enfermedad hepatica por alcohol. curso de 4º año dr. jc glasinovic r. dpto. gastroenterología...
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ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL.
CURSO DE 4º AñODR. JC GLASINOVIC R.
Dpto. Gastroenterología
Pontificia Universidad Católica de Chile
ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL
1. MAGNITUD DEL PROBLEMA
2. PATOGENIA
3. CLINICA
ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL
PATOGENIA.• ¿Por qué hay ingesta exagerada?
- factores sociales, culturales, económicos y psicológicos.
- factores genéticos.
• ¿Cuáles son los mecanismos de daño?
- cantidad y duración de la exposición.
- edad, sexo, genética, nutrición, etc.
ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL: APORTES AL ESTUDIO DE SU PATOGENIA.
epidemiologíametabolismo
histología
MECANISMOS
DEL DAñO (¿?)
células/mediadores modelo animalestudiosclínicos
autoinmunidad
EPIDEMIOLOGIA:•Relación ingesta/riesgo•Variación interpersonal•Mayor sensibilidad en mujeres
•EFECTO TOXICO DIRECTO DEL EtOH•FACTORES DEPENDIENTES DEL HUESPED
ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL: APORTES AL ESTUDIO DE SU PATOGENIA.
ESTUDIOS CLINICOSFactores de pronóstico -hepatitis EtOH -abstinencia Factores nutricionales asociados -obesidad -vitamina A
ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL: APORTES AL ESTUDIO DE SU PATOGENIA.
HISTOLOGIA•Alteración estructura hepatocitos•Infiltrado inflamatorio•Distribuición acinar•Fibrosis
•SUSCITA PREGUNTAS•EXPLICA CONSECUENCIAS
ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL: APORTES AL ESTUDIO DE SU PATOGENIA.
METABOLISMO.•Vías metabólicas•Desequilibrio metabólico•Metabolitos tóxicos•Interacción con medicamentos y tóxicos•Tolerancia
•PAPEL CENTRAL DEL HEPATOCITO
ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL: APORTESAL ESTUDIO DE SU PATOGENIA.
ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL
METABOLISMO HEPATICO DEL ETANOL
• Vías metabólicas
• Consecuencias metabólicas
• Patogenia del daño hepático
ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL: APORTES AL ESTUDIO DE SU PATOGENIA.
AUTOINMUNIDAD.
EtOH
ACETALDEHIDO
LIPOPEROXIDACION
RADICALES
ADUCTOS PROTEICOS
DAñO CELULAR•estructural•funcional
NEOANTIGENOS
ANTICUERPOS INFILTRADO linfocitos CD8 T
hepatocitos
C.K.
hepatocitosAGENTE
INICIADOR
ENFERMEDAD HEPATICA: INTERACCIONES CELULAS/MEDIADORES
Cel Infl
Cel estrel
Cel endot
MEDIADORES •citoquinas •ROM•quemoquinas •NO•eicosanoides etc.
LESION•inflamación•necrosis•apoptosis•fibrosis•isquemia•alt.exp.génica
ENFERMEDAD HEPATICA: INTERACCIONES CELULAS/MEDIADORES
hepatocitos
KüpferAGENTE
INICIADOR
MEDIADORES citoquinas ROM
quemoquinas NOeicosanoides etc.
LESIONinflamación
necrosisapoptosisfibrosis
isquemiaalt.exp.génica
C.infl.. C. end
C.estr.
RELACIONES ALCOHOL/ENDOTOXINAS
• aumento de endotoxinas circulantes en pacientes alcohólicos
• aumento de endotoxinas circulantes en ratas sometidas a administración crónica de EtOH
• sobrepoblación intestinal gram(-) en alcohólicos
• aumento permeabilidad intestinal por EtOH
PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
LPS
LPS-LBP
CD14
NF-kB
MEDIADORESFISIOLOGICOS
ACTIVIDAD NORMAL DE LA CELULA DE KUPFFEREFECTO MODULADOR DE LAS ENDOTOXINAS
Ca
PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
ENDOTOXEMIA
SEPSIS
INMUNODEPRESIONPARED INTESTINAL
•Isquemia •Trauma
•Enf.inflamatoria SOBRECRECIMIENT
OBACTERIANO
PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
ALCOHOL
LPS
LPS-LBP
MRO2
CITOQUINASEICOSANOIDESMOL. ADHESION
MOL.REACTIVAS DE O2
ACTIVACION PATOLOGICA DE LA CELULA DE KUPFFEREFECTOS DE LAS ENDOTOXINAS
ETOH
CD14
NF-kB
Ca
PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
ERO-
factoresquimiotáxicos
ICAM-1
TNF-a
ACTIVACION PATOLOGICA DE LA CELULA DE KUPFFER
EFECTOS DEL TNF-alfa
ACTIVACION PATOLOGICA DE LA CELULA DE KUPFFER
EFECTOS DE LA PGE2
CONSUMODE O2
METABOLISMOEtOH en
HEPATOCITO
PGE2
ADH+++
PAPEL DE LA CELULA DE KUPFFER• La activación de la célula de Küpffer es un
evento fundamental en la iniciación de la enfermedad hepática alcohólica.
