EMULSIONES

SISTEMAS DISPERSOS

INTRODUCCIÓN.En primer lugar, hay que distinguir entre sistemas simples (una sola sustancia) y compuestos (varias sustancias), en los que toda combinación químicamente definida se considera como sistema simple, pudiéndose presentar en estado de agregación de tipo sólido, líquido o gaseoso.Los sistemas compuestos por dos fases, por lo menos, se denominan sistemas dispersos, en los que una fase ( fase dispersa ) está finamente distribuida en la otra fase (medio dispersante).

SISTEMAS DISPERSOS

Sí las partículas dispersas son de forma unitaria, se habla de partículas monoformes; en el caso de morfología diferente, se habla de partículas poliformes. Los sistemas con partículas monoformes del mismo tamaño se denominan monodispersas, y aquellos cuyas partículas son de tamaño desigual se les denomina sistemas heterodispersos o polidispersos.

SISTEMAS DISPERSOSfig. Monodisperso, Polidisperso.

Monodisperso Polidisperso

TIPOS DE SISTEMAS DISPERSOS.

SISTEMAS INCOHERENTES: Integrados por dos fases bien diferenciadas, una de ellas, externa, abierta o continua, en la que se encuentra dispersada la fase interna, cerrada o discontinua, bien en forma de gotitas, como sucede en el caso de las emulsiones.SISTEMAS COHERENTES: Integrado por dos fases entremezcladas y mantenidas de forma estable mediante mecanismos, generalmente de tipo físico-químico, tal como sucede particularmente en geles.

ESTRUCTURA DE LOS SISTEMAS DISPERSOS

Incoherentes Coherentes

ESTABILIDAD DE LOS SISTEMAS

DISPERSOS.

Los sistemas dispersos constituyen un estado intermedio entre la perfecta interposición molecular o iónica que tiene lugar en las soluciones y la separación de fases. por lo general, se trata de sistemas termodinámicamente inestable, por lo que únicamente una adecuada formulación permitirá obtener preparados con una estabilidad físico-química aceptable. y minimizar los efectos de aquellos que tiendan a inestabilizarlo.

Se menciona a continuación los principales factores de los que depende la estabilidad de los sistemas dispersos.

• GRADO DE DISPERSIÓN.

Cuando el grado de dispersión de la fase interna es elevado y homogéneo, se comprueba un incremento en la estabilidad, particularmente notable en los sistemas de emulsión. F = 4/3.d (ρ int - ρ ext.).gd : diámetro medio de la partícula o gotículas fase interna.g : aceleración, gravedadρ int : densidad del medio disperso.ρ ext : densidad del medio dispersante.F : fuerza soportada por las partículas.

•VISCOSIDAD.

La adición de aditivos reológicos favorece la estabilidad de los sistemas dispersos, debido a que éstos dificultan la movilidad, y en consecuencia, el acercamiento y posibilidad de floculación de las partículas. Con ello se disminuye la tendencia a la separación de fases del sistema.

La ley de STOCKES, formulada para el cálculo de la velocidad de cremado o sedimentación .

v = 2d . (ρint - ρext.).g./9n.

• VISCOSIDAD.

d : diámetro medio de la partícula g : aceleración, gravedadρ int : densidad del medio disperso.ρ ext : densidad del medio dispersante.n : viscosidad del medio dispersante.v . velocidad de cremado o sedimentación.

Al estar el factor viscosidad en el denominador, valores elevados de ésta permiten reducir los de la velocidad de sedimentación y en consecuencia, favorecen la estabilidad del sistema.

EMULSIÓN

DEFINICIÓN: Es un sistema heterogéneo constituido de dos líquidos no misciblesentre sí, en el que la fase dispersa esta

compuesta de pequeños glóbulos distribuidos en el vehículo en el cual son inmiscibles, pueden presentarse como semisólidos o líquidos, los principios

activos y aditivos pueden estar en la fase externa o en la fase interna, su modo de

administración es oral o tópico.

TIPO DE EMULSIÓN

Una emulsión estable debe contener por lo menos tres tipos de componentes:

* La fase dispersa

* El medio de dispersión

* Agente emulsificante

*Si las gotas de aceite son dispersadas en una fase acuosa continua, la emulsión es conocida como emulsión aceite en agua (O/W).

* Si el aceite es la fase continua la emulsión es del tipo agua en aceite (W/O).

Emulsión O/W

Aceite

Agua Emulsión

Fases separadas Etapa intermedia W/O

Las emulsiones (O/W) y (W/O) son las más simples,

casi sistemas ideales. También existen emulsiones

múltiples con las características de aceite en agua en

aceite (O/W/O) o de agua en aceite en agua

(W/O/W), las cuales también se pueden invertir, sin

embargo durante la inversión usualmente forman

emulsiones simples.

UTILIDAD Y APLICACIONES

Ciertos agentes medicinales que tienen un sabor desagradable se han hecho más aceptables por vía oral cuando se formulan como emulsiones. Por lo tanto, el aceite mineral (un laxante), el ácido valproico (un anticonvulsionante), las vitaminas liposolubles, los aceites vegetales y las preparaciones para alimentación entérica se formulan a menudo en la forma de una emulsión (O/W) para mejorar su sabor.

La utilidad de las emulsiones depende de su habilidad para penetrar en la piel.

VENTAJAS.

La formulación de medicamentos en emulsiones tiene ciertas ventajas:

- El sistema puede proporcionar una liberación controlada del principio activo- Protege el principio activo frente a la hidrólisis y la oxidación- Permite enmascarar características organolépticas desagradables del principio activo.

TEORÍA DESCRIPTIVA DE LA EMULSIÓN

Cuando agua - aceite son mezclados y agitados, se produce la variabilidad del tamaño de gotas. Existe una tensión en la interfase cuando dos fases inmiscibles tienden a dar una diferencia de fuerzas de atracción por una molécula en la interfase.

Termodinámicamente hablando este trabajo es la energía de la interfase impartido en el sistema. Una alta energía libre interfacial favorece una reducción del área interfacial, causando que las gotas asuman una forma esférica ( mínima área de superficie por volumen dado) y entonces se ocasiona la coalescencia ( con un resultado decreciente en el numero de gotas).

Para llevar a cabo la estabilidad de una emulsión se han descrito las siguientes teorías de la emulsión:

* Estabilización de Gotas

* Tensión Interfacial

* Película Interfacial

* Repulsión Eléctrica

* Interacción de Gotas

Existen dos alternativas conceptuales para crear la aparición de emulsiones Tales dispersiones pueden ser formadas y estabilizadas por debajo de la tensióninterfacial y por prevención de la coalescencia de gotas.

los agentes activos de la superficie son capaces de hacer ambos objetivos: ellos reducen la tensión interfacial, y estos actúan como barreras para la coalescencia de gotas, por lo que estos son absorbidos en la interfase, o más precisamente, en la superficie de las gotas suspendidas.

Los agentes emulsificantes participan en la formación de emulsiones por tres mecanismos:

1.- Reducción de la tensión interfacial - estabilización termodinámica.

2.- Formación de una película rígida interfacial -barrera mecánica a la coalescencia

3.- Formación de un doble capa eléctrica.

TENSIÓN INTERFACIAL

La reducción de la tensión superficial bajo la energía libre interfacial produce una dispersión, este es el papel del agente emulsionante como barrera interfacial , forma excelentes barreras interfaciales, actúan previniendo la coalescencia, y son utilizados como agentes emulsificantes.

PELICULA INTERFACIAL

La formación de películas por un emulsificador en la superficie de las gotas de agua o aceite han sido estudiadas a gran detalle. El concepto de una película orientada (monomolecular) película del emulsificadoren la superficie de la fase interna de una emulsión es de fundamental importancia para comprender mejor la teoría de emulsificación.

PELICULA INTERFACIAL

La siguiente figura muestra como el emulsificador esta alrededor de la fase interna.

PELICULA INTERFACIAL

Si la concentración de emulsificante es alta, forman una película rígida entre la fase inmiscible, lo cual actúa como una barrera mecánica para la adhesión y la coalescencia de gotas de la emulsión.

PELICULA INTERFACIAL

mezclas de acetil sulfato de

sodio y colesterol, forman

rígidas películas recubiertas

que son extremadamente

estables. ACEITE

CETIL SULFATO DE SODIO

COLESTEROL

PELICULA INTERFACIAL

Cuando el colesterol es

sustituido por el alcohol

oleico, el efecto

esterico del doble

enlace forma un

complejo interfacial

pobre y una baja

emulsificación.

ACEITE

AGUA

CETIL SULFATO DE SODIO

ALCOHOL OLEICO

ACEITE

PELÍCULA INTERFACIAL

por otro lado si en estésistema se cambia por oleato de sodio y alcohol cetilico se obtiene una emulsión pobre pero más estable.

una mezcla de emulsificantes más compactada contribuye a la resistencia de la película, y por lo tanto, a la estabilidad de la emulsión.

ACEITE

OLEATO DE SODIO

ALCOHOL CETILICO

REPULSIÓN ELÉCTRICA

Es descrito como película interfacial que significativamente alteran la razón de coalescencia de gotas por acción de barreras. La misma o similar película puede producir fuerzas de repulsión eléctrica entre las gotas cercanas. Tal repulsión es debido a una doble capa eléctrica, la cual puede provenir de grupos cargados eléctricamente orientados en la superficie de los glóbulos de la emulsión.

REPULSIÓN ELECTRICA

El potencial producido por la doble capa crea un efecto repulsivo entre la gota de aceite y de este modo impide la coalescencia.

GOTA DE ACEITE

FASE AGUA

+-

+-

-

-

-

--

+++

++

-

-

-

-

+

+

+

+ +++

+

+-

+

+

INTERACCIÓN DE GOTAS

El potencial total de repulsión entre dos gotas cargadas como una función de la distancia interparticular. Este potencial incluye no solamente el potencial eléctrico repulsivo, también una serie de otras interacciones, conocidas como fuerzas de Van der Waals o interacciones de London.La distancia en el cual este cambio ocurre depende no solamente del radio de la gota, si no también de la fase cristalina del líquido, la compresibilidad y

reología de éste.

FORMACIÓN DE LA EMULSIÓN

Para que una emulsión sea estable y tenga una cierta razón de coalescencia se debe considerar:

Parámetros físicos

Parámetros Químicos

PARÁMETROS FÍSICOS

Los parámetros físicos más importantes a considerar en la formación de una emulsión son:

CalorTemperatura de inversión de faseVariación de la temperaturaEmulsificación de baja energía

CALOR

La emulsión más práctica es por dispersión, es efectuada por calor, o mejor, en un cambio en la temperatura , las interacciones son complejas, y esto hace posible predecir como afectará la temperatura favoreciendo la emulsión o la coalescencia. Un incremento en la temperatura implica un decremento de la tensión, interfacial así como en la viscosidad.

Cambios de temperatura alteran los coeficientes de distribución de las emulsiones entre las dos fases y

causa la migración del emulsificante.

TEMPERATURA DE INVERSIÓN DE FASE

La influencia más importante que tiene la temperatura sobre una emulsión es probablemente la inversión. La temperatura a la cual ocurre la inversión depende de la concentración del emulsificante y es llamado temperatura de inversión de fases (PIT).

La (PIT) se considera generalmente por ser la temperatura a la cual las propiedades hidrofilicas y lipofilicas del emulsificador están en balance y por lo

tanto también es llamado temperatura HLB.

EMULSIFICACIÓN DE BAJA ENERGÍA.

El proceso clásico de emulsificación descrito justamente requiere considerables gastos de energía durante ambos ciclos de calentamiento y enfriamiento para la formación de la emulsión. En la emulsificación de baja energía, para toda la fase interna, solamente una porción de la fase externa es calentada.En esta emulsión la temperatura de inversión de fase existe, la emulsión concentrada es preparada preferiblemente encima de la (PIT), la cual da como resultado, en emulsiones que poseen extremadamente gotas de tamaño pequeño.

PARÁMETROS QUÍMICOS.

Los ingredientes de una emulsión farmacéutica o cosmetológica deben de cumplir con varios requerimientos. Estos son situaciones en las cuales ciertos aceites y otros ingredientes deben de ser evitados o usados exclusivamente. El formulador debe de tomar precauciones para garantizar y asegurar la estabilidad , así como la aceptación regulada de los ingredientes de la formulación para un uso en particular.

ESTABILIDAD QUÍMICA.La inerticidad química es en absoluto y casi un requerimiento obvio que deben de cumplir lo ingredientes de una emulsión. Algunos lípidos son sujetos a cambios químicos debidos a la oxidación , tales como la rancidez, en general su uso puede ser evitado u condicionado al uso de un antioxidante para asegurar su estabilidad. La catálisis miscelar, puede ser observado cuando las especies reactivas están presentes o muy cerca de la superficie miscelar.

PROPIEDADES DE LA INTERFASE.

La gran superficie de contacto entre las fases de los sistemas dispersos los hace termodinámicamente inestables . La tensión superficial, interfaces líquido/gas, y la tensión interfásica, interfaces sólido/líquido y líquido/sólido, son una medida aproximada de la energía superficial y la energía interfásica respectivamente. Ambas tienen una definición similar, la fuerza por unidad de área necesaria para aumentar la superficie o la interface.

ADSORCIÓN EN INTERFASESLÍQUIDAS : TENSIOACTIVOS.

Los tensoactivos son moléculas que poseen una parte polar - cabeza hidrofílica- y otra parte no polar, cola hidrofóbica y por ello tienen afinidad tanto por el agua como por el aceite. Son moléculas activas sobre la tensión superficial y tienden a acumularse sobre la superficie o en la interface aceite/agua. Este fenómeno se conoce como adsorción en interfaces líquidas, de esta manera la energía libre de la interface y la tensión interfásica disminuyen.

Donde:R: constante de los gases ideales.T: temperatura absoluta.

γ : Tensión superficial.

Γ : Concentración del tensoactivo absorbida en la interface ( moles/ Concentración cm2).

La cantidad de tensoactivo adsorbida en la interface es fundamental para la estabilidad de los sistemas dispersos y se calcula por medio de la ecuación de Gibbs.

Γ= -1 dγRT dlnc

A

B C

γ

ln cRelación entre la tensiónsuperficial y el ln[c]

Tensoactivo.

γ

ln c Relación entre la tensión superficial y el ln[c]

No Tensoactivo.

A1 A2

Ejemplo:

Se tiene Trometamina en agua a 25°C y un pH=8

con (dγ/dlnc)= -6.417.

donde R= 8.3143*107 erg/°Kmol

usando: Γ = -(RT)-1 ( dγ / dlncΓ = -(-6.417)(8.3143*107)-1*(298)-1

Γ = 2.59*10-10 moles/cm2

Número de moléculas:

n=(2.59*10-10 mol/cm2 )(6.02*1023

moléculas/mol)

n= 1.56*1014 moléculas/cm2

Area por molécula:

A=n-1 =( 1.56*1014 moléculas/cm2)-1

A=6.4*10-15 cm2/ molécula

CATACTERÍSTICAS DE UN EMULGENTE

- Ser soluble en al menos una de las fases del sistema.

- La concentración en la interface ser mayor- que la disuelta en el líquido.- Formar una capa monomolecular en la fase

interna- Formar miscelas a una determinada

concentración.- Poseer al menos alguna de las siguientespropiedades; detergencia, poder

espumógeno, ser humectante, emulgente, solubilizante o dispersante.

El HLB de un emulgente iónico cuya parte hidrófila son cadenas de polioxietileno se puede calcular por la ecuación de GRIFFIN;

HLB= %H / 5

H: porciento en peso de la porción hidrófila.

EJEMPLO:

El peso molecular de la cadena hidrofílica del polioxietileno , -(OCH2-CH2)9 OH es 413, el peso molecular de la parte lipofilica es 190. El peso molecular total es 603.

H= (413/603)(100)= 68%HLB = 68/5 = 13.7

HLB = 20*(1-S/IA)DondeS: índice de

saponificación del éster.

IA: índice de acidez delácido graso.

Ejemplo:Calcular el HBL del

polisorbato 80 donde IA= 190 y S= 47,7.

HBL= 20*(1-(47.7/190))

HBL= 15

PROPORCION DE FASES.La proporción de la fase interna a la fase externa es normalmente determinado por :

Solubilidad del principio activo.Por la consistencia deseada.

Las emulsiones de fase interna baja producen emulsiones fluidas.Un exceso de fase interna dará una emulsión mucho más densa y pesada.

ELECCIÓN DEL SURFACTANTE.

La tecnología de las emulsiones, ha seleccionado emulgentes por medio de un conocimiento intuitivo tal como su comportamiento hidrofílico y lipofílico, asícomo el tipo de emulsión con un cierto tipo de fase acuosa. Un gran número con surfactantes de diferentes polaridades pueden ser preparados utilizando derivados de polioxietileno teniendo el mismo grupo polar.

Es conocido que un solo emulgente puede producir el tipo deseado de emulsión , aunque en el caso de las emulsiones O/W Puede combinarse un surfactante lipofílico e hidrofílico.Esta combinación de emulgentes, provoca la ventaja de obtener una eficiencia a mucho menores concentraciones.

ELECCIÓN DE AGENTES EMULGENTE.

•Existen tres clases de agentes emulsificantes :

Naturales

Sintéticos.

Sólidos finamente divididos.

Una clase de emulgentes es seleccionado principalmente sobre los requerimientos de “vida de anaquel” , estabilidad, tipo de emulsión deseada así como el costo del emulgente.

Los emulgentes dependen de su número de HLB intermedio que son los que se utilizan como emulgentes de HLB entre 4 y 7 tienen más afinidad por el aceite y tienden a formar emulsiones A/0 y los de HLB entre 8 y 18 tienen preferencia por el agua emulsiones, 0/A.

Cuando el HLB de un excipiente es desconocido, se puede calcular a partir del coeficiente de reparto del excipiente en dioxano-agua. Kd , que proporciona una medida de su hidrofilia entonces:

HLBR =12-10.27 Kd cuando Kd < 0. (1)

HLBR = 5.75 + 6.6 kd cuando Kd > 0.37 (2)

Ejemplo. El coeficiente de reparto dioxano- agua del miristatode isopropilo es

Kd =0.025

El HBLR del miristato de isopropilo se calcula con la ecuación (1), ya

que Kd es menor 0.37 :

HLBR = 12-(10.27 X 0.25) = 9.4

En el caso de la lanolina, se utiliza la ecuación (2) porque Kdes mayor

de 0.37HBLR =5.75+(6.6X1.501) = 15.7

El resultado indica que el miristato de isopropilo necesita un emulgente de HBL= 9.4 para obtener una emulsión 0/A.

HBLR.

Ejemplo. Si la fase oleosa de una emulsión contiene alcohol

cetílico ( 5% ), lanolina ( 30% ) y parafina líquida ( 65% ),

utilizando la ecuación:HLBR ( fase oleosa ) = ΣΧA HLB

y los valores de la tabla de algunos excipientes tenemos que:

HLBR ( mezcla) = (0.05 x 13)+(0.3x15.7)+(0.65x12) =13.2

CANTIDAD ÓPTIMA DE EMULGENTE.El sistema HBL no proporciona la cantidad de emulgente necesaria para obtener una emulsión estable.Si la cantidad de emulgente es insuficiente la emulsión será inestable, si la cantidad de emulgente es excesiva, se formarán miscelas, las cuales incrementan la permeabilidad de la piel a los componentes de la fórmula. La cantidad óptima de emulgente se puede calcular conociendo el número de moléculas de emulgente necesario para formar una capa mono molecular alrededor de las gotas de la fase interna.

Ejemplo.

50 cm3 de aceite y 50 cm3 de agua y deseamos preparar una emulsión O/A utilizando un emulgente aniónico como el estearato de sodio.

Área molecular de emulgente = 250 = 25*10-16cm2

diámetro de fase interna = 10m

Área de cada gota de aceite:A=π*R2=3.14*(0.5*10-4 cm)2 = 7.854*10-9 cm2 Moléculas

de tensoactivo

n = (π*R2 )/Aemulgente.

n= 3.14*(0.5*10-4 cm)2 = 3.142*106 mole.tensoactivo25*10-16 cm2 gota de aceite

Volumen de cada gota de aceite:

v=4/3πR3 = πd3/6= 5.236*10-13 cm3

Total gotas de aceite

nA= Vaceite / Vrota A. = 50 cm3 / 5.236*10-13 cm3

nA= 9.549*1013 gotas de aceite.

Total de moléculas de tensioactivo.

nT= ( 300 g/mol)/(6.02*1023 moléculas/mol)nT= 50 *10-23 g/molécula de tensioactivo.

Wtensioactivo= PM/ nt

W= (300 g/mol) / (9.549*1013 moléculas)W =50*10-23 g de tensioactivo/ molécula.

Tensioactivo requerido para 50 cm3 de aceite:

Wtensioactivo =( 3.142*106 moléculas de tensiactivo )(50*10-23)gota de aceite

W= 0.6 gramos de tensioactivo.

OTROS FACTORES A CONSIDERAR EN LA SELECCIÓN DEL EMULGENTE.

El HLB ayuda a la formulación de emulsiones debe ser utilizado con precaución, ya que la naturaleza del tensioactivo, además de su HLB, influye en el sistema particular que se considera.

Dos tenso activos pueden tener el mismo HLB, pero actúan de forma diferente en un sistema particular.

El concepto de HLB no siempre refleja la estabilidad de la emulsión porque sólo tiene en cuenta al tensioactivo aislado.

ELECCIÓN DE EMULGENTES AUXILIARES.Partículas sólidas.

Sólidos finamente divididos son buenos emulgentes, especialmente en combinación con surfactantes, dentro de las cuales se incluyen; sólidos polares inorgánicos tales como hidróxidos de metales pesados , ciertos tipos de arcillas y pigmentos. También han sido empleado sólidos no polares como el carbón, el gliceril estearato.En ausencia de surfactantes , las emulsiones W/O son favorecidas por la presencia de sólidos no polares.

Los tensioactivos sintéticos y macromoléculas que incrementan la viscosidad, como las arcillas coloidales, la bentonita, el silicato de aluminio y de magnesio coloidal. Su tamaño es muy pequeño y se sitúan en la interfase líquido-líquido formando una barrera mecánica que previene la coalescencia.

ConsideracionesConsideraciones especificas para especificas para la formulacila formulacióónn

*Consistencia*Emulsiones claras*Elección de un conservador

antimicrobiano*Elección de un antioxidante

ConsistenciaUna vez que la emulsión y los emulsificantes han sido elegidos, Una consistencia que provee la estabilidad deseada y además que tenga abundantes características, debe ser obtenida. El uso de gomas, arcillas y polímeros sintéticos en la fase continua de las emulsiones, es una poderosa herramienta para aumentar la estabilidad de una emulsión. La viscosidad de las emulsiones responde a cambios en la composición de acuerdo con las siguientes consideraciones:

1.Hay una relación lineal entre la emulsión y la viscosidad de la fase continua. En el caso de las emulsiones w/o, la adición de un metal pastoso polivalente puede ser usado para incrementar la viscosidad.

Consistencia

2. Para controlar la viscosidad de la emulsión, tres efectos deben ser balanceados para la formulación. (1) la viscosidad de las emulsiones o/w y w/o pueden ser incrementadas para reducir el tamaño de partícula de la fase dispersa, (2) la estabilidad de la emulsión es mejorada por una reducción en el tamaño de partícula y (3) la floculación, la cual tiende a la estructura de la fase interna puede ser un efecto de estabilización , pero esta incrementa la estabilidad.3. Como regla general, la viscosidad de las emulsiones incrementa con el tiempo.

Emulsiones claras

La ascensión de la fase interna en emulsiones claras son generalmente tan bajas que opacan a las emulsiones. Las micro emulsiones farmacéuticas y cosméticas usualmente no emplean los cosolventes requeridos para las demás micro emulsiones clásicas. Los sistemas modernos de solubilidad comercial están frecuentemente basados en emulsificadores no iónicos, los cuales resultan de las emulsiones miscelares.

Emulsiones claras

Durante el procedimiento de solubilización estas emulsiones claras son frecuentemente opacas a altas temperaturas. El aclaramiento de la emulsión ocurre como las preparaciones frías, y los sistemas de solubilidad usualmente permanecen claras por el cierre del punto de congelación de uno de los mayores componentes.

Elección de un conservador Antimicrobiano

Las emulsiones frecuentemente contienen un número de ingredientes tales como, carbohidratos, proteínas, esteroles y fosfatidos, los cuales soportan el crecimiento de una variedad de microorganismos. La contaminación microbiana puede ocurrir durante el desarrollo de una emulsión, producción o uso. La contaminación puede elevarse por el uso de materiales crudos impuros o por el saneamiento del microorganismo oportunista además de que el consumidor puede inocular el producto durante su uso. Sabemos entonces que un conservador o un sistema de conservadores pueden proteger a la emulsión contra todas estas posibilidades.

Elección de un conservador Antimicrobiano

La formulación de una emulsión así misma esterílizada es difícil sin el uso de un potente agente antimicrobiano. Uno de los más importantes es el uso de materiales crudos, segundo, una meticulosa y limpieza cuidadosa de equipo. Los sistemas de conservación deben mantener primero el criterio general de:baja toxicidad.estabilidad al calor y almacenamiento.compatibilidades químicas.costos razonables, gusto aceptable.olor y color.

Elección de un conservador

Se requiere una eficacia contra una variedad de microorganismos tales como:Hongos.Levaduras.Bacterias.

Elección de un Antioxidante

Algunos compuestos orgánicos están sujetos a la auto-oxidación por encima de su exposición al aire. Algunas drogas comúnmente incorporadas dentro de las emulsiones están sujetas a la auto-oxidación y resultan descompuestas. Por encima de esta, los aceites insaturados, tales como los aceites vegetales, dan una elevada rancieridad, con resultados de olor, apariencia y un gusto desagradable. Por el otro lado, los aceites minerales y los hidrocarburos saturados están sujetos a la degradación oxidativa sólo bajo raras circunstancias.

Elección de un AntioxidanteLa auto-oxidación es una cadena de radicales libres por reacción de oxidación. Esta puede ser inhibida, por lo tanto, por la ausencia de oxígeno, por una cadena de radicales libres rota, o por un agente reductor. Los materiales que son útiles como antioxidantes por uno o más de estos tres mecanismos están ilustrados en la siguiente tabla. La elección de un antioxidante particular depende de su seguridad, aceptabilidad para un particular uso y su eficacia. Los antioxidantes son comúnmente utilizados en un rango de concentraciones desde 0.001 a 0.1%

Ejemplos de antioxidantesAcido galico Ácido ascorbicoL-TocoferolButirato de hidroxitolueno (BHT)Butirato hidroxianisol (BHA)4-Hidroximetil-2,6-di-ter-butilfenol

Elección de un AntioxidanteEl butirato de hidroxianisol (BHA), butirato de hidroxitolueno (BHT), y los alquil galatos son frecuentemente más utilizados en productos farmacéuticos y cosméticos. La combinación de dos o más antioxidantes han sido mostrados para producir efectos sinérgicos. En algunos casos, compuestos completamente libres de actividad, ellos mismos aumentan la eficacia de ciertos antioxidantes. Por ejemplo, el alquil galato, BHT y BHA son mucho más efectivos en presencia de ácido cítrico, tartárico o fosfórico.

Formulación– Crema emoliente

A Lanolina acetilada 2%Acido esteárico 2%Petrolato 4%Lanolina base de absorción 6%Monoestearato de Glicerilo 12%p-hidroxibenzoato de propilo 0.15%

B Agua 62.90%Glicerol 10%Lauril sulfato de sodio 0.5%p-hidroxibenzoato de metilo 0.15%Perfume 0.30%

Emulsión oral O/W

Aceite de semilla de algodón 460gSulfadiazina 200gMonoestearato de sorbitán 84gMonoestearato de sorbitán polioxietileno 36gBenzoato de sodio 2gEdulcorante,c,sAgua purificada 1000gAceite aromatico,c,s

PROPIEDADES Y ESTABILIDAD DE LAS

EMULSIONES

ESTABILIDADESTABILIDAD

Garret define una emulsión estable como una que mantendría el mismo número de tamaño de partícula de la fase dispersa por unidad de volumen de peso de la fase continua.Si una emulsión es altamente cremosa o baja en cremosidad (sedimentación) puede ser farmacéuticamente aceptable tan grande como pueda está ser constituida por agitación.

Estabilidad

La vida de anaquel puede estar directamente relacionada con su estabilidad cinética. La estabilidad cinética de las propiedades fisicoquímicas de una emulsión no cambia apreciablemente durante un razonable período de tiempo. Por el otro lado, la estabilidad termodinámica para la solubilidad de sistemas o micro emulsiones es dependiente de la temperatura. Así, después de que la temperatura de un producto solubilizado ha sido perturbado esta retorna eventualmente a su estado original cuando la temperatura retorna a estado “normal”.

Síntomas de inestabilidad

Tan pronto una emulsión haya sido preparada, el tiempo , y los procesos de temperaturas dependientes ocurren para efectuar su separación. Durante el almacenamiento, la inestabilidad de una emulsión es evidente por:CremadoFloculaciónCoalescencia

Las condiciones normalmente empleadas para evaluar la estabilidad de las

emulsiones incluyen:

Envejecimiento y temperatura.

Centrifugación.

Agitación.

Envejecimiento (aging) y TemperaturaDetermina la vida de anaquel variando períodos de tiempo a temperaturas que son más altas que las normalmente encontradas. Se establece que las emulsiones pueden estar absolutamente estables a los 40 o 45° C durante algunas horas, pero no pueden tolerar temperaturas de 55 a 65 °C durante algunas horas. Los efectos variados de cambio de temperatura sobre los parámetros de la emulsión son: viscosidad, fraccionamiento de las emulsiones, inversión a la temperatura de fase de inversión y cristalización de ciertos lípidos.

Temperatura

En relación a estos problemas, la vida de anaquel no puede ser predicha por el estudio de emulsiones a temperaturas arriba de 50°C aún por los pequeños períodos de tiempo. Un medio útil de evaluar la vida de anaquel es el ciclo entre dos temperaturas, deben evitarse extremos, y el ciclo debe estar conducido entre 4 y 45 °C.

EnvejecimientoLos efectos normales de envejecimiento en una emulsión a elevadas temperaturas es la aceleración de la proporción de coalescencia o cremado y esta usualmente acoplada con los cambios de viscosidad. La mayoría de las emulsiones llegan a ser delgadas a elevadas temperaturas y espesas cuando se permiten llegar a temperatura ambiente. Este espesor puede ser excesivo si la emulsión no es agitada durante el ciclo de enfriamiento.

CentrifugaciónStokes mostró que el cremado es una función de la gravedad, y un incremento en la gravedad acelera la separación. Becher indica que la centrifugación a 3750 rpm en un radio de 10 cm por un período de 5 horas es equivalente al efecto de la gravedad durante un año. La ultra centrifugación de una emulsión crea tres capas: una capa intermedia de aceite coagulado,una capa intermedia de aceite sin coagular y una capa esencialmente acuosa. La formación rápida de una capa aceitosa clara o transparente es el primer indicio de un fenómeno “anormal”realizado durante la ultra centrifugación.

CentrifugaciónGroot y Vold mostraron que la velocidad de aceite

en Nugol: agua,,emulsión de dodecilsulfato de sodio (50:50:0.2%) depende de la velocidad de centrifugación. La separación fue extremadamente rápida a 5600 rpm, un poco más lento a 4000rpm y, no se separó el aceite después de 2 1/2 a una centrifugación de1000 rpm.Estos descubrimientos sugieren que la fuerza de ultra centrifugación no causa la separación de aceite, hasta que sea bastante alta para romper la separación de la capa absorbida de emulsificante que rodea la gota.

AgitaciónEs un paradigma de la ciencia de la emulsión que las gotas exhiban un movimiento Browniano. Se cree que la no coalescencia tiene lugar a menos que las gotas invadan cada gota debido a este movimiento. La agitación mecánica simple puede contribuir a la energía con la que dos gotas invadan sobre otra. La agitación excesiva de una emulsión o la homogenización excesiva pueden interferir en la formación de la emulsión, por lo tanto, la agitación también puede romper las emulsiones.

Parámetros químicosUn problema típico encontrado en la presencia de polietilenglicol o sus derivados es su propensión a a la auto-oxidación. Este fenómeno puede causar formación de olores indeseables, componentes ácidos, y de todo tipo de subproductos oxidados. La inestabilidad de los esteres no iónicos lleva a la degradación hidrolítica que puede producir cambios en la constante dieléctrica de la emulsión.

Parámetros físicos

Separación de faseviscosidadPropiedades electrofóreticasAnálisis de contenido y tamaño de partícula

Separación de faseLa proporción y la magnitud de la separación de la fase después del envejecimiento puede ser observada visualmente o por medición de la fase de separación. Un estudio de emulsiones de aceite mineral-agua estabilizado con lauril sulfato de sodio muestra que la cantidad de coalescencia observada a temperatura ambiente depende de la concentración del emulsificante. A niveles bajos (0.1%) la coalescencia visible de la fase aceitosa ocurre después del almacenamiento de sólo un mes. Cuando la concentración es de 2-5% la cantidad de coalescencia visible es despreciable aún después de dos años.

ViscosidadComo regla general, los glóbulos en una preparación de una emulsión pura de w/o floculan rápidamente. Consecuentemente la viscosidad deja caer la gota rápidamente y continua dejándola caer por un determinado tiempo (5 a 10 días a temperatura ambiente), y entonces permanece relativamente constante.

ANÁLISIS DEL NÚMERO Y TAMAÑO DE PARTICULA

En estudios que utilizan emulsiones bastante estables han demostrado que el incremento inicial en el tamaño de partícula es bastante rápido pero esto es seguido por un cambio mucho más lento.Casi ningún cambio en el tamaño de partícula ha sido notado, aún en el caso de emulsiones que muestran coalescencia apreciable debido a un nivel bajo de emulsificanteSe espera que el tamaño de partícula, el número de partículas, el área de superficie de las gotas o el volumen de la gota, debería variar linealmente con el tiempo.

PROCESOS UNITARIOS

CALENTAMIENTOLa preparación de emulsiones requiere cantidad de

energía para formar la interfase entre las dos fases y una cantidad de trabajo adicional para mezclar el sistema y contrarrestar la resistencia al flujo. A menudo se suministra calor al sistema para fundir sólidos y/o reducir la viscosidad de la fase oleosa.En consecuencia, la preparación de emulsiones en

gran escala suele requerir el gasto de una cantidad considerable de energía para el calentamiento, el cual puede ser realizado en los mezcladores.

AGITACIÓN Y MEZCLADO

Los procesos de mezclado se encuentran entre los procesos generales necesarios para la fabricación de medicamentos. Sirven para conseguir una distribución lo más homogénea posible de dos o más sustancias. El proceso elemental de mezclado consiste en la introducción de las partículas de una sustancia entre las partículas de otra u otras sustancias.

Se obtienen mejores dispersiones usando mezcladores como son:

MEZCLADORES MECÁNICOS: Utilizados para mezclas con baja viscosidad, el grado de mezclado y corte asociado depende de varios factores (velocidad de rotación, posición en el recipiente, patrón de flujo líquido)

MOLINOS COLOIDALES: La mezcla de emulsión, al pasar entre el rotor y el estator es sometida a una enorme acción de corte que produce una dispersión fina de tamaño uniforme.

HOMOGENIZADORES: Utilizados para lograr una mayor reducción en el tamaño de las partículas y obtener un mayor grado de uniformidad y estabilidad.

DISPOSITIVOS ULTRASÓNICOS: Mediante vibraciones ultrasónicas, se generan ondas de alta frecuencia que fluyen a través del líquido.

ENVASADO, ALMACENAJE, CONSERVABILIDAD

Para el envasado (Pomadas) se utilizan tubos flexibles y tarros. Especialmente las preparaciones que contienen agua (pomadas de hidrogel, pomadas de emulsión) deben envasarse fundamentalmente en tubos. Sólo si se garantiza la necesaria protección contra la evaporación.

Las emulsiones y preparaciones fabricadas asépticamente, o libres de gérmenes, y que contienen medicamentos sensibles a la oxidación, deben envasarse en tubos. Los envases de plástico van teniendo cada vez más utilización. Los polietilenglicoles y las preparaciones que contienen medicamentos fenólicos no son adecuados para su almacenamiento en recipientes de plástico (por su posible efecto disolvente y por tomar color).

Las emulsiones han de conservarse en un lugar fresco y, dentro de lo posible, con exclusión de aire (recipientes llenados totalmente). De la misma manera deben protegerse de la luz las pomadas grasas, por su tendencia a la auto oxidación.

La protección contra la luz es obligatoria para las preparaciones que contienen sustancias activas fotosensibles, conservando estos productos en tarros de loza o en recipientes de vidrio topacio oscuro.

DIAGRAMA DEL PROCESODeterminar el tipo de emulsión requerida

Se disuelven los componentes liposolubles y los emulsificadores en el aceite

Disolver los componentes hidrosolubles en una cantidad suficiente de agua

Calentar hasta una temperatura de aprox. 5 a 10°C por encima del p.f. Del componente con mayor p.f. O hasta una temp max. De 70 a 80 °C

Calentar la fase acuosa a una temperatura de 3 a 5°Cmayor que la fase oleosa

MEZCLAR HOMOGENIZAREMULSIÓN

ASPECTOS DE PRODUCCIÓN.En una producción habitual se preparan emulsiones por lote usando calderas, agitadores y marmitas así como demás equipo relacionado. La selección de un equipo comercial para la elaboración de emulsiones esta basado en parte en la capacidad de producción y los requerimientos de varios tipos de aparatos.

ESPUMA DURANTE LA AGITACIÓN.

Durante la agitación o la transferencia de una emulsión , puede haber la formación de espuma. La espuma es un producto de los surfactántes solubles en agua requeridos para la emulsificación, generalmente también por la reducción de la tensión superficial entre la interfase agua-aire. Para minimizar el espumado, la emulsificación debe de ser practicada en sistemas cerrados con un mínimo de espacio libre de aire y/o bajo vacío.

La agitación mecánica particularmente durante el enfriado de una emulsión recientemente preparada , puede ser regulada al subir el aire hasta el tope a modo de dejar una capa muy pequeña de aire. Si en estas condiciones el espumado no se reduce se deben de adicionar antiespumantes o depresores de la espuma, algunos ejemplos de ellos son alcoholes de grandes cadenas y derivados de silicones que son comercialmente disponibles, de los cuales generalmente se cree que se distribuyen sobre la interface agua-aire como una película insoluble.

MEZCLADORES

Mezclador doble planetario

DISPERSORES.

Mezcladores dobles

Agitador de turbina Mezclador Homogenizante

Mezclador homogenizante

Modelo VMC 10 Modelo VCM 200

Mezclador de eje dual

CAP. 50 GAL. CAP 300 GAL.

Molino Coloidal

MODELO 250 LITROS

Mezcladores al vacío.

TURBOEMULSIFICADORES.

Llenadora y encartonadora.

U50

Producción baja

EMULSIONES

Los parámetros a evaluar son: concentración del fármaco, características organolépticas, viscosidad; y cuando proceda: prueba de eficacia de conservadores y/o valoración de los mismos, límites microbianos, esterilidad y pruebas de irritabilidad ocular o en piel, en análisis y final. Todos los estudios deben llevarse a cabo en muestras en contacto con el tapón para determinar si existe alguna interacción entre ellos, que afecte la estabilidad del producto.

Equipo de fabricación

Se debe contar con el equipo que posea el diseño y tamaño correspondiente a los procesos de fabricación, y al estar localizados de manera tal que facilite su operación, limpieza y mantenimiento.El equipo debe estar construido de tal forma que facilite su desmontaje, limpieza, montaje y mantenimiento.

Bibliografía

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