(elaboración de comprimidos de disolución rápida de ketotifen)

Universidad Nacional Autónoma de Nicaragua Unan – León

Facultad de Ciencias Químicas

Carrera de Farmacia

Monografía para optar al título de

Lic. Químico – Farmacéutico

““““Elaboración de comprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mg”Elaboración de comprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mg”Elaboración de comprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mg”Elaboración de comprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mg”

Autores:

Br. CristhianValeskaPotosme Montes.

Br. Jazmina Carolina Reyes Andrade.

Br. Jenner Eliuth Rodríguez Averruz.

Tutor: Dr. José Calero Montoya.

León, 11 de octubre del 2011

Comprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mg

Dedicatoria Dedicatoria Dedicatoria Dedicatoria

A mis padres Sra. Carmen Montes y Sr. Gregorio Potosme por su amor, apoyo incondicional, esfuerzo, consejos y la enseñanza de principios inflexibles que guiaron mi vida y me sirvieron de base para lograr superar todas la adversidades para ver terminada mi carrera profesional.

A mis amigas por el cariño sincero, amistad inquebrantable, unión y confianza que me brindaron a lo largo de mi formación profesional, sin duda fueron muy fundamentales para brindarme el ánimo y entusiasmo de seguir adelante.

A mi compañero de monografía Jenner Rodríguez por su inagotable paciencia, por su amistad sincera y compañerismo demostrado en los momentos alegres y difíciles, durante realizamos este trabajo.

A mis docentes por sus enseñanzas valiosas y motivar en mi las actividades intelectuales.

CristhianValeskaPotosme MontesCristhianValeskaPotosme MontesCristhianValeskaPotosme MontesCristhianValeskaPotosme Montes


DEDICATORIADEDICATORIADEDICATORIADEDICATORIA

A Dios por ser fuente de vida y amor, por ofrecerme día a día

la fuerza para vencer los obstáculos que se presentan.

A mis padres por haberme enseñado a valorar todo lo que

tengo, por formarme y haberme hecho fuerte con sus acciones.

A mis hermanos por ser el motivo de mi perseverancia y

esfuerzo.

A los docentes de la facultad de Ciencias Químicas que me

aconsejaron en el transcurso de la carrera.

Jazmina Carolina Reyes Andrade.Jazmina Carolina Reyes Andrade.Jazmina Carolina Reyes Andrade.Jazmina Carolina Reyes Andrade.


DedicatoriaDedicatoriaDedicatoriaDedicatoria Dedicado este trabajo a:Dedicado este trabajo a:Dedicado este trabajo a:Dedicado este trabajo a:

A mi madre Ana Daysi Picado por su apoyo verdaderamente

incondicional en todo momento, y por todo el amor sincero

brindado, ese amor que solo una madre brinda y a mi padr

Santiago Rodríguez, por el interés mostrado en mis estudios y

encaminarme en dirección de una educación.

A mi abuela Robertina Picado, por su comprensión y el

cariño que me ha dado, por sus regaños y sus concejos.

A mis hermanos Gerald y Belén porque ellos me impulsan a

ser cada día mejor y porque hemos crecido juntos en los

buenos y malos momentos.

A mi hijo Jeyner por ser quien me motiva para salir adelante.

A mis compañeros y compañeras que me brindaron una

amistad sincera en estos años.

A los docentes que me dieron el pan de la enseñanza durante

todo el tiempo.

Jenner EliuthRodriguez Averruz.Jenner EliuthRodriguez Averruz.Jenner EliuthRodriguez Averruz.Jenner EliuthRodriguez Averruz.


AgradecimientosAgradecimientosAgradecimientosAgradecimientos A Dios, nuestro padre celestial y rey supremo de todo lo creado, infinitamente gracias por prestarnos vida y regalarnos sabiduría para lograr culminar con éxito este trabajo monográfico.

A nuestros padres y familia por su apoyo incondicional durante nuestros estudios universitarios, depositando su confianza en cada uno de nosotros.

A nuestro estimado tutor Dr. José calero Montoya gracias por regalarnos las pautas, el tiempo brindado en orientarnos y compartir sus conocimientos para llevar a cabo este trabajo.

A nuestro colaborador Lic. Roberto Jesús Tórrezpor su paciencia y esmero en ayudarnos a realizar los ensayos de control de calidad a los comprimidos y de esta manera enriquecer nuestro trabajo.

A nuestros amigos por su apoyo, compresión, entusiasmo y cariñobrindado, en el tiempo dedicado en la elaboración de este trabajo.

Al personal que labora en el departamento de Tecnología Farmacéutica,

en el Laboratorio de Control de Calidad de medicamentos y en el

Laboratorio Mauricio Díaz Müller por el material proporcionado necesario para realizar nuestra monografía.

“El principio de la sabiduría es correr tras ella; ¡busca la inteligencia a

cambio de todo lo que tienes! Elígela, te exaltará; apégate a ella, te honrará;

pondrá en tu cabeza una magnifica diadema, te regalará una corona de

gloria”

Proverbio 4: 7-9


Índice Índice Índice Índice

Contenido Pág.

1. Introducción……………………………………………………... 1

2. Objetivos ……………………………………………..............5

3. Marco teórico

3.1 Generalidades……………………………………..............6

3.2 Método clásico de fabricación de comprimidos…………7

3.3 Método basado en liofilización…………………..............11

3.4 Ventajas de comprimidos de

Disolución Rápida………………………………………...17

3.5 Limitaciones de comprimidos de

Disolución rápida…………………………………………20

3.6 Diseño Experimental ……………………………............ 21

3.7 Generalidades del Ketotifeno……………………………24

3.8 Especificaciones del diseño

y formulación……………………………………………..28

3.9 Material y método………………………………………..29

4. Resultados

4.1 Resultados del Experimento…………………….............37

4.2 Optimización de la formulación………………………...38

4.3 Criterios del programa estadístico

DesingExpert 6.0 V………………………………..........38

4.4 Factores que afectan las respuestas

de las variables……………………………………..........39

4.5 Gráficos…………………………………………………...40

5. Análisis de los resultados………………………………............44

6. Conclusiones ……………………………………………............46

7. Recomendaciones……………………………………….............48

8. Bibliografia……………………………………………………...49

9. Anexos……………………………………………………………52


Introducción

Un comprimido es una forma farmacéutica sólida derivada de la forma polvo por

compactación mecánica y formulada de manera tal que cada comprimido representa una

unidad posológica determinada. En su formulación hay que tener en cuenta el principio

activo y todas las sustancias coadyuvantes que contribuyen a que el comprimido sea estable

y eficaz. En la fase de pre-formulación se la somete a una serie de ensayos experimentales

para ver las proporciones de los componentes y mejoras a realizar en dicha fase, a partir de

esto aparece la formulación definitiva.

La acción antialérgica del Ketotifeno tiene lugar a través de varios mecanismos

interdependientes que intervienen en el asma y en la anafilaxias, incluyendo los flujos de

calcio en las células excitables, la producción y liberación de mediadores de la

hipersensibilidad e inflamación, la contractilidad de las células del músculo liso, la

densidad y sensibilidad de los receptores adrenérgicos.

El Ketotifeno [Fumarato ácido de 4-(1-metil-4-piperilideno)- 4H benzo {4,5} ciclohepta

{1,2-b} tiofen-10(9H)-ona] es un medicamento antiasmático no broncodilatador con

marcadas propiedades antianafilácticas y un efecto antihistamínico específico, antagonista

H1 no competitivo de la histamina, relativamente selectivo y un estabilizador de los

mastocitos. También se ha demostrado que este fármaco reduce la activación de los

Eosinofilos y, en los pacientes infectados con HIV, el Ketotifeno reduce la secreción del

factor de necrosis tumoral.

Los comprimidos de disolución rápida son un tipo específico de comprimidos, que se

diseñan con el objetivo de que su desintegración en la cavidad bucal sea rápida, por tanto,

se deben utilizar excipientes que garanticen la correcta liberación del principio activo, en el

tiempo requerido.

En 1843 el químico alemán William Bockedon patentó el primer sistema que utilizaba

matrices y punzones para hacer los primeros comprimidos de bicarbonato de sodio. El

procedimiento de compresión de polvos en la tecnología farmacéutica fue introducido el


mismo año para la producción de píldoras y pastillas. Alrededor de 1870 ya se utilizaban

máquinas tableteadoras introducidas por Remington y Dunron que funcionaban en forma

similar a las actuales.

Al igual que evolucionan los avances en la industria farmacéutica, los tipos de comprimidos

van perfeccionándose, desde la elaboración de comprimidos convencionales hasta la

innovación de comprimidos destinados a dispersarse antes de ser administrados, así como

también aquellos comprimidos que se mantienen en la cavidad oral, como es el caso de los

comprimidos de disolución rápida.

A nivel mundial en los últimos años ha crecido el interés en el desarrollo de comprimidos

de rápida disgregación en la cavidad bucal (comprimidos de disolución rápida), como una

alternativa a los comprimidos convencionales. Estos comprimidos combinan las ventajas de

las formas líquidas y de las formas sólidas orales. Presentan la exactitud en la uniformidad

de dosificación de dichas formas sólidas, mientras que permiten una fácil deglución, como

las formas líquidas. Gracias a los avances en el desarrollo tecnológico de loscomprimidos,

se busca una formulación de Ketotifeno, que presente una rápida disolución y/o

disgregación en contacto con la saliva.

En Nicaragua, un país subdesarrollado, la producción de medicamentos comenzó a

impulsarse aproximadamente en la década de los 80, en la actualidad existen alrededor de 8

laboratorios a nivel nacional destinados a la producción de fármacos genéricos y formas

convencionales entre las que caben citar: comprimidos, jarabes, capsulas, elixires,

pomadas, etc.

