L Forga. Servicio Endocrinología y Nutrición

Complejo Hospitalario de Navarra

XX Curso de Endocrinología para postgraduados SEEN

27 Marzo 2015

EL PARADIGMA DEL COLESTEROL-LDL

PARADIGMA

• RAE: Ejemplo o ejemplar

• Wikipedia: En el ámbito científico, puede indicar el concepto de esquema formal de organización y ser utilizado como sinónimo de marco teórico o conjunto de teorías

• Un paradigma es ley hasta que es desbancado por otro nuevo

LDL COLESTEROL PARADIGMA DE

• Contradicciones

• Conflictos de intereses

• Medicina preventiva: Con cada 39 mg/dl de reducción de LDL por estatinas, se reduceun 22% el riesgo de ECV aterosclerótica

¿QUÉ NOVEDADES APORTA LA GUÍA ACC/AHA?

• Identifica 4 grupos de RCV que pueden beneficiarse del tratamiento con estatinas para reducir la ECV aterosclerótica tanto en prevención primaria como secundaria

• Define la terapia con estatinas de elevada y de moderada intensidad para su uso tanto en prevención primaria como secundaria

• El panel de expertos es incapaz de encontrar evidencia que avalen la fijación de niveles determinados de LDL y/o no-HDL colesterol como objetivo del tratamiento

• Los tratamientos distintos a las estatinas no proporcionan unos beneficios de reducción del riesgo aceptables comparados con sus potenciales efectos adversos como para emplearlos en la prevención rutinaria de la ECV

• Recomienda el uso de nuevas ecuaciones para estimar el RCV a 10 años en hombres y mujeres, blancos y negros

¿QUÉ NOVEDADES APORTA LA GUÍA ACC/AHA?

• Identifica, basándose en ECA, aquellos grupos de alto riesgo que pueden no beneficiarse

• Antes de empezar el tratamiento con estatinas, la guía recomienda especialmente que se establezca una conversación entre médico y paciente

• La guía identifica importantes consideraciones sobre seguridad en individuos que reciben tratamiento para reducir el RCV

• En determinados casos, en individuos no incluidos en los 4 grupos de tratamiento, la decisión sobre tratar o no puede basarse en otros factores: LDL≥160 u otra evidencia de HLP genética, historia familiar de ECV prematura (

2013 American College of Cardiology–American Heart Association Guidelines for Use of Statin Therapy in Patients at Increased Cardiovascular Risk.

KEANEY JF JR ET AL. N ENGL J MED 2014;370:275-278.

2013 AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY–AMERICAN HEART ASSOCIATION GUIDELINES FOR USE OF STATIN THERAPY IN PATIENTS AT INCREASED CARDIOVASCULAR RISK

• Persons with clinical atherosclerotic cardiovascular disease (CVD) include those with an acute coronary syndrome and those with a history of myocardial infarction, stable or unstable angina, coronary or other arterial revascularization, or stroke, transient ischemic attack, or peripheral arterial disease that is presumed to be of atherosclerotic origin.

• The 10-year risk of atherosclerotic CVD is calculated with the use of the new risk calculator available at http://my.americanheart.org/cvriskcalculator or at http://www.cardiosource.org/science-and-quality/practice-guidelines-and-quality-standards/2013-prevention-guideline-tools.aspx.

Enter patient values in this column

Risk Factor Units Value Acceptable range of values Optimal values

Sex M (for males) or F (for females) M or F

Age years 20-79

Race AA (for African Americans) or WH (for whites or others) AA or WH

Total Cholesterol mg/dL 130-320 170

HDL-Cholesterol mg/dL 20-100 50

Systolic Blood Pressure mm Hg 90-200 110

Treatment for High Blood Pressure Y (for yes) or N (for no) Y or N N

Diabetes Y (for yes) or N (for no) Y or N N

Smoker Y (for yes) or N (for no) Y or N N

Your 10-Year ASCVD Risk (%)

This calculator only provides 10-year risk estimates for individuals 40 to 79 years of age Enter M or F for

Gender Enter WH or AA for race Enter 130-320 for TC value Enter 20-100 for HDL value Enter 90-200 for SBP

value Enter Y or N for treatment for hypertension Enter Y or N for Diabetes Enter Y or N for Smoker

10-Year ASCVD Risk (%) for Someone Your Age with Optimal Risk Factor Levels (shown above in column E)

Enter M or F for Gender This calculator only provides 10-year risk estimates for individuals 40 to 79 years of age

Enter WH or AA for race

Your Lifetime ASCVD Risk* (%)

This calculator only provides lifetime risk estimates for individuals 20 to 59 years of age Enter M or F for

Gender Enter 130-320 for TC value Enter 90-200 for SBP value Enter Y or N for treatment for Hypertension Enter

Y or N for Diabetes Enter Y or N for Smoker

Lifetime ASCVD Risk (%) for Someone at Age 50 with Optimal Risk Factor Levels (shown above in column E) Enter M or F for gender

*This is the lifetime ASCVD risk for an individual at age 50 years with your risk factor levels. In rare cases, 10-year risks may exceed lifetime risks given that the estimates come from different

10‐Year and Lifetime ASCVD Risks

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Your 10‐Year ASCVDRisk (%)

10‐Year ASCVD Risk(%) for SomeoneYour Age with

Optimal Risk FactorLevels (shown above

in column E)

Your Lifetime ASCVDRisk* (%)

Lifetime ASCVD Risk(%) for Someone atAge 50 with OptimalRisk Factor Levels(shown above in

column E)

Pred

icted

 Risk

 (%)

Summary of Statin Initiation Recommendations for the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce ASCVD Risk in Adults

Stone N J et al. Circulation. 2014;129:S1-S45Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.

Figure 3 Initiating Statin Therapy in Individuals With Clinical ASCVD Colors correspond to the Classes of Recommendation in Table 1 . *Fasting lipid panel preferred. In a nonfasting individual, ...

Neil J. Stone , Jennifer G. Robinson , Alice H. Lichtenstein , C. Noel Bairey Merz , Conrad B. Blum , Robert H. Ec...

2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults : A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines

Journal of the American College of Cardiology, Volume 63, Issue 25, Part B, 2014, 2889 - 2934

http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2013.11.002

CONSIDERACIONES SOBRE EL TRATAMIENTO• Hay datos suficientes que apoyan el uso de estatinas de moderada

intensidad para prevención secundaria en >75 años. No obstante, pocos datos apoyan tratamiento de alta intensidad en estos pacientes tanto en prevención primaria como secundaria

• En ≥21 años, con un LDL sin tratamiento ≥190 mg/dl, cuando ya hemos prescrito un tratamiento de alta intensidad con estatinas, podemos considerar añadir fármacos distintos a las estatinas para reducir más el LDL.

• El panel de expertos no establece recomendaciones con respecto a empezar o suspender las estatinas en pacientes con insuficiencia cardíaca clase II-IV de NYHA o en pacientes en hemodiálisis

• Para estimar el beneficio del tratamiento en cuanto a RCV, se puede calcular el riesgo a 10 años y restarle el 30% para estatinas a moderada intensidad y el 45% para elevada intensidad

CONSIDERACIONES SOBