Eliminación de clonos T autorreactivos (Delección clonal)

Se trata de la muerte de linfocitos mediante apoptosis. Ésto ocurre generalmente en dos

situaciones: una en la que debido a estímulos insuficientes de los linfocitos por carencia de

coestimulos, éstos pueden producir ciertas proteínas que producen la muerte linfocitaria vía

mitocondrial. La segunda posibilidad es que por una sobre estimulación de los linfocitos, tal como

puede ocurrir en las fases finales de la respuesta inmune frente a un patógeno, los linfocitos

adquieren la capacidad de sintetizar FAS, que al unirse al FASL se desencadena un proceso de

destrucción de estos linfocitos por apoptosis (Figura: Tipos de tolerancia T).

Supresión mediada por células T reguladoras

El descubrimiento por Gershon en 1974 de que en el curso de la respuesta inmune se genera

actividad supresora, es decir, mediadores capaces de inhibir la reacción inmunológica en marcha,

llevó a la especulación sobre la existencia de células T con actividad supresora de la respuesta

inmune.

En la actualidad, con una gran cantidad de datos, se puede afirmar que efectivamente

existen células reguladoras (Treg) que son de gran importancia dirigiendo el curso de la

respuesta inmune. Se han identificado tres tipos diferentes de células reguladoras:

•  Células T reguladoras naturales, que se han denominado así por originarse directamente en el timo y se caracterizan por ser CD4+CD25+ y expresar el gen FOXP3 y las

•  Células T reguladoras inducibles, que son también CD4+CD25+ pero se generan en el sistema inmune periférico a partir de linfocitos T una vez que éstos se encuentran con el antígeno.

•  Células T reguladoras Th17. Éstas células también incluidas en el grupo de T colaboradoras se caracterizan por producir citocina 17. La existencia de este tercer grupo de células reguladoras se dedujo tras comprobar que las células T tratadas con péptidos microbianos producían IL-17, pero que esta citocina no la elaboran las células T reconocidas como reguladoras. Esto implicó la demostración de la existencia de un nuevo subgrupo de linfocitos T CD4+ que secretan IL-17 y que intervenian en la regulación de la respuesta inmune de un modo diferente a como lo hacian las otras células regualdoras. 

Células Treg naturales

Estas células que se caracterizan por

ser CD4+CD25+ FOXP3 +,

desempeñan un papel central en el

desarrollo de la respuesta inmune y

en el mantenimiento de la tolerancia

a nivel periférico frente a antígenos 

propios.  En la sangre periférica se

encuentran en una proporción

aproximada del 8-10% de los

linfocitos T CD4+ y su depleción se

asocia con la presencia de

enfermedades de tipo autoinmune.

Parecen ser dependientes de IL-2, de tal manera que ratones deficientes en esta citocina 

presentan cantidades muy disminuidas de estas células tanto en el timo como en el sistema

linfoide periférico. Además, estas células suelen expresar constitutivamente las moléculas

CD62L, CD103, CD152 (CTLA-4) y el receptor CCR4.

Su acción básica, que consiste en inhibir la producción de citocinas por células Th1, Th2 y CTL, la

ejercen mediante la liberación de citocinas de tipo supresor como son la IL-10 y el TGF-beta e

incluso interactuando de manera directa con las células T en si o en su interactuación con las

células dendríticas inhibiendo así su activación y proliferación (Figura: Tolerancia por Treg).

Células T reguladoras de tipo inducible

Son células CD4+CD25+ que se generan en la  periferia frente a antígenos propios y extraños, de

ahí su nombre de inducibles. Contribuyen de esta manera a regular la respuesta inmune a nivel

periférico y pueden ser de dos tipos:

•   Células reguladoras productoras de IL-10

•   Células reguladoras productoras de TGB-betaLas células reguladoras productoras de IL-10 se caracterizan, como su nombre indica, por producir alta cantidad de citocina inmunoinhibidora IL-10, probablemente tras su unión con células dendríticas inmaduras presentes en los ganglios linfáticos.  Mientras las células productoras de TGB-beta como se sabe posee gran poder inhibiendo la diferenciación de linfocitos T colaboradores y T citotóxicos.

Papel regulador de las linfocinas

Las linfocinas, al actuar en la activación, proliferación o diferenciación de las células

inmunocompetentes, intervienen de una manera muy eficiente en todas las fases de la

respuesta inmune, inicio, desarrolo y final, y por tanto en la regulación de la misma.

En concreto, algunas linfocinas poseen un efecto inhibidor más destacado como son la IL-10 y el

TGF-beta sobre la respuesta inmune, mientras que otras lo hacen activando la proliferación,

como la IL-2 y otras selectivamente sobre un determinado tipo celular y así un largo etc de

posibilidades. 

Como es sabido, existen dos tipos funcionales principales de células T colaboradoras, conocidas

como Th1 y Th2 que producen un perfil de citocinas con funciones mutuamente inhibidoras. Las

células Th1 producen sobre todo IL-2 e IFN-gamma y favorecen el desarrollo de una respuesta de

tipo celular con expansión de las correspondientes células citotóxicas CD8+ y activante de

macrófagos (ver capítulo dedicado a las citocinas).

Las células Th2 producen sobre todo IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10 y favorecen el reclutamiento de

células B que desarrollan una respuesta humoral intensa. 

Función de CTLA-4 en la célula T activada 

En la activación, las células T sobrerregulan la expresión de CTLA-4. En células T en reposo el entrecruzamiento de CTLA-4 inhibe el desarrollo de células T activadas37. Sin embargo la activación del CTLA-4 en células T activadas induce apoptosis. La apoptosis una forma de muerte celular que mantiene la integridad celular hasta que éstas son atrapadas por los macrófagos. La fuga de factores intracelulares, tal como proteínas de shock térmico que pueden mediar inflamación se previene de ese modo. La apoptosis de células T maduras puede ocurrir por diferentes detonadores y servir en funciones diferentes. La muerte celular inducida por activación (AICD) ocurre después de la completa activación de las células T, incluyendo proliferación, e interacción dependiente de Fas/fas ligando. In vivo AICD puede suprimir células autorreactivas o una continua baja modulación de la respuesta inmune. La suspensión del factor de crecimiento también lleva a la apoptosis de células de T activadas. Esta forma de apoptosis ha sido llamada muerte pasiva o muerte por abandono, quizás sean otros los medios de terminar la respuesta inmune (38).