enfermedad celiaca y linfocitosis intraepitelial … · pacientes con gastritis por no existe un...

ENFERMEDAD CELIACA Y LINFOCITOSIS INTRAEPITELIAL

MARSH TIPO I

¿Dieta sin gluten?

Angeles Pizarro Moreno Unidad Clínica de Aparato Digestivo

Hospital Virgen del RocíoSevilla

HISTOPATOLOGIA DE LA ESG• MARSH 0: Mucosa duodenal

normal• MARSH 1: Lesión infiltrativa.

Aumento del número de LIEs (>30 LIEs por 100 enterocitos). Vellosidades normales y relación V/C 3:1.

• MARSH 2: Lesión hiperplásica. Hiperplasia críptica con vellosidades normales. (en la práctica se observa acompañada de atrofia vellositaria)

• MARSH 3: Lesión destructiva. Mucosa plana con hiperplasia críptica y aumento de LIEs

• MARSH 4: Lesión atrófica. Mucosa plana con hiperplasia críptica y LIEs normales

Marsh MN. Gut 1990; 31: 111

Oberhuber G., Granditsch G., Vogelsang H. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999; 11: 1185

Enfermedad celiaca con lesión histológica de tipo infiltrativo

Mala correlación entre

grado de enteropatía y

clínica

Severidad de los

síntomas multifactorial

Diagnóstico cada vez

mas frecuente.

Prevalencia en población

celiaca de pacientes con

MARSH I es del 10 al

37%

Los pacientes con formas

leves de enteropatía

generan ciertas

preguntas importantes:

¿Cuál es la historia natural

de la progresión en la

enfermedad en este grupo

de pacientes?

¿Deberían todos ellos ser

tratados con una DSG?

¿La DSG en estos

pacientes mejora su

calidad de vida o reduce el

riesgo de malignidad?


• En un estudio de 1408 adultos con EC seropositiva, el 11% eran enteropatía mínima.

• Los autores demostraron que los pacientes con lesiones mínimas tiene deficiencias nutricionales como ferropenia, anemia, déficit de B12, folato, hipocalcemia y hiperparatiroidismo. En general menores que los pacientes con atrofia vellositaria, pero las tenían. Estos datos concuerdan con los de otros autores.

• La prevalencia de osteopenia y osteoporosis está entre el 18 y 58% de los pacientes según los diferentes estudios

Zanini B, Caselani F, Magni A et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2013; 11: 253-258


• El espectro de lesiones histológicas es un continuo de manera que la continua exposición al gluten puede hacer progresar la lesión MARSH I a MARSH III y el daño histológico persistente se asocia a un aumento e mortalidad y riesgo de neoplasias menor en pacientes con MARSH I frente a MARSH III, pero un riesgo real

Espectro de manifestaciones desde la enteropatía mínima hasta la atrofia vellositaria

Losurdo G, Piscitelli D, Giangaspero A et al. World J Gastroenterol 2015; 21/4: 7545-7552


• Se ha demostrado que los síntomas de pacientes con enteropatía leve mejoran con la DSG

• Hay una tendencia a mejorar la densidad mineral ósea después de 12 meses de tratamiento

• La depresión mejora significativamente después de la DSG

• La DSG no parece mejorar o empeorar la calidad de vida de los pacientes con enteropatía mínima

Kurpa et al. Collin P Vijamaa M. Diagnosing mild enteropathy celiac disease: a randomized, controlled clinical study. Gastroenterology 2009:136:816-823García M

anzanares A, Tenias JM, Lucendo AJ. Bone mineral density directly correlates with duodenal Marsh stage in newly diagnosed adult celiac patients. Scand J Gastroenterol 2012; 8-9: 927-936

CONCLUSIÓNLos datos disponibles hasta la fecha apoyan el tratamiento con DSG en los pacientes con

EC independientemente del grado de enteropatía

¿Qué es una linfocitosis intraepitelial?

¿Es siempre una enfermedad celiaca?