El asma bronquial se presenta en un 40%-80% de la población, es un síndrome

caracterizado por obstrucción generalizada reversible de las vías aéreas, que se instaura de

forma recurrente, provocada por estímulos que por si mismo no son nocivos y que no

afectan a individuos que no son asmáticos. Como factor subyacente, existe una alteración

inflamatoria crónica de las vías aéreas, en la que participan varios tipos de células


especialmente mastocitos, Eosinofilos y linfocitos T. Este proceso inflamatorio provoca

edema, hipertrofia de glándulas mucosas y musculo liso, fibrosis y lesión epitelial. La

consecuencia es una hiperractividad de las vías aéreas frente a una amplia variedad de

estímulos (alergenos, frío, ejercicio físico, infecciones, estados emocionales, estrés, etc.)

que se traducen en crisis o ataques. En general cuanto mas severa sea el asma, más

frecuente e intensos serán los ataques.

La mayor parte de la población asmática, presenta broncoconstricción durante el ejercicio,

lo que produce en el organismo tensión o dolor en el pecho, ataques de tos y, en algunos

casos, falta prolongada de aliento;razón por la cual la innovación de comprimidos de

disolución rápida de Ketotifeno, vienen a dar una solución inmediata a estas crisis

repentinas de asma, debido a que al ser de disolución rápida, a diferencia de los

comprimidos de Ketotifeno convencionales, se desintegran instantáneamente al colocarlos

en la lengua, liberando el fármaco que se disuelve o dispersa en la saliva.

Por sus características de disolución rápida en la boca es clásico utilizar en las

formulaciones una elevada proporción de agentes edulcorantes, saborizantes y agentes

desintegrantes para favorecer el buen sabor y la rápida desintegración; el fármaco se

absorbe en la boca, la faringe y el esófago a medida que la saliva pasa hacia el estómago,

por lo que se elimina el primer paso del metabolismo del fármaco. Por ello, la

biodisponibilidad del fármaco es también significativamente superior a la observada en las

formas de dosificación en comprimido convencionales.

El presente estudio está siendo realizado con el fin de impulsar esta novedosa línea de

investigación para el estudio y desarrollo de este tipo de comprimidos, ya que son fáciles de

administrar y consiguen un mayor cumplimiento de la terapia de dosificación del paciente.

También si en el paciente existe enfermedad motora o si no se dispone de agua, la ingestión

de comprimidos convencionales de Ketotifeno resulta difícil, por lo que el incumplimiento

de las tomas es mayor y el tratamiento resulta ineficaz; otra razón por la cual nuestra

innovación Farmacéutica viene a dar solución a problemas de cumplimiento terapéutico, ya


que se pretende garantizar una forma farmacéutica de Ketotifeno que sea agradable al

paladar y de cómoda administración.

Consideramos que la realización y estudio de estos nuevos comprimidos es de suma

importancia ya que vendrán a revolucionar esta forma farmacéutica en la Industria

Nicaragüense, brindando una alternativa de formulación no convencional que garantice

mejores y mayores ventajas terapéuticas.


Objetivos

Objetivo General:Objetivo General:Objetivo General:Objetivo General:

Elaborar comprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mg, utilizando el diseño

experimental para su optimización.

Objetivos específicos:Objetivos específicos:Objetivos específicos:Objetivos específicos:

Investigar la composición general de los comprimidos de disolución rápida para su

pre formulación.

Diseñar una matriz que permita la elección de los excipientes para la formulación de

comprimidos de disolución rápida de Ketotifeno.

Aplicar el diseño experimental que sirva de base para realizar este estudio.

Identificar el método tecnológico más idóneo, para producir y analizar las fórmulas

pilotos plasmadas en el diseño experimental, para su respectiva optimización.

Realizar los controles en proceso de uniformidad de peso, dureza, friabilidad,

disolución y desintegración, ajustándolos según los requerimientos establecidos por las

Farmacopeas.


Marco teórico

3.13.13.13.1 Generalidades Generalidades Generalidades Generalidades

Comprimidos de Disolución Rápida:

1. Definición:

Refiere la Real Farmacopea Española: Son comprimidos no recubiertos destinados a ser

colocados en la boca, donde se dispersan rápidamente antes de ser tragados, y se

caracterizan porque deben disgregarse en un tiempo inferior a 3 minutos cuando son

sometidos al ensayo general de disgregación para comprimidos y cápsulas.1

Según la FDA (Federación de Drogas y Alimentos): Estos comprimidos de disolución

rápida (bucodispersables) lo define como aquella forma sólida que conteniendo un

principio activo se disuelve rápidamente una vez puesta en la lengua.2

2. Procesos tecnológicos para la elaboración de comprimidos de disolución Rápida:

A nivel tecnológico, existen varios procesos que se pueden aplicar en la elaboración de

comprimidos bucodispersables. En cuanto a los excipientes, la elección de los mismos

depende de su rápida disolución en agua, sabor dulce, baja viscosidad (para mejorar la

palatilidad) y elevar compresibilidad. Lo habitual es usar azucares porque tienen un sabor

agradable y son buenos para enmascarar sabores; además son muy solubles en agua y se

disuelven rápidamente en saliva.3

Aunque los excipientes utilizados en la elaboración de comprimidos bucodispersables son

muy similares en las distintas formulaciones, los procesos tecnológicos de fabricación

pueden ser muy variados: existenlos métodos clásicos de elaboración de comprimidos, así

como también el empleo de técnicas de liofilización, dando lugar a los denominados

comprimidos de disolución de liberación rápida.4


3.23.23.23.2 Método clásico de fabricación de comprimidos:

En el método clásico se emplean las distintas técnicas habituales en la elaboración de

comprimidos convencionales, es decir, compresión directa y granulación por vía

seca/húmeda.5

• Compresión directa: Es un proceso empleado en la elaboración de tabletas, que

puede resumirse en mezcla y compresión, involucrando un análisis detallado de las

características fisicoquímicas del fármaco y los excipientes para poder llegar a una

formulación adecuada.

Las principales etapas de éste método de fabricación son:

1. Pesado de materias primas.

2. Mezclado.

3. Compresión.

• Granulación vía seca: Este método se basa en la mezcla, la compactación,

fragmentación (molienda) y la granulación (con tamizado). Se aplica cuando los

componentes de la mezcla son sensibles a la humedad, no pueden resistir

temperaturas elevadas de secado, o no cuentan con suficiente adhesión intrínseca

de las partículas; muchas veces este método recibe el nombre de pre- compresión o

doble compresión.

Principales etapas involucradas en éste método de fabricación:

1. Pesado de materias primas

2. Molienda

3. Mezclado

4. Pre-compresión

5. Compresión final

6. Mezcla del granulado

7. Tamizado


Los comprimidos convencionales obtenidos por estas técnicas poseen suficiente dureza

para resistir la manipulación y transporte pero, sin embargo, no suelen presentar una

rápida desintegración en la cavidad oral ya que no están diseñados para esto. Por eso

cuando se utilizan estas técnicas para elaborar comprimidos bucodispersables, se emplean

excipientes que se caracterizan por su elevada capacidad de disgregación

(superdisgregantes) así como diluyentes y enmascaradores de sabor con capacidad para

aportar un gusto agradable al paladar. 5

Mediante la correcta selección de los excipientes y de las variables de la etapa de

compresión, se han de obtener unos comprimidos en los que exista un equilibrio entre

dureza y disgregación: los comprimidos han de ser lo suficientemente resistentes y poco

friables como para que se puedan emblistar con las máquinas automáticas y que, por otro

lado, en contacto con la saliva se han de disgregar rápidamente liberando el principio

activo. 5

Dentro del método clásico han surgido una serie de tecnologías novedosas entre las que se

pueden citar:

3.2.1Tecnología Flashtab

La tecnología Flashtab utiliza prácticamente los mismos excipientes que para obtener un

comprimido convencional. Los comprimidos se obtienen por compresión directa a partir de

cristales del principio activo recubiertos (con el fin de enmascarar el sabor), y

microgránulos que contienen sólo agentes disgregantes con alta capacidad de hinchamiento

(por ejemplo celulosa modificada) y con baja capacidad de hinchamiento (por ejemplo

almidón).4

3.2.2 Tecnología Wowtab

La tecnología WOWTAB está basada en el uso de ciertos azúcares que presentan unas

óptimas propiedades en cuanto a disgregación y compresibilidad se refieren, con lo que

resultan comprimidos con unas adecuadas características de dureza que permiten un manejo

más fácil a la hora de realizar el acondicionamiento de estas formas farmacéuticas. 6


En este proceso se utilizan azúcares con características poco plásticas (manitol, lactosa,

glucosa, sacarosa y eritriol) pero que presentan rápidas velocidades de disolución, junto con

otros azúcares con un mejor comportamiento plástico (maltosa, sorbitol, trehalosa, y

maltitol), dando como resultado una mezcla de excipientes con muy buen comportamiento

a la hora de comprimir y una velocidad de disgregación adecuada a las características de

estos comprimidos.6 Esta mezcla de azúcares se realiza mediante granulación, en la cual el

azúcar con peores características plásticas pero más soluble es recubierto por el otro azúcar

con una mayor plasticidad. Este proceso requiere un nivel de humedad específico,

consiguiendo una mezcla de azúcares que va a tener una alta capacidad de disgregación.7

El principio activo se puede añadir junto con otros excipientes durante el proceso de

granulación o en una etapa de mezclado posterior. Los comprimidos obtenidos por este

sistema tienen durezas de 30 a 50 N y disgregaciones que oscilan entre 20 y 40 segundos.

La proporción de azúcares con alta plasticidad para obtener resultados óptimos es de un 5 a

10% del peso total del comprimido.7

3.2. 3Tecnología Orasolv8

La tecnología Orasolv emplea la compresión directa, utilizando excipientes efervescentes y

agentes enmascaradores de sabor sin requerimientos tecnológicos especiales.

En contacto con la saliva se produce la disgregación del comprimido, debido a una

efervescencia casi imperceptible, quedando libre el principio activo recubierto. Por

definición, la efervescencia es una reacción química entre un ácido orgánico (ácido cítrico,

fumárico o málico) y una base (bicarbonato sódico, potásico o magnésico) con la

producción de CO2.

. Este proceso de efervescencia es bien conocido y es ampliamente

utilizado en la formulación de comprimidos efervescentes, pero en este caso es optimizado

para la obtención de comprimidos bucodispersables o de liberación rápida.

