/BBB 22q11.2

• Síndrome Wolf-Hirschhorn 4p16.3

• Cri du Chat 5p15

• Síndrome Rubinstein-Taybi 16p13.3

• Síndrome de Kallmann Xp22.3

• Ictiosis Xp22.3

Su descripción aumenta día a día…..

¿Cuándo sospechar enfermedades cromosómicas?

– Retardo de crecimiento intrauterino y postnatal – Un patrón de signos dismórficos, especialmente

en cara, genitales y porción distal de extremidades

– Malformaciónes, por lo general múltiples – Compromiso del desarrollo psicomotor /

deficiencia mental – Antecedentes familiares de abortos a repetición,

mortinatos malformados, deficiencia mental con dismorfias