CONCEPTOSMUCOSA DUODENAL NORMAL

• 3 ó 4 vellosidades consecutivas con una ratio vellosidad/cripta normal

• Ratio v/c 3:1 a 5:1

• Vellosidades más cortas en bulbo

• Distribución de LIEs con descenso de número de la base al vértice de la vellosidad

• Lámina propia: células plasmáticas, eosinófilos y linfocitos en la zona basal. La lamina propia de la vellosidad más vacía de células inflamatorias

CONCEPTOSLINFOCITOS INTRAEPITELIALES

(LIEs)

Constituyente normal de la mucosa

intestinal

Mantenimiento del sistema inmune y

su activación

Predominantemente células T

95% TCR cadena α/β y 5% TCR γ/δ

Número normal <5/20 enterocitos

con HE y 25/100 con HIQ

CONCEPTOS

LINFOCITOSIS INTRAEPITELIAL

• Infiltración de linfocitos entre las células epiteliales con preservación de la arquitectura vellositaria en numero superior a 25 linfocitos por cada 100 células epiteliales

• Límite variable en función del grosor de los cortes histológicos y la proximidad de la toma de muestras

Mahadeva S, Wyatt JI, Howdle PD. J Clin Pathol 2002;55.

Ferguson A, Murray D. Gut 1971;12

Ensari A. Arch Patohol & Lab Med ; 134:826

Ian Brown, Mino-Keduson MD, Vikram Deshpande et al. Arch

of Pathol & lab Med. 2006; Vol 130

Rostami K, Marsh M N, Johnson MW et al. Gut 2017, 66: 2080-2086

¿Porqué un hallazgo cada vez mas frecuente?

SITUACION ACTUAL

Malabsorción/clínica típica

50% ESG

Ausencia de correlación

síntomas y gravedad histológica

Diagnóstico precoz ESG

Calidad de vida y menor

frecuencia complicaciones

Diagnostico ESG implica

modificaciones dietéticas y

seguimiento médico

> Nº biopsias duodenales

> nº diagnósticos de

LINFOCITOSIS INTRAEPITELIAL

PROBLEMA DIAGNOSTICO• La LIE es la característica más

representativa de la ESG. Es la primera manifestación y el índice mas sensible pero NO ES ESPECIFICA

• Los LIEs son componentes activos del sistema inmune de la mucosa intestinal y reaccionan frente a antígenos luminales entre los que NO SOLO está el gluten

• El 2-4% de las biopsias duodenales muestran >25 LIEs/100 enterocitos

• La prevalencia de ESG como causa de LIE con arquitectura mucosa normal es sólo del 10%-26%

• El 9-40% de la ESG del adulto se diagnostica como duodenitis linfocitaria

MARSH 1: lesión infiltrativa

Duodenitis linfocitaria

Kakar S, Nebra V, Murray JA et al. Am J Gastroenterol. 2003; 98 (9): 2027

Herramientas para el diagnóstico diferencial

Requisitos del patólogo:• Comunicación con el clínico

• 4 biopsias de duodeno y una de bulbo

• Biopsias correctamente orientadas

• Añadir toma de biopsia gástrica

• Grosor adecuado de los cortes

• Evitar áreas próximas a folículos linfoides

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

1. Enteropatía sensible al gluten con arquitectura vellositaria normal. Fase infiltrativa (MARSH1)

*Prevalencia hoy en aumento: del 9-40% de la ESG. Presente entre el 10-38% de familiares de pacientes con ESG y en el 40-50% de la dermatitis herpetiforme

Kakar S, Nebra V, Murray JA et al. Am J Gastroenterol. 2003; 98.

Mahadeva S, Wyat JL, Howdle PD et al. J Clin Pathol. 2002; 55.

Wahab PJ, Crusius JB, Meijer JW et al. Am J Gastroenterol. 2001; 96.

*Importante su diagnóstico porque puede implicar anemia , osteoporosis y leve incremento de linfomas T y carcinomas del TDS

*Los pacientes pueden tener síntomas graves relacionados con la extensión de las lesiones en el ID

Herramientas para el diagnóstico de ESG con enteropatía mínima

*Serología: (Ac.antigliadina, antiendomisio (EMA), antitransglutaminasa (ATG)). Supositividad se correlaciona con el grado de lesión histológica. Sens. del >90% en atrofia total y 42% en atrofia parcial y del 0-30% de ESGcon cambios precoces. Son negativos en el 5% de la ESG, en el en el 20-50% de pacientes sin malabsorción

*Estudio genético: HLA DQ2/DQ8. (DQB1*02 y DQA1*0501) o (DQB1*0302 y DQA1*03). Más del 95% de los pacientes presentan estos alelos de riesgo. Presentes en el 20-30% de la población normal

Freeman H J, Chopra A, Claudinin M T, World J Gastroenterol 2011; 17(18): 2259.