En la tecnología Orasolv, para enmascarar el sabor del principio activo, se parte de unas

micropartículas elaboradas a partir de polímeros como etilcelulosa, metilcelulosa o resinas


acrílicas o metacrílicas en las cuales se dispersa el principio activo con otros excipientes

como manitol y óxido de magnesio. El manitol y el óxido de magnesio se añaden con el fin

de facilitar la liberación del principio activo de la capa de polímero, y se consideran como

promotores de la liberación del principio activo. Esta mezcla se seca durante una hora a 50

ºC, se tamiza y se vuelve a secar durante otra hora a 60 ºC.

Las micropartículas formadas, los excipientes efervescentes y otros excipientes, como

saborizantes, aromas y lubrificantes, se mezclan y comprimen. Los comprimidos obtenidos

poseen tiempos de disgregación que varían de 6 a 40 segundos, dependiendo del tamaño del

comprimido y de la presión aplicada en la compresión, que en general es baja, dando lugar

a comprimidos con una elevada porosidad, lo que permite acelerar la disgregación del

comprimido y la disolución de los excipientes hidrosolubles. Las bajas presiones aplicadas

en la compresión evitan que se produzca la ruptura de las microcápsulas, garantizando así

el sabor del producto. Como inconveniente, los comprimidos obtenidos tienen muy poca

dureza por lo que se acondicionan en blíster aluminio-aluminio, utilizando una máquina

emblistadora especial.

Existe una variante de la tecnología Orasolv en la que los excipientes efervescentes se

incorporan en forma de partículas recubiertas, en las que el núcleo está constituido por los

cristales del ácido orgánico y la cubierta por la base, que ha reaccionado parcialmente con

el ácido.

3.2.4 Tecnología Durasolv9

Es una tecnología de segunda generación que da lugar a comprimidos de mayor dureza

(hasta 100 N) que la obtenida con la tecnología Orasolv, manteniendo los tiempos de

disgregación menores a un minuto. Eso hace que su acondicionamiento sea mucho más

sencillo y económico, pudiéndose utilizar máquinas emblistadoras iguales a las que se

emplean para acondicionar formas sólidas tradicionales.

Durasolv utiliza técnicas de compresión directa, se emplean excipientes hidrosolubles en

forma de pequeñas partículas que tienen una gran área superficial, lo que incrementa la


velocidad de disolución. La incorporación de gran proporción de estas partículas provoca la

disgregación del comprimido debido a la disolución de sus componentes mayoritariamente.

Este proceso esta favorecido por la incorporación de agentes absorbentes que introducen el

solvente (saliva) en el interior del comprimido. Pequeñas cantidades de compuestos

efervescentes podrían incorporarse, opcionalmente, para enmascarar sabores desagradables

pero en pequeña concentración de manera que no sea suficiente para desencadenar una

rápida disgregación por una reacción de efervescencia.

Los comprimidos obtenidos por esta técnica pueden tener una mayor dureza que los

obtenidos en la tecnología Orasolv, ya que esta técnica permite emplear presiones más altas

durante el proceso de compresión. Así se logra una producción más rápida y con un menor

coste. El aumento en la fuerza de compresión reduce la porosidad del comprimido, lo cual

disminuiría la velocidad de disolución; pero esto se ve compensado por la elevada área

superficial de los excipientes.

Un inconveniente de esta tecnología es que no permite incorporar altas dosis de principios

activos, ya que se podría formar una estructura menos soluble que retrasaría la disgregación

del comprimido10.Además, la integridad estructural de gránulos recubiertos o

microcápsulas que puedan utilizarse para el enmascaramiento del sabor del principio activo

puede verse comprometida con las altas presiones de la compresión, dejando expuesto el

sabor amargo del fármaco. Este riesgo es mayor cuanto mayor es la dosis de principio

activo.

3.33.33.33.3 Método basado en el empleo de técnicas de liofilización

Uno de los métodos más utilizados en la elaboración de comprimido bucodispersables es el

basado en la liofilización. Este método es uno de los más empleados a nivel industrial a la

hora de elaborar comprimidos de dispersión oral, aunque presenta como desventaja su alto

coste. Se ha utilizado en la elaboración de tabletas con numerosos principios activos como

desloratadina, diazepam, piroxicam, loperamida, loratadina, enalapril, clonazepam,

rizatriptan, domperidona, famotidina, clorfeniramina, ondansetron.


El proceso de liofilización implica una pérdida de agua por sublimación posterior a una

congelación hasta muy bajas temperaturas11. El comprimido formado tiene un alto grado de

porosidad y se disuelve muy rápidamente en contacto con la saliva. Esta tecnología requiere

algunas características especiales de los principios activos seleccionados: en principio

deben ser insolubles en agua (aunque esto no supone una limitación, sí implica un

incremento en la dificultad del proceso), con pequeño tamaño de partícula y estable en

suspensión.

En el caso de que se opte por una técnica de liofilización para obtener comprimidos

bucodispersables, se debe tener en cuenta la limitación de dosis de 400mg para principios

activos hidrosolubles, y de 600 mg para los insolubles en agua. La dosis de estos últimos

puede aumentarse pero ello provoca un descenso de la porosidad del comprimido final y

aumenta el tiempo de desintegración, pero generalmente nunca supera los 10 segundos.

La dosis máxima de fármacos hidrosolubles está más limitada; por ello, habitualmente,

para aumentar la dosis en la formulación se selecciona la forma del principio activo menos

soluble, en forma de acido o base libre, o usando durante el proceso de elaboración

excipientes modificadores del pH que minimicen la solubilidad, o provocando la

conversión in situ, a la forma menos soluble.

En efecto, la liofilización de sustancias hidrosolubles supone un reto de formulación debido

a la tendencia de estas sustancias a formar mezclas eutécticas durante la rápida congelación,

y que conlleva la formación de una estructura cristalina inestable que se rompe durante la

posterior sublimación. Esa ruptura, durante el proceso de liofilización, de la estructura

cristalina formada durante la previa congelación a la que se somete a estas sustancias

hidrosolubles, puede ser evitada mediante la adición de ciertas sustancias con un alto grado

de cristalinidad como es el caso del manitol. Otra posibilidad, consiste en unir aestas

sustancias hidrosolubles resinas de intercambio iónico, para ser liofilizadas posteriormente;

esta unión a resinas de intercambio iónico es también bastante útil cuando qse quieren

enmascarar sabores desagradables.


Para formar un comprimido por liofilización, al principio activo se incorporan distintas

sustancias formándose una suspensión que dará lugar, una vez sublimada el agua, a una

matriz porosa. La formación de esta matriz con el principio activo es una de los puntos más

importantes en la técnica de liofilización. Las sustancias que más comúnmente se

utilizan son gelatina, dextranos o alginatos, cuyas mezclas forman la estructura de la

matriz; esta debe contener el resto de excipientes de la formulación como edulcorantes y

agentes saborizantes.

El tamaño de partícula es otro aspecto a tener en cuenta, pues cuando se utilizan las

técnicas de liofilización, el tamaño ideal debe ser menor de 50 µm para evitar problemas de

sedimentación de los componentes de la suspensión. En este caso, el uso de agentes

viscosizantes en la matriz (gelatinas, alginatos, gomas) puede solucionar este problema al

reducir la velocidad de sedimentación.

Los comprimidos liofilizados se estuchan en blíster de PVC o aluminio que permiten una

adecuada protección frente a la humedad externa. La desventaja de estas formas liofilizadas

es su fragilidad y bajo peso, que hacen que su acondicionamiento tenga que tener unas

características especiales que garanticen su integridad y eviten al máximo el contacto con

la humedad ambiental.

Entre los métodos de liofilización existen algunas tecnologías especiales patentadas como

son: Lyoc (Farmalyoc, nowCephalon, Franzer, PA) y QuickSolv (JanssenPharmaceutica,

Beerse, Bélgica).

El método Lyocestá basado en la liofilización de una emulsión O/A (aceite en agua)

depositada directamente en el blíster y que es sellada posteriormente. Por otra parte, la

tecnología QuickSolv crea una matriz porosa sólida por congelación de una dispersión

acuosa con los componentes de dicha matriz, la posterior eliminación del agua se realiza

mediante extracción por solvente (alcohol) en exceso12. El principio activo debe ser

insoluble en este solvente.


3.3.1 Tecnología Zydis13,14

Es el método de elaboración de comprimidos bucodispersables más conocido, fue

comercializado en 1986 y actualmente hay 30 productos en el mercado obtenidos por esta

tecnología. Los principios activos incluidos en estas formulaciones son principalmente

oxazepam, lorazepam, loperamida y enalapril.

Se elaboran por liofilización de una matriz que contiene el fármaco; esta matriz debe estar

formada por un material que pueda liofilizarse y que aporte suficiente dureza para que

permita su acondicionamiento posterior en blister. También debe ser compatible con un

amplio rango de principios activos. Por lo general la estructura de la matriz esta formada

por una combinación de polímeros solubles en agua (gelatina) y un poliol (manitol).

Se requiere una baja concentración de la solución de la matriz para lograr un producto con

una rápida disgregación. Dicha solución tiene baja viscosidad y, por lo tanto, ofrece baja

resistencia a la sedimentación de la suspensión del principio activo. Este es un punto crítico

a la hora de realizar una producción industrial ya que se ha de mantener la suspensión del

principio activo homogénea mientras se llenan los blíster, lo cual se logra mediante el

diseño de un sistema de recirculación con una apropiada hidrodinámica, que asegura una

suspensión uniforme en la bomba de llenado.

Para que el proceso sea viable comercialmente, es necesario desarrollar un liofilizador

capaz de desecar rápidamente 100.000 comprimidos por lote. Es necesario diseñar y

construir un liofilizador de 100 m2. La liofilización da lugar a un producto altamente poroso

que es la causa de su rápida disgregación ya que permite que la saliva penetre rápidamente

y se disuelvan los excipientes, liberando las partículas del fármaco y dando lugar a una

disolución o suspensión en la boca; la suspensión se traga y el fármaco se absorbe de forma

convencional.

El producto obtenido se disuelve en la boca en 2-3 segundos y no necesita conservantes ya

que la concentración de agua final es tan baja que no permite el desarrollo microbiano.


Se utilizan edulcorantes y aromatizantes para optimizar el sabor del comprimido. Además

se puede emplear la microencapsulación con polímeros específicos, o la formación de

complejos con resinas de intercambio iónico para enmascarar el sabor amargo de algunos

principios activos.

La tecnología Zydis también presenta inconvenientes, como ya sea a comentado, el proceso

de liofilización es un proceso de elaboración caro y los productos obtenidos son

fotosensibles y frágiles (0,1-0,4 Nmm-2

), por lo que requieren un blíster especial de

aluminio laminado. Además presentan una baja estabilidad a temperaturas y humedades

altas; rápidamente absorben agua, y se alteran a humedades superiores al 65%. Los

pacientes deben tomar el comprimido elaborado por esta tecnología inmediatamente

después de sacarlo de su blíster.

3.3.2 Método de polisacáridos entrecruzados

Como última aportación tecnológica está el método FlashDose15, basado en la formación

de una matriz de hilos de azúcares entrelazados, también llamados “floss”, generalmente

sacarosa, dextrosa, fructosa o lactosa a modo de algodón. Estos hilos de azúcar se obtienen

por un rápido calentamiento mientras son sometidos a una fuerza centrífuga de manera

similar a como se obtiene el algodón de azúcar.

Las fibras formadas generalmente poseen una estructura amorfa, aunque pueden estar

parcialmente cristalizadas; a estas fibras se les añade el principio activo y el resto de

excipientes, y la mezcla es posteriormente sometido a un proceso de compresión. Para la

preparación de fibras de sacarosa se necesitan temperaturas de 82-130 ºC, pero otros

polisacáridos como polimaltodextrinas y polidextrosa pueden transformarse en fibras con

una temperatura un 30-40% más baja, lo que permite la incorporación de fármacos

termolábiles en la formulación.

Con el método FlashDosese obtienen comprimidos con una elevada capacidad de

disgregación y el método se desarrolla siguiendo los siguientes pasos:


1. Mezclado de los azúcares: Se utiliza un 80% de sacarosa en combinación con manitol y

dextrosa, junto con un agente surfactante al 1 % para formar la mezcla. Este agente

surfactante actúa como un agente que ayuda a mantener la estructura y la integridad de las

fibras de polisacáridos, además de ayudar a la conversión de azúcares amorfos en

cristalinos. Este proceso de cristalización de la mezcla va a ayudar a mantener disperso el

principio activo dentro de la mezcla evitando su migración fuera de ella.

2. Formación de las fibras: En este paso se somete la mezcla de azúcares a un rápido

calentamiento y fuerza centrífuga. El aparato utilizado es similar a una máquina para hacer

algodón de azúcar y consiste en un elemento giratorio que trabaja a altas temperaturas; esta

temperatura junto con la fuerza centrífuga ejercida genera una matriz de hilos en la mezcla

de azúcares. La cabeza rotatoria gira a una velocidad que oscila entre 2000 y 3600

revoluciones/minuto, mientras que las fuentes de calor están colocadas a modo de

circunferencia en el perímetro de dicha cabeza rotatoria. Una serie de surcos colocados en

el diámetro interior de la cabeza rotatoria a modo de corona son los encargados de marcar

el camino por donde salen las fibras de azúcar formadas. Estas fibras se calientan en

contacto con las fuentes de calor mientras giran y fluyen por las ranuras de salida gracias a

la fuerza centrífuga, formando unos hilos largos y delgados.

3. Procesado de las fibras: Las largas fibras obtenidas se rompen en otras de menor

tamaño mediante un sistema de cizalla a alta velocidad, y son tratadas con una solución de

etanol al 1% que se pulveriza y luego es evaporada, para mejorar las propiedades cohesivas

y de flujo de las fibras obtenidas.

Existe una modificación de este proceso, que consiste en añadir un proceso de “curado” de

la matriz de hilos de polisacáridos, en el cual la matriz se somete a una temperatura de 40

ºC durante 15 minutos con una humedad relativa del 80%. Este paso favorece la

cristalización de la matriz de hilos entrecruzados, mejorando la estabilidad de esta

estructura.


4. Mezclado con otros excipientes y compresión: A la mezcla de fibras anteriores se le

somete a un mezclado junto con el principio activo y excipientes clásicos de comprimidos

(lubricantes, endulzantes, antiadherentes…); y la mezcla así obtenida es comprimida

finalmente. El principio activo también puede ser añadido durante el proceso de formación

de fibras una vez sometida éstas al proceso de calentamiento, evitando así su degradación

debido a las altas temperaturas que se llegan a alcanzar.

3.4. Ventajas de los comprimidos de Disolución Rápida (BUCODISPERSABLES)

En los últimos años se han lanzado al mercado múltiple formulaciones bucodispersables y

son numerosos los trabajos realizados al diseño de nuevas tecnologías adecuadas para su

desarrollo16.

Las ventajas de los comprimidos de disolución rápida se pueden clasificar según:

• Aspectos biofarmacéuticos:

� Mejor absorción del principio activo.

� Rápida instauración del efecto.

� Disminución del efecto de primer paso

� Biodisponibilidad mejorada

• Mejora del cumplimiento:

� Discreta administración sin necesidad de accesorios.

� Sabor agradable

� No existe la necesidad de tragar una unidad de dosificación entera.

� Se evita la necesidad de ingestión de agua.

� Seguridad y eficacia mejorada

� Mejora de la adhesión al tratamiento


3.4. 1 Administración a pacientes con dificultades en la deglución

Estas formas bucodispersables se desarrollaron en un principio con la intención de evitar la

deglución de comprimidos en ciertos pacientes como niños, ancianos, o pacientes con

patologías limitantes, como la disfagia, que impiden o dificultan el hecho de tragar. La

disfagia es una patología común en todos los grupos de edad de población, siendo más

frecuente en la población anciana. Se estima que un 30-40% de los pacientes ancianos

hospitalizados y hasta un 22 % del total de la población ingresada en instituciones

hospitalarias durante largo tiempo padece de esta patología. Se suele encontrar asociada a

otras enfermedades o circunstancias, como por ejemplo, Parkinson, SIDA, reserción de

tiroides, radioterapia de cabeza y cuello, pacientes encamados, insuficiencia renal, ciertos

desórdenes neurológicos, pacientes psiquiátricos o con nauseas17.

Aunque los comprimidos masticables también son una alternativa, los comprimidos

bucodispersables, además, pueden dirigirse a personas con dificultad o dolor al masticar.

3.4. 2 Elevada aceptación por parte del paciente

Estas formulaciones tienen una elevada aceptación por parte del paciente. Tal y como han

demostrado distintos estudios, la preferencia de los pacientes por estas formas

bucodispersables es bastante alta, incluso mayor que para formas líquidas o comprimidos

convencionales18. Por ello, hoy día, es muy frecuente encontrar formulaciones de este tipo

en medicamentos de uso común para el tratamiento de la alergia o como antigripales. Esto

se debe a las características propias de estas formas bucodispersables como son su fácil

administración, ya que se pueden ingerir discretamente, en cualquier entorno pues no

precisan de su previa disgregación en un vaso con líquido; y por otro lado la fácil

deglución, con un gusto agradable una vez el comprimido se ha disgregado, con la

posibilidad de añadir distintos sabores19.


3.4. 3 Mejora de la biodisponibilidad del principio activo

En ciertos casos estas formulaciones pueden mejorar la absorción de ciertos principios

activos, ofreciendo una mayor biodisponibilidad que comprimidos y cápsulas

convencionales, ya que además de la absorción gastrointestinal se produce también

absorción bucofaringe20. Hay que tener en cuenta que la fracción de principio activo

absorbido por esta vía no se sufre efecto de primer paso hepático, alcanzándose de este

modo mayores concentraciones plasmáticas de principio activo. Incluso los comprimidos

bucodispersables se pueden utilizar para la administración de sustancias tales como

polipéptidos, ya que estos pueden tener una menor biodisponibilidad si son administradas

en formulaciones convencionales, puesto que se pueden degradar en el tubo digestivo. Con

la forma de administración se pueden absorber en la cavidad orofaríngeo evitando su

degradación gastrointestinal.

Las características ideales de un principio activo para que se diluya en la cavidad oral y

tenga absorción bucofaríngea y gastrointestinal deben ser:

• No tener sabor amargo.

• Buena solubilidad en agua y fluidos gastrointestinales: para que se produzca la

absorción del principio activo a nivel oro faríngeo, debe encontrarse parcialmente

ionizado al pH de la cavidad bucal.

• Capacidad para difundir por la mucosa del tracto digestivo: lo que implica que el

peso molecular del principio activo debe ser medio/bajo.

• Dosis menor de 20 mg: La absorción pregástrica suele aumentar con dosis bajas de

fármaco porque dosis más altas forman una masa o bolo de mayor volumen que

estimula la deglución. Sin embargo, con dosis más bajas una mayor proporción del

fármaco puede ser retenido por la saliva.


3.5 Limitaciones de los comprimidos de Liberación Rápida (bucodispersables):

� La mayoría de los pacientes conocen poco de estas nuevas formas de dosificación y se

sorprenden cuando los comprimidos empiezan a disolverse en su boca. Los

farmacéuticos deben familiarizarse con ellas y educar a los pacientes para así evitar

confusiones o malentendidos21.

� Algunas de las formulaciones comercializadas carecen de la resistencia mecánica

común de los comprimidos tradicionales. Por esta fragilidad pueden requerir ser

empaquetados individualmente y no deben almacenarse en acondicionamientos

diferentes a los recomendados.

� Algunas formulaciones también son más susceptibles a la degradación por temperatura

y humedad. Un exceso de humedad provocaría una disolución inicial.

� Existen ciertos grupos de pacientes que no son los candidatos ideales para este tipo de

formulaciones bucodispersables: aquellas personas con síndrome de Sjögren o con

sequedad de boca o bien pacientes tratados con principios activos anticolinérgicos, ya

que la disminución en la producción de saliva puede afectar a la disgregación de estos

comprimidos, pudiendo afectar en último término a la biodisponibilidad.

� En la formulación de comprimidos bucodispersables genéricos, se debe comprobar su

bioequivalencia con la formulación de referencia. En aquellos casos de principio activos

que sufren un significativo efecto de primer paso hepático, pudiera verse aumentada la

biodisponibilidad en magnitud al producirse, junto con la absorción gastrointestinal,

absorción bucal del principio activo21.

� No resultan útiles para obtener liberaciones prolongadas o retardadas del principio

activo, a no ser que se parta de gránulos o pellets de éste que se recubran con una

película que controle la liberación y que posteriormente sean comprimidos


3.6 Diseño experimental

Se entiende por diseño experimental la realización de una serie de experimentos

previamente diseñados donde se varían los valores de las variables de entrada de un proceso

o sistema y se miden los valores de la respuesta de salida.

El Diseño de Experimentos estudia también la forma de realizar comparaciones lo más

homogéneas posibles que permitan detectar cambios en el proceso e identificar a los

factores más influyentes.

En este estudio se utiliza la técnica del Análisis de la Varianza: ANOVA, es la herramienta

básica para el análisis de los modelos estadísticos de Diseño de Experimentos y Regresión

Lineal, porque permite descomponer la variabilidad de un experimento en componentes

independientes que puedan asignarse a diferentes causas.

� Planeación de un diseño experimental

El diseño estadístico de experimentos es el proceso de planear un experimento para obtener

datos apropiados que puedan ser analizados mediante métodos estadísticos, con el objeto de

producir conclusiones válidas y objetivas.

Se requiere de un enfoque estadístico del diseño de experimentos para obtener conclusiones

significativas a partir de los datos. La metodología estadística es el único enfoque objetivo

para analizar un problema que involucre datos sujetos a errores experimentales. Así que hay

dos aspectos en cualquier problema experimental: el diseño de experimentos y el análisis

estadístico de los datos.

A efectos de poder dar un enfoque estadístico al diseño se deberán respetar tres principios

básicos en el diseño de experimentos:

• Replicación, o repetición de ensayos

• Aleatorización de experimentos


• Análisis por bloques

� Seleccionar el modelo del diseño

En relación al modelo de diseño experimental a utilizar, existe una gran variedad

desarrollados en base al uso de las técnicas estadísticas y su aplicación de cálculos en forma

manual, o histórica, como pueden verse en la siguiente lista:

• Diseño por bloques aleatorizados.

• Cuadros latinos

• Diseño por bloques incompletos

• Diseño factorial 2K

• Diseños fraccionarios de 2 niveles

• Diseños factoriales 3K

• Diseño factorial 3K fraccionarios

• Diseños Jerárquicos

• Análisis de regresión lineal

• Superficie de Respuesta

Existen varios programas de computación específicos desarrollados para este tema, entre

los cuales podemos citar los producidos por:

• Design Expert

• E-Chip

• JMP

• Minitab

• Statgraphics

• Statistica


Para poder utilizar Excel es necesario conocer los fundamentos estadísticos del diseño de

experimentos y plantear sus ecuaciones para determinación de errores, análisis de varianza

y calculo matricial.

� Comprensión del problema en estudio.

Para poder realizar un programa de experimentos, es necesario previamente comprender el

problema que se desea estudiar, elegir las variables más apropiadas y sus niveles de uso,

elegir la o las salidas de respuesta a evaluar, el modelo de diseño experimental a utilizar,

realizar el experimento, analizar los datos y sacar las conclusiones correspondientes.

� Elección de las variables apropiadas.

Para la elección de las variables se debe antes, introducir el concepto de:

Variables Numéricas.- Son variables a las que se asignan valores.

Variables Categóricas.- Son variables no numéricas.

� Elección de los niveles.

Se denomina niveles al grado de intensidad de las variables experimentales independientes.

� Elección de las salidas.

Y, será la respuesta de salida que deseamos analizar, se indicará las unidades en las que se

va a medir.


3.7 Generalidades del Ketotifeno

Farmacoficha

1. Nombre del Principio activo:

2. Estructura Química:

3. Fórmula química:C

4. Nombre químico: 4,9

ciclohepta [1,2-b] tiofen

5. Peso molecular: 425,50 g/mol

6. Nombre Genérico:

7. Formas de presentación disponibles:

8. Propiedades Físicas y Químicas:

8.1 Descripción del Principio activo

parduzco.


Generalidades del Ketotifeno

Nombre del Principio activo: Ketotifeno Fumarato

Estructura Química:

C19H19N0S,C4H4O4

4,9-dihidro-4-(1-metil-4- piperidinilideno)-10 H

b] tiofen-10-ona.

425,50 g/mol

Nombre Genérico: Fumarato de Ketotifeno.

Formas de presentación disponibles: Tabletas de 1mg, Jarabe 20 mg/100 ml.

Propiedades Físicas y Químicas:

Descripción del Principio activo: Polvo cristalino, fino, blanco o amarillo

10 H-benzo [4,5]

20 mg/100 ml.

: Polvo cristalino, fino, blanco o amarillo-


8.2 Propiedades organolépticas: Comprimidos color blanco, sabor amargo,

forma redonda.

8.3 pH: 4,4 – 5,8

8.4 Solubilidad: Es bastante soluble en agua 210mg/ml, muy poco soluble en

acetonitrilo, poco soluble en metanol.

8.5 Punto de fusión:264°C -265°C.

8.6 Propiedades Farmacológicas:

8.6. 1 Acción terapéutica: Antihistamínico.

8.6.2 Indicaciones

� Profilaxis del asma bronquial alérgica, o con componente alérgico.

� Manifestaciones de hipersensibilidad reactiva, no suficientemente controlada por los

tratamientos sintomáticos de los accesos paroxísticos.

8.6.3Farmacocinética

Los efectos antialérgicos del Ketotifenose deben no sólo a sus propiedades

antihistamínicas, sino también a que inhibe la fosfodiesterasa, bloquea los canales de calcio

e inhibe la liberación y los efectos de una mezcla de leucotrienos conocida como sustancias

anafilácticas de acción lenta (SRS-A). Se absorbe bien por vía gastrointestinal y se excreta

principalmente por vía renal y fecal.

8.6.4 Reacciones Adversas

Durante los primeros días del tratamiento se pueden presentar principalmente:

� Efecto sedante con somnolencia diurna.

� Sequedad bucal, excepcionalmente sensación de vértigo.

� Trastornos digestivos no específicos, (náuseas, modificación del apetito, gastralgia,

constipación).

� Aumento del apetito y del peso corporal.


Puede observarse, especialmente en niños:

� Excitación, irritabilidad, insomnio y nerviosismo.

Se han reportado casos aislados de reacciones cutáneas graves de tipo:

� Eritema polimorfo.

� Síndrome de Stevens-Johnson.

8.6.5 Posología y forma de administración

∗ Adultos y niños de peso superior a 36 Kg: un comprimido dos veces al día, durante

las comidas.

∗ Niños de 6 meses a 3 años: 1/2 medida (2,5 ml = 0,50 mg) dos veces al día.

∗ Niños mayores de 3 años: 0,125 ml de jarabe por Kg. dos veces al día.

∗ Niños cuyo peso esté comprendido entre 14 y 36 Kg:

• 14 - 18 kg: 2 ml (0,4mg) 2 veces al día

• 19 - 25 kg. 3 ml (0,6mg) 2 veces al día.

• 26 - 35 kg. 4 ml (0,8mg) 2 veces al día.

• Más de 36 kg. 5 ml (1,0mg) 2 veces al día.

Si es necesario, la posología puede aumentarse de 0,5 a 1,0 ml por dosis.

Niños: La dosis máxima recomendada (10ml), contiene 12mg de alcohol etílico.

8.6.6 Contraindicaciones

La utilización de Ketotifeno no se recomienda en lactantes menores de 6 meses. Está

contraindicada la ingesta de bebidas alcohólicas durante el tratamiento. No administrar

junto con antibióticos orales debido a que puede observarse trombocitopenia reversible, así

como tampoco administrar a pacientes con hipersensibilidad al farmaco.

El Ketotifeno está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal o hepática, con

disturbios cardiovasculares o metabólicos, en sujetos medicados con esteroides, y en

embarazo – Lactancia.

8.6.7 Interacciones medicamentosas.

Asociación desaconsejada:

- El alcohol, aumenta el efecto sedante de los antihistamínicos H1.


La alteración del estado de alerta puede tornar peligrosa la conducción de vehículos y el

manejo de máquinas, por lo que hay que evitar la ingesta de bebidas alcohólicas y de

medicamentos que contengan alcohol.

Asociaciones a tener en cuenta:

-Atropina y otras sustancias atropínicas (antidepresivos imipramínicos,

antiparkinsonianos, anticolinérgicos, antiespasmódicos, atropínico disopiramida,

neurolépticos fenotiazínicos): adición de los efectos indeseables de la atropina, como

retención urinaria, constipación, sequedad de la boca.

-Otros depresores del sistema nervioso central

Antidepresivos sedantes, barbitúricos, clonidina y derivados, hipnóticos, derivados

morfínicos, (analgésicos y antitusivos) metadona, ansiolíticos, neurolépticos, talidomida,

pueden aumentar la depresión central, pudiendo tener consecuencias importantes en los

casos de conducción de vehículos y el manejo de máquina.

Antidiabéticos orales: debe evitarse la asociación conjunta con antidiabéticos orales, ya que

puede provocar, en algunos pacientes, trombocitopenia reversible.

8.6.8 Sobredosis

Los signos de intoxicación, observados por sobredosis masiva accidental (120 mg), son

los siguientes:

1. somnolencia

2. confusión

3. disminución o aumento de la frecuencia cardíaca o respiratoria, excitación y

convulsiones.

El tratamiento es solamente sintomático y es necesario reestablecer las funciones

circulatoria y respiratoria.

Conducta a seguir: si el producto ha sido absorbido recientemente, se podrá practicar un

lavado gástrico y administrar carbón activado.


3.8Especificaciones para el Diseño y Formulación:

• Selección de la forma de administración: comprimidos de disolución rápida de 1mg de

Ketotifeno.

• Selección de auxiliares de formulación: se utilizarán manitol granulado, Croscaramelosa

Sódica, estearato de magnesio.

• Selección del método de preparación:la preparación de los comprimidos es por compresión

directa, donde se pesan los componentes, se mezclan y se comprimen.

• Especificaciones del producto:

� Propiedades organolépticas: polvo blanco, fino, sabor amargo.

� Uniformidad de contenido:Los comprimidos deben contener el equivalente de no

menos de 85% y no más de 115% de Ketotifeno de lo declarado sobre la fórmula

química C19H19N0S,C4H4O4.

� Uniformidad de peso:Este ensayo se realiza a 20 comprimidos, se pesan de manera

individual cada comprimido y para aquellos con peso menor a 80 mg, por lo menos

18 de los pesos deben estar dentro del ± 10% del peso teórico, y los restantes deben

incluirse en ± 20%.

� Friabilidad: se pesan 10 comprimidos y se colocan en el tambor del friabulador,

seleccionar la velocidad de 25rpm por 4 minutos, en el transcurso de esta operación

los comprimidos se limpian y se pesan. La diferencia de peso observada permite

calcular la perdida, la cual debe de ser menor al 1%.

� Disolución:Se realizó un estudio de disolución de acuerdocon el aparato de paleta

USP 25 37+ 0,5 ºC, para lo que se utilizaron 500 ml de aguadestilada desairada

como medio de disolución removiendo a unavelocidad de 50 r.p.m. Se extrajeron

muestras de 5 ml a intervalos de 5, 10, 15 y 60 minutos.Se analizaron en un

espectrofotómetro a 302nm.


� Desintegración:Debe desintegrarse en menos de 3 minutos, en condiciones

específicas de Temperatura 35°-39°C.La prueba de desintegración se realizó por

triplicado con cada lote.

� Condiciones de almacenamiento: Conservar a temperatura ambiente entre 15°C -

30°C evitando la húmedad.

3.9Material y método:

� Tipo de estudio: Es un estudio experimental de desarrollo tecnológico que tiene por

objetivo la elaboración de comprimidos de disolución rápida de 1mg de Ketotifeno.

� Universo: Son las nueve formulaciones presentadas en el diseño experimental.

� Muestra: Se trabaja con el universo debido a que son pocas las formulaciones.

� Selección del método de preparación:

Diseño Factorial 3k con K=2 (Factores)

Las formulaciones fueron obtenidas mediante la aplicación del diseño factorial 3k con k=2,

que es una técnica del diseño experimental, el cual permite investigar todas las

combinaciones posibles de los niveles de los factores o condiciones en cada prueba

completa. Es un experimento que contiene nueve formulaciones, en el cual se consideran

dos factores, cada uno de ellos a 3 niveles, donde para este estudio se tomaron dosvalores

de formulación;%(X1) Croscarmelosa Sódica y % (X2) Estearato de magnesio.

Utilizando el programa estadístico Design:

Design-Easeofrece distintas alternativas para la observación de los resultados y sus

tendencias. Los gráficos mostrados no tan sólo permiten el mejor análisis e interpretación

de los resultados, sino también una representación de los mismos de una manera más

comprensible.


Es una herramienta de fácil uso, que permite por una parte planificar y ejecutar el trabajo

experimental de una manera eficiente, y por otra, realizar el análisis estadístico de los

resultados del experimento ejecutado en un tiempo muy breve.

� Variables:

Para este tipo de sistemas existen variables de respuesta, que se deben considerar como son:

Uniformidad de Contenido, tiempo de desintegración, tiempo disolución, y en menor grado

la dureza y friabilidad.


� Operacionalización de las variables es la siguiente:

Variable Definición Indicadores

Uniformidad de contenido

Grado de repetibilidad que hay de la cantidad de

principio activo de un comprimido a otro con

respecto a la cantidad dosificada.

85.0 % - 115.0%

Uniformidad de peso

Es el grado de repetibilidad que hay en el peso de

un comprimido a otro con respecto al peso medio

de todo el lote.

60 mg ± 10%

Disolución Los objetivos de disolución son que el fármaco se

libere cercano al 100%, y que la velocidad de

liberación del lote sea uniforme para que estos

sean clínicamente efectivos.

El 85 % en 60 min.

Desintegración Es el estado en el que cualquier residuo de la

unidad permanece en la malla del equipo de

prueba como una masa suave.

menos de 3 minutos

Dureza Es la capacidad de resistencia a la penetración,

la dureza se mide presionando un dispositivo

sobre la superficie del comprimido.

0.5 -1 Kg

Friabilidad Es la resistencia al desgaste, se considera que

una pérdida del orden del 1%, permite

garantizar una buena resistencia de los

comprimidos.

menor del 1%


� Reactivos

• Ketotifeno Fumarato

• Manitol granulado

• Croscarmelosa Sódica

• Estearato de magnesio

• Talco

• Polivinilpirrolidona

• Agua Destilada

• Cloruro de Sodio

• Cloruro de Potasio

• Cloruro de calcio

• Acido Cítrico

• Nipagin Sódico

• Nipazol Sódico

• Carboximetil celulosa Sódica

Fórmula Cuali-Cuantitativa

Nombre del componenteNombre del componenteNombre del componenteNombre del componente FunciónFunciónFunciónFunción (mg) utilizados(mg) utilizados(mg) utilizados(mg) utilizados

%%%%

Ketotifeno Fumarato Principio activo 1

Manitol granulado Diluente, Desintegrante 54.8

Croscaramelosa sódica Súper desintegrante 2

Estearato de magnesio Lubricante 0.1

Talco Deslizante 0.1


A excepción del principio activo, los demás compuestos de la fórmula se les variaran sus

concentraciones a utilizar para encontrar el comprimido adecuado de disolución rápida que

cumpla con las especificaciones establecidas.

Los compuestos cuyas concentraciones se harán variar son:

� Croscaramelosa sódica

� Estearato de magnesio

Matriz de Experimento

mg

Formulación L1 L2 L3 L4 L5 L6 L7 L8 L9

Ketotifeno Fumarato 1 1 1 1 1 1 1 1 1

Croscarmelosa Sódica 2 3 4 2 3 4 2 3 4

Estearato de Magnesio 0.1 0.1 0.1 0.15 0.15 0.15 0.2 0.2 0.2

Talco 0.1 0.1 0.1 0.15 0.15 0.15 0.2 0.2 0.2

Manitol granulado 56.8 55.8 54.8 56.7 55.7 54.7 56.6 55.6 54.6

Total 60 60 60 60 60 60 60 60 60


Método de preparación

1. Pesar los componentes de la fórmula.

2. Colocar en bolsa plástica el manitol granulado y el principio activo, y mezclar

manualmente por 5 minutos.

3. Adicionar el resto de excipientes a la mezcla del paso #2, y mezclar durante otros 5

minutos.

4. Preparar en un Beaker de 250ml, una solución de 1 gramo de Polivinilpirrolidona

disuelto en 20ml de agua destilada, sometido a agitación constante (agitador

eléctrico) por tiempo requerido.

5. Pasar la mezcla del paso #3 por tamiz 0.40mm, luego humectar el polvo con la

solución de PVP hasta obtener una masa granulable.

6. Secar la masa granulable en horno a temperatura de 40°C por 20 minutos.

7. Calibrar el granulo seco por tamiz de 1.6 mm.

8. Se realiza la prueba de fluidez en un embudo plástico.

9. Comprimir en punzones número 7.

� Plan de Análisis:

Para lograr la optimización de la formulación de los comprimidos de disolución rápida de

Ketotifeno, se utilizó el programa estadístico Design este, nos facilitó el análisis de la matriz

experimental logrando así diferenciar cual de las formulaciones cumple con los

requerimientos, es decir posee mejores características.


� Equipos y materiales:

Tableteadora

a. Marca: Stockes

b. Modelo: FKJ596S

c. Serie: 554RBD

d. Voltaje: 110v

e. Ubicación: Departamento de Tecnologia Farmacéutica 3er piso. Campus Medico.

f. Utilización: Compresión de polvo

g. Fabricación: Acero inoxidable y metal

h. Requerimiento: Energía eléctrica.

Balanza analítica:

a. Marca: OHAUS

b. Modelo: 5457

c. Voltaje: 110v

d. Ciclaje: 60 Hz

e. Ubicación: Departamento de Tecnologia Farmacéutica, 3er piso. Campus Medico

f. Utilización: Pesar cantidades pequeñas de materiales

g. Requerimiento: Energía eléctrica

Friabulador

a. Marca: Erweka

b. Modelo: TA3R

c. Voltaje: 110v

d. Ciclaje: 60Hz


e. Ubicación: Área de sólidos del laboratorio MDM

f. Utilización: Determinación de desgaste de las tabletas

g. Requerimiento: Energía eléctrica

Deshumificador

a. Marca: LG

b. Modelo: VLKHR8F47

c. Serie: 62477

d. Voltaje: 110v

e. Ciclaje: 60Hz

f. Ubicación: Área de sólidos del MDM

g. Utilización: Control de humedad relativa

h. Requerimiento: Energía eléctrica

Disolutor

a. Marca: Hanson Research, SR8 Plus. Dissolution Test Station

b. Modelo: 64-705-058

c. Serie: 1199-2009

d. Voltaje: 115v

e. Ciclaje: 60Hz

F. Ubicación: departamento de Industria Farmaceutica,2do piso. Camousmèdico.

G. utilización: Ensayo de disolución

h. Requerimiento: Energía eléctrica


Espátula

Horno

Bolsas plástica de 5 lb

Atomizador

Tamiz 1.6 y 0.4 mm

Pana plástica

Beaker y probetas


Resultado

*CC Na: Croscarmelosa Sódica.*Est Mg: Estearato de Magnesio. *Desint: Desintegración.*UdC: Uniformidad de Contenido.

Concentraciones Variables

Formulación CC Na Est Mg Dureza %F Desint U.D.C Disln.

1 2 0.10 0.88 0.83 1.54 99.73 91.33

2 3 0.10 0.70 0.79 1.91 99.93 91.81

3 4 0.10 0.67 0.83 1.15 99.57 92.72

4 2 0.15 0.70 0.86 1.49 98.79 95.40

5 3 0.15 0.84 0.69 1.00 101.1 94.67

6 4 0.15 0.86 0.74 1.11 99.13 95.26

7 2 0.10 0.73 0.65 1.19 99.93 91.81

8 3 0.20 0.77 0.83 1.29 100.32 96.21

9 4 0.20 0.73 0.83 1.03 100.27 91.62

X 0.76 0.78 1.26 99.65 93.43

SD 0.08 0.073 0.35 1.03 1.82

4.1 Resultados del experimento

Variable Especificación Resultado

Dureza 0.5 – 1 kg Cumple

Friabilidad Menor 1% Cumple

Desintegración 3 minutos Cumple

Uniformidad de contenido 85.0% – 115.0% Cumple

Disolución 85 % en 60 minutos Se obtuvo más del 90% en 60 minutos


4.2Optimización de la Formulación 1

Formulación CC Na

%

Est Mg

%

Dureza

Kg

%F Desint

min

UDC

%

Disln %

1.1 2 0.1 0.71 0.5969 1.518 99.563 91.022

1.2 2 0.1 0.75 0.6287 1.092 99.579 91.11

1.3 2 0.1 0.72 0.7797 1.308 99.585 91.32

X 0.73 0.668 1.306 99.576 91.15

SD 0.021 0.098 0.213 0.011 0.1537

*CC Na: Croscarmelosa Sódica *Est Mg: Estearato de Magnesio

*Desint: Desintegración*UdC: Uniformidad de Contenido

4.3 Criterios del Programa estadístico Desing Expert

Variable Valor teórico Valor práctico

Dureza 0.88 0.70

Friabilidad 0.82 0.68

Desintegración 1.54 1.30

UDC 99.75 99.57

Disolución 91.32 91.15

*UdC: Uniformidad de contenido


4.4 Factores que afectan la respuesta de las variables

Variables CC Na Est Mg CCNa*Est Mg

Dureza _ X X

Friabilidad _ _ _

Desint X X X

UDC X X X

Disolución X X X

*CC Na: Croscarmelosa Sódica*Desint: Desintegración

*Est Mg: Estearato de Magnesio *UdC: Uniformidad de contenid


Gráfico N° 1

Gráfico N°2

0,88

0,70

0,00

0,10

0,20

0,30

0,40

0,50

0,60

0,70

0,80

0,90

1,00

1 2

Kg

0,830,79

0,00

0,10

0,20

0,30

0,40

0,50

0,60

0,70

0,80

0,90

1,00

1 2

% F


47

4.5 Gráficos

0,700,67

0,70

0,84 0,86

3 4 5 6

N° Lote

DurezaDurezaDurezaDureza

0,790,83 0,86

0,690,74

0,65

3 4 5 6 7

N° de lote

FriabilidadFriabilidadFriabilidadFriabilidad

0,730,77

0,73

7 8 9

0,65

0,83 0,83

8 9


Gráfico N°3

Gráfico N°4

1,54

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

1 2

Tie

mp

o (

min

)

99,73

95,00

96,00

97,00

98,00

99,00

100,00

101,00

102,00

1

% K

etotifeno

Uniformidad de contenidoUniformidad de contenidoUniformidad de contenidoUniformidad de contenido


48

1,91

1,15

1,49

1.00

1,111,19

2 3 4 5 6 7

N Lote

DesintegraciónDesintegraciónDesintegraciónDesintegración

99,93

97,57

98,79

101,14

99,13

2 3 4 5 6

N° Lote

Uniformidad de contenidoUniformidad de contenidoUniformidad de contenidoUniformidad de contenido

1,191,29

1,03

8 9

99,93100,32 100,27

7 8 9


Gráfico N°5

91,3391,81

88,00

89,00

90,00

91,00

92,00

93,00

94,00

95,00

96,00

97,00

1 2

% D

isuelto


49

92,72

95,40

94,6795,26

3 4 5 6

N° Lote

DisoluciónDisoluciónDisoluciónDisolución

91,81

96,21

91,62

7 8 9


Gráfica N°1

Gráfica N°2

An

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

1

86

88

90

92

94

96

98

100

102

1

%

Ensayos de Disolución y Uniformidad de Contenido Ensayos de Disolución y Uniformidad de Contenido Ensayos de Disolución y Uniformidad de Contenido Ensayos de Disolución y Uniformidad de Contenido


50

Gráficos de OptimizaciónGráficos de OptimizaciónGráficos de OptimizaciónGráficos de Optimización

Análisis de los resultados

2 3

NNNN°°°° de lotede lotede lotede lote

Parámetros fisicosParámetros fisicosParámetros fisicosParámetros fisicos

2 3

N Lote


Dureza kg

Friabilidad %

Desintegración

t(min)


UDCUDCUDCUDC

DisoluciónDisoluciónDisoluciónDisolución


51

Análisis de los resultados

Mediante los programas estadísticos Design Expert V 6.0 (Stat-Ease, Inc. Minneapolis,

Min) se analizaron los datos obtenidos, para una mejor comprensión de la influencia que

tuvieron los factores sobre cada variable de estudio.

En el ensayo de dureza realizado a los comprimidos de disolución rápida de Ketotifeno, los

factores Estearato de Magnesio y la combinación Estearato de Magnesio –

Croscarmelosa Sódica incidieron significativamente en este resultado, debido a que

ambos factores en su condición de lubricante-Antifricción y desintegrante,

respectivamente, tienden a aumentar la fuerza del comprimido cuando se encuentran a

bajas dosis.

Con los análisis estadísticos podemos decir que la Friabilidad no sufrió influencia de

ninguno de los factores, pues los valores del coeficiente Z son menores a la probabilidad

teórica, sin embargo se obtuvieron valores aceptables de esta variable, podemos

mencionar que la friabilidad es dependiente de la dureza de los comprimidos, entre más

fuerza posean estos, menor será el porcentaje de desgaste que sufrirán.

Los factores Estearato de Magnesio, Croscarmelosa Sódica y la interacción de ambos,

inciden en el tiempo de Desintegración y % de disolución, cabe señalar que la

Croscarmelosa Sódica por su naturaleza fibrosa proporciona excelentes posibilidades de

absorción de agua y su estructura química reticulada presenta alta propiedades de

hinchamiento lo que induce a una disgregación más rápida de las partículas del

comprimido, con la consiguiente desintegración del mismo.

En la uniformidad de contenido las concentraciones de los factores Estearato de magnesio

y Croscarmelosa Sódica, junto a la interacción entre ambos inciden de manera

significativa en que sean constantes los porcentajes de principio activo liberado, mediante

el cual demostramos que el paciente recibirá la dosificación adecuada.


52

Para comprobar la robustez del pronóstico, procedimos a elegir una de las propuestas más

alejada de la formulación ideal, por lo cual se procedió a elegir la formulación 1

realizando un triplicado de esta formulación, para comparar los resultados obtenidos

prácticamente con los valores de las predicciones de este programa.


53

Conclusiones

La elaboración de los comprimidos de Ketotifeno se llevo a cabo mediante el método de

Granulación por vía húmeda, siendo de mucha ayuda el diseño experimental, porque nos

permitió conocer el conjunto de puntos experimentales que pueden formarse considerando

todas las posibles combinaciones de los niveles de los factores, encontrando las siguientes

influencias:

� En la Dureza se presentaron 2 influencias; incide un factor a una vía en este caso

ejercida por el factor Estearato de Magnesio y una a dos vías ejercida por la interacción

CCNa*EstMg.

� En la friabilidad no se presento ninguna influencia.

� En cambio en los ensayos de desintegración, Uniformidad de Contenido y Disolución

se presentaron 3 influencias:2 influencias de una vía ejercida por el factor CCNa y la

otra por el factor EstMg y 1 influencia a dos vías ejercida por la interacción CCNa*

EstMg.

Con la utilización del diseño experimental se implemento el desarrollo de comprimidos de

disolución rápida de Ketotifeno, ahorrando tiempo y costos en los procesos de fabricación.

Los comprimidos obtenidos tienen ventajas sobre los comprimidos convencionales entre las

que podemos mencionar:

� Fácil deglución en crisis asmáticas.

� Se da una mejor absorción del principio activo.

� Por estar destinados a disolverse en la cavidad oral se da la disminución del efecto del

primer paso.

� Presentan mejor biodisponibilidad.

Así como también este diseño experimental aportó herramientas eficaces para demostrar

que la formulación la cual se optimizó, genera datos que son reproducibles.


54

La realización de los controles en proceso de Uniformidad de peso, dureza, friabilidad,

desintegración, uniformidad de contenido y disolución fue muy importante, dado a que nos

garantiza la calidad de los comprimidos de disolución rápida de Ketotifeno al momento de

su fabricación y como producto terminado.


55

Recomendaciones

• Promover la realización de trabajos de desarrollo tecnológico, para cumplir con las

exigencias de la industria farmacéutica, formando profesionales con una visión

innovadora.

• A la industria Farmacéutica Nicaragüense que retome la elaboración de este tipo de

producto, en vista, que ofrece muchas ventajas como son no requieren elevados

costos de producción y contribuyen a mejorar la calidad de vida de los pacientes

asmáticos, garantizando un mayor cumplimiento de su tratamiento.

• A los pacientes asmáticos informarse sobre esta novedosa presentación, puesto que

son comprimidos de fácil administración, agradable al paladar y vienen a dar

respuesta inmediata a crisis repentinas de asma.