• Esta activación es producida por la cadena de señales intracelulares que genera la unión de la endotoxina a receptores de membrana.
• El daño de los hepatocitos, la inflamación y las alteraciones microvasculares son consecuencias de la producción exagerada y desequilibrada de los mediadores por la célula de Küpffer.
• Esta cascada de eventos genera un molde de señales lesivas que se autorefuerzan y cuyos efectos se acumulan en el tiempo.
PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS• prevenir sobreactivación de célula de Küpffer• neutralización de mediadores citotóxicos y
moléculas mensajeras• prevención de toxicidad de leucocitos
infiltrantes• protección de células blanco
PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
ACTIVACION DE LA CELULA ESTRELLADA
hepatocito dañado
Küpfferactivada
•proliferación•migración•contractibilidad•producción de matriz•quimotáxicos•citoquinas•degradación de matriz•pérdida de retinoide
EtOHotros
MRO2
TGF-ß
PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
CELULAS ESTRELLADAS ACTIVADAS
CONTRACTIBILIDAD: vasorregulación• ubicación perivascular (pericitos).• expresión de proteínas contráctiles del
citoesqueleto.• receptores para endotelina-1.• producción autocrina de endotelina-1.• otros estímulos contráctiles: tromboxano A2,
PGF2a,adrenomodulina, substancia P.• producción autocrina de NO (endotoxemia)
PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
CELULAS ESTRELLADAS ACTIVADAS
FIBROGENESIS: fibrosis hepática.• principal fuente de matriz extracelular• cambio del fenotipo: colágeno formador de
fibras• mayor estímulo: TGFß, paracrino y autocrino• efecto regulador del retinoide
PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
ENDOTELIO SINUSOIDALNORMAL::• fenestraciones: estructuras dinámicas, 6-8%
área• receptores para endocitosis (LDL, ác.
hialurónico)• contiene mediadores vasoactivos (endotelina-1)
y citoquinas
ENFERMEDAD HEPATICA:• lesión endotelial• desaparición de fenestraciones (capilarización)• expresión de moléculas intracelulares de
adhesión
PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
EFECTOS DEL ALCOHOL SOBRE EL ENDOTELIO SINUSOIDAL
EtOH
ENDOTOXINAS
CITOQUINAS
EICOSANOIDES
PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
EFECTOS DEL ALCOHOL SOBRE EL ENDOTELIO SINUSOIDAL
DAñO HEPATICO CRONICO
HEPATITIS ALCOHOLICA
MOLECULASADHESION
PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
MECANISMOS DE TOXICIDAD DEL EtOH
Metabolismo en el hepatocito:• desequilibrio metabólico• producción de acetaldehido• lipoperoxidación con exceso radicales O2
• estado hipermetabólico
Mediadores liberados por CHNP activadas:• desregulación de citoquinas y eicosanoides• radicales O2, proteasas, ON, etc.
PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
KUPFFER ESTRELLADAS
HEPATOCITOS ENDOTELIALES
ENDOTOXINAS
ALCOHOLALCOHOL
TGF-ß
TNF-acitoquinas
eicosanoides
INFLAMACION
moléculasadhesión
moléculasadhesión
FIBROSIS
NECROSISAPOPTOSIS
MRO2
PATOGENIA DEL DAñO POR ALCOHOL
MRO2
EtOH
ACETALDEHIDO
RESPUESTAINMUNOLOGIC
A
HIPOXIADISF. MITOCONDRIA
DEFICIT ATP
ESTRES OXIDATIVO
C.KUPFFER>TNF-alfa>IL-1 y 6>COX 2
ENDOTOXINACD 14LBD
RESPUESTA INFLAMATORIA
EICOSANOIDESPRO-INFLAMAT.
Fe libreCYP2E1
MOL.ADHES.
HEPATOTOXICIDAD DEL ALCOHOL
C. ENDOTELIALES
C.ESTRELLADAS
FIBROSIS
L.HEPATOCELULAR
ADUCTOS
MECANISMOS DE TOXICIDAD DEL EtOH
• INTERFERENCIA DEL ALCOHOL EN LOS PROCESOS BIOQUIMICOS DE LOS HEPATOCITOS.
• CASCADA DE INTERACCIONES ENTRE LAS DISTINTAS ESTIRPES CELULARES DEL HIGADO
PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
DAñO HEPATICO CRONICO
NOXASVirus, alcohol, etc.
CIRROSIS Disminución masa celular
Regeneración desordenadaInflamación
Fibrosis
INSUFICIENCIA HEPATICAHIPERTENSION PORTAL