Tursi A, Brandimarte G, Giorgetti G. Am Ju Gastroenterol 2001; 96(5):1504

Herramientas para el diagnóstico de ESG con enteropatía mínima

• Patrón de distribución de LIEs en la vellosidad: “pérdida del patrón decrescente normal cripta/vellosidad”. Más evidente con IHQ del receptor CD3/CD8 pues sin ella hay linfocitos que pueden confundirse con granulocitos y otros pasa por núcleos de células epiteliales

• Anticuerpos anti-transglutaminasa tisular en tejido aumenta la sensibilidad en casos de ESG con lesiones leves un 30% pero gran complejidad técnica

Fernando Ferández-Bañares, Anna Carrasco, Roger García-Puig. PLOS ONE 2014; 9(7): e101249

Inmunofluorescencia, IgA (verde), TG2 (rojo), colocalización (naranja)A: control; B: MARSH 1, C: MARSH III


Típica distribución apical de los LIE y pérdida del patrón decrescente de LIE en ESG tratada con DSG

Servicio Anatomía Patológica

Hospital Virgen del Rocío

Sevilla

Herramientas para el diagnóstico diferencial

• IHQ del TCR γ/δ (30% de LT)

• Patrón citométrico de LIEs

• Expresión de FOXP3

• Marcador de proliferación a nivel de criptas (Ki67)

Comparison of CD IEL pattern between control group (A), seropositive CD Marsh 1 (B), seronegative CD Marsh 1 (C), lymphocytic enteritis secondary to HelicobacterPylori infection (D), and lymphocytic enteritis of unknown etiology (E)

CD3

TCRỿ/δ

TCRỿ/δ

TCRỿ/δ

sano

celiaco celiaco

celiaco

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL2. Duodenitis crónica

inespecífica inducida por Helicobacter pylori

✓ Linfocitosis intraepitelial duodenal en el 44% de los pacientes con gastritis por No existe un patrón predominante de distribución de los linfocitos en el eje de la cripta

✓ Número LIE no se correlaciona con la densidad de la colonización por H Pylori gástrica, con la severidad de la gastritis ni con la presencia de folículos linfoides

✓ Descenso estadísticamente significativo del nº de LIE tras tratamiento erradicador

✓ Respuesta clínica

Memeo L, Jhang J, Hibshoosh H et al. Modern Pathology 2005;18 1134

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL3. Alergia alimentaria. Hipersensibilidad a

proteinas de otros alimentos

• Lesiones parcheadas o difusas a cualquier nivel del tracto gastrointestinal

• No se encuentra atrofia vellositaria ni siquiera parcial

• Posible hiperplasia críptica y aumento de LIEs

• Paradigma: la enteropatía sensible a la leche de vaca

• No están presentes anticuerpos EMA ni HLA DQ2/DQ8

• Aumento de LIEs que expresan perforina y granzyma A mientras en la ESG expresan granzyma B

• No hay aumento de LIE en bulbo duodenal a diferencia de la ESG. Hiperplasia linfoide característica en bulbo duodenal

Serra S. J Clin Pathol 2006; 59:1133

Vacuolización de epitelio superficial y linfocitosis intraepitelial


4. Inmunodeficiencias

*Posible LIE con frecuencia acompañada de atrofia vellositaria

*Atrofia vellositaria parcial en 50% de pacientes y hiperplasia linfoide en el 15%

IgA

IgM

IgG

Paciente con déficit de IgA, diarrea y LIE sin evidencia de infección



Sevilla

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL5. Sobrecrecimiento bacteriano

* Gold standar del diagnóstico: cultivo de aspirado yeyunal con >105 CFU/ml

* Test de sobrecrecimiento bacteriano con glucosa o lactitol

* 50% de los casos con histología duodenal normal

* 26% atrofia vellositaria leve y 24% con LIE generalmente < 60 LIE/100 células epiteliales

6.Infecciones

* Gastroenteritis viral

Biopsia duodenal con AV de moderada a marcada y aumento de LIEs con fenotipo CD3/CD4, CD3/CD8

La recuperación es completa a una morfología normal

* Enteropatía VIH Lappinga PJ, Abraham SC, Murray JA. Arch Patohl Lab Med 2010; 134:264

Riordan SM, Mclaver CJ, Wakefield D. Am J Gastroenterol 1997; 92(8):1335


6. Infecciones* Protozoos: Giardia yCryptosporidium

La giardiasis puede sersintomática o asintomática.

Es la infección por protozoos másfrecuente

El parásito de objetiva en labiopsia en el 76% de los casos

La inmunidad celular puede contribuir al daño epitelial

Los LIEs realizan un efecto citotóxico contra giardia

En algunas series el 41% tiene AV, el 38% foliculos linfoides y el 27,5% >30 LIEs/100 células epiteliales

Oberhuber G, Stole M. J Clin Pathol 1990;43:641

Ian Brown, Mino-Keduson MD, Vikram Deshpande et al. Archives of Pathol & Lab Med 2006; 130 :1020

Serra S. J Clin Pathol 2006 ; 59:1133


Paciente con ICV, diarrea y parasitación masiva por Giardia



Sevilla


Paciente con diarrea prolongada post-GEA, marcada LIE con perdida de patrón decrescetnte y

parasitación masiva por Giardia con respuesta clinica completa a metronidazol



Sevilla


7. Enfermedades linfoproliferativas. Linfoma difuso de células T CD4

*La infiltración difusa de ID por LT monoclonales CD4 subtipo α/β pueden imitar clínicamente la ESG. La ausencia de serología compatible y de respuesta a la DSG excluyen el diagnóstico

*Infiltrado denso de linfocitos pleomórficos en LP con permeación variable en el epitelio

*La arquitectura vellositaria esta conservada con LIE generalmente en rango normal o aumentado

*En fases preinfiltrativas de la enfermedad, la LIE puede ser el único diagnóstico histológico

Carbonnel F, d’Almagne H, Lavergne A. Gut 1999; 45:662

Zivny J, Banner B F, Agrawal S. Dig Dis Sci 2004; 49: 551


8. Fármacos

* Varías sustancias se han asociado con linfocitosis intraepitelial, siendo los más frecuentes: AINEs, IBP, atención olmesartán (atrofia vellositaria)

9.Autoinmunidad

*Tiroiditis de Hashimoto, enfermedad Graves, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus, soriasis, espondilosis anquilopoyética, glomerulonefritis con síndrome nefrótico.

*Enteropatía autoinmune (pediatría). *Inflamación crónica colon: Colitis ulcerosa y Crohn.*Enfermedad injerto contra huesped.

10. Idiopatica* 57% de la serie de Mahadeva

Kakar S, Nebra V, Murray JA et al. Am J Gastroenterol 2003; 98.

Ian Brown, Mino-Keduson MD, Vikram D et al. Arch of Pathol & Lab Med 2006; 130: 1020

CONCLUSIONES

• La duodenitis linfocitaria es un diagnóstico a tener en cuenta en el estudio de pacientes con diarrea, anemia y distensión abdominal

• Es obligatorio por su importancia pronóstica, filiar cuales de estos casos son una fase infiltrativa de la ESG

• Hay que excluir y tratar causas de duodenitis linfocitaria distintas a la ESG

• El tratamiento etiológico de la duodenitis linfocitaria ha demostrado la desaparición de las lesiones histológicas y la resolución de los síntomas

PROPUESTA MANEJO CLINICO


Historia clínica detallada

Serología de enfermedad celiaca

HLA DQ2/DQ8

Serología positiva

HLADQ2/DQ8 compatible

Serología negativa


HLADQ2/DQ8 no compatible

PROPUESTA MANEJO CLINICO Serología negativa


Excluir y tratar otras posibles

causas

Repetir biopsia duodenal


DSG prueba 6 meses vs nuevas herramientas diagnosticas

Serología positiva


ESG tipo histológico MARSH1

Indicar DSG

HLADQ2/DQ8 no compatible

Excluir y tratar otras posibles

causas

Repetir biopsia duodenal

Duodenitis linfocitaria idiopática

enfermedad celiaca y linfocitosis intraepitelial … · pacientes con gastritis por no existe un...

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