56

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59


60

o Flujograma de proceso Vía Húmeda

Materia

Prima

Inspecc

ión

Pesada

Mezcla Materia Prima

Humedecimiento Solución Aglutinante

Granulación Húmeda

Secado

Granulación seca

Mezcla Final

Compresión

Acondicionamiento

Almacenamiento de

producto terminado

Material de

acondicionamiento


61

o Elaboración de saliva artificial

2.1 Fórmula Cuali-cuantitativa

1. Cloruro de potasio 18.5% ----------------------------------- 1ml

2. Cloruro de Sodio 20% ----------------------------------- 1.32ml

3. Cloruro de Calcio 10% ------------------------------------ 1.23 ml

4. Ácido cítrico ----------------------------------- 1.5g

5. Nipagin Sódico ------------------------------------ 0.25g

6. Nipazol Sódico ------------------------------------ 0.06g

7. Carboximetil Celulosa Sódica -------------------------------- 3.1g

8. Agua destilada csp ------------------------------------- 300ml

2.2 Materiales:

� Beaker de 500ml � Espátula � Termómetro � Agitador Manual

2.1 Método patrón:

o Colocar en una cocina a °10C, el Beaker con 200ml de agua destilada, añadir los componentes en el siguiente orden: Nipagin sódico, Nipazol sódico, ácido cítrico, Cloruro de calcio, cloruro de sodio y cloruro de potasio, agitación constante hasta completa disolución de los componentes.

o Incorporar a la solución la Carboximetil celulosa sódica subir la temperatura a 60 °C y mantener agitación hasta que desaparezcan los grumos.

o Dejar reposar por 24 horas antes de envasar.

o Almacenar en un recipiente plástico opaco.


62

3 Fichas Bibliográficas de los excipientes

Croscarmelosa Sódica

Descripción Se presenta como un polvo sin olor, de color blanco o gris.

Solubilidad Insoluble en agua, a pesar que se dilata rápidamente4-8veces su volumen originalen contacto con el agua. Prácticamente insoluble en acetona, etanol y tolueno

Usos farmacéuticos Desintegrante en cápsulas, tabletas y gránulos.

Propiedades Físico-

químicas

pH=5.0-7.0en dispersiones acuosas Densidad (a granel) 0,529 g/cm3 de Ac-Di-Sol Superficie específica 0,81 0.83m2 / g

Incompatibilidad La eficacia de ladesintegración, de la Croscarmelosa sódica,puede tener disminuciónenlas formulaciones de comprimidospreparadosya sea por granulación húmedao un procesode compresión directaque contienen excipientes higroscópicostalescomo el sorbitol. No es compatible conácidos fuertes oconsales solubles dehierro yotros metalescomo el aluminio,el mercurio y elzinc

Manitol granulado

Descripción Es unpolvo o gránulos de flujo libre, de color blanco,cristalino, inodoro. Tiene un sabordulce,casi tandulce como laglucosay la mitad dedulce que la sacarosa, y que conlleva una sensación derefrigeraciónen la boca. Microscópicamente, aparece como agujas ortorrómbicacuando secristaliza a partir dealcoholmuestrapolimorfismo.

Solubilidad Soluble en álcalis, prácticamente insoluble en éter.

Usos farmacéuticos Diluyente, plastificante, edulcorante, diluyentede tabletas y cápsulas; agente terapéutico, agente de tonicidad.


químicas

Densidad (a granel): 0,430 g/cm3 para el polvo; 0,7 g/cm3 de gránulos. PKa = 13,5 a 18° C; Punto de inflamación <150°C; Punto de fusión 168°C

Incompatibilidad Es incompatible con la infusión de xilitol y puede formar complejos con algunos metales como el aluminio, cobre y de hierro.


63

Talco

Descripción Es muy fino, color blanco o blanco parduzco, incoloro, impalpable, cristalino. Es adherible a la piel.

Solubilidad Prácticamente insoluble en disolución ácida y alcalina, solventes orgánicos y agua.

Usos farmacéuticos Diluente y lubricante en tabletas y cápsulas, suavizante.


químicas

pH= 6.5-10 para 20%p/v. Higroscopicidad: Absorbe insignificativamente cantidad de agua a 25 °C y humedad relativa 90%.Gravedad específica: 2.7

Incompatibilidad Incompatible con compuestos de amonio cuaternario.

Estearato de Magnesio

Descripción Polvo fino, blanco, precipitado, impalpable, pulverizado de muy baja magnitud de densidad, tiene un extremado olor y color característico, la pulverización es craso al tacto.

Solubilidad Prácticamente insoluble en agua, etanol y etanol (95%), éter. Ligeramente soluble en benceno y etanol caliente.

Usos farmacéuticos Lubricante en cápsulas y tabletas, también la formulación de cosméticos y alimentos.


químicas

Densidad=1.03-1.08g/cm3; p.e=250°C, pf=88.5°C, Polimorfismo: trihidratado, forma acicular.

Incompatibilidad Con ácidos fuertes, álcalis y sales de hierro, evitar mezclas con materiales de fuerte oxidación.


64

Polivinil Pirrolidona

Descripción Polvo fino, blanco o cremoso, incoloro o casi inoloro higroscópico.

Solubilidad Ligeramente soluble en ácido, CHCl3, etanol, metanol y agua, prácticamente insoluble en éter, hidrocarburo, aceite mineral.

Usos farmacéuticos Usado en una variedad de formulaciones farmacéuticas, principalmente en forma de solución durante los procesos de granulación, agente suspensor y aglutinante.


químicas

pH=3-7, Densidad=1.17g/cm3, p.f=150°C.

Incompatibilidad Se ve afectada la eficacia de preservantes como timeral, formadores de complejo con resina sintética y naturales.

Agua destilada

Descripción Liquido transparente, incoloro, inoloro e insípido.

Solubilidad Es miscible en solventes más polares.

Usos farmacéuticos Utilizado como solvente y como vehículo para muchas formulaciones farmacéuticas.


químicas

p.eb: 100°C , p.f: 0 °C


65

Carboximetil Celulosa Sódica

Descripción Polímero semisintético, polvo blanco, incoloro e inodoro

Solubilidad Prácticamente insoluble en acetona, etanol, éter y tolueno. Fácilmente dispersable en agua a toda temperatura formando soluciones coloidales.

Usos farmacéuticos Agente de revestimiento, agente estabilizante, agente suspensor, agente viscosante.


químicas

Densidad: 0.75g/cm3 pH: 7.5 p.f: 227 °C PKa: 4.30 Viscosidad: 5- 4000cP.

Incompatibilidad Soluciones fuertemente ácidas y con sales solubles de hierro y algún otro metal tal como aluminio, mercurio y zinc. Goma Xatan

Cloruro de sodio

Descripción Se presenta comoun polvo cristalino blancoo incoloro tiene un sabor salado.

Solubilidad Muy poco soluble en etanol y soluble en agua 1 en 2.8 y 1 en 2.6 a 100°C

Usos farmacéuticos Diluyentede comprimidos y cápsulas, agente de tonicidad.


químicas

pH = 6.7–7.3, p.eb=1413°C , p.f=804 °C.

Incompatibilidad Soluciones acuosas de cloruro de sodio son corrosivas para el hierro. También reaccionan para formar precipitados de plata, plomo y sales de mercurio. Fuerte agentes oxidantes liberan el cloro de las soluciones de sodio acidificado cloruro.


66

Cloruro de Potasio

Descripción Se presenta como un polvo blanco cristalino inodoro o cristales incoloros, conun sabor desagradable.

Solubilidad Prácticamente insoluble en Acetona y éter, muy soluble en agua.

Usos farmacéuticos Agente terapéutico; agente de tonicidad. Propiedades Físico-

químicas

pH =7 para una solución acuosa saturada en 15°c. p eb=1500°C. p f=790°C Densidad de 1,99 g/cm3; 1,17 g/cm3, para una solución acuosa saturada a 15°C.

Incompatibilidad Reacciona violentamente contrifluoruro de bromo ycon una mezcla deácido sulfúrico ypermanganato de potasio.La presencia de ácido clorhídrico, cloruro de sodio y magnesioclorurodisminuye la solubilidad delcloruro de potasioen el agua.Las soluciones acuosas decloruro de potasioformanprecipitados conlas sales de plomoy plata.

Acido Cítrico

Descripción Se produce en forma de cristalesincoloroso translúcidos, o como unpolvo cristalino blanco, eflorescente. No tiene olory tiene unsabor ácidofuerte.La estructura cristalinaesortorrómbica

Solubilidad Solubleen1,5 partes deetanol (95%) y 1 en menosde 1 partede agua,poco solubleen el éter.

Usos farmacéuticos Agente acidificante, antioxidante, agente tampón, agente quelante; potenciador del sabor, conservantes.


químicas

pH = 2,2 (1% p/ v de solución acuosa) Constante de disociación pKa1: 3,128 a 25°C; pKa2: 4,761 a 25°C; pKa3: 6,396 a 25°C. Densidad de 1,542 g/cm3 ; Punto de fusión: 100°C

Incompatibilidad Esincompatible con eltartrato de potasio, álcalis y carbonatosy bicarbonatosalcalinotérreos, acetatos, y sulfuros.Incompatibilidadestambién incluyenagentes oxidantes, bases, la reducción deagentes, y los nitratos.Espotencialmente explosivaen combinación conmetalnitratos.En el almacenamiento, la sacarosa puede cristalizara partir de jarabesdela presencia deácido cítrico


67

Nipazol (Propilparabeno)

Descripción Es un polvo blanco, cristalino, inodoro e insípido.

Solubilidad Muy soluble en acetona y éter, soluble en agua a 80°C Usos farmacéuticos Preservante antimicrobiano Propiedades Físico-

químicas

Punto de ebullición= 295°C Densidad (a granel) 0,426 g/cm3 Constante de disociación pKa = 8,4 a 22°C Punto de inflamación 140°C

Incompatibilidad La actividad antimicrobiana depropilparabenose reduce considerablementeen presenciade surfactantes no iónicos, como resultado de micelización. Propilparabenocambia de coloren presenciade hierro yestá sujetoa la hidrólisis porálcalisdébiles yácidos fuertes.

Nipagin (Metilparabeno)

Descripción Se presentaen forma de cristalesincoloros oun polvo cristalino.No tiene olor.

Solubilidad Prácticamente insoluble en aceite mineral y soluble en agua a 80°C

Usos farmacéuticos Preservante antimicrobiano. Propiedades Físico-

químicas

Densidad : 1,352 g/cm3 pKa = 8,4 a 228C Punto de fusión :125-128°C

Incompatibilidad Incompatibilidadescon otras sustancias,tales como bentonita,trisilicato de magnesio, talco, tragacanto, alginato de sodio,aceites esenciales, sorbitol y atropina.

(elaboración de comprimidos de disolución rápida de ketotifen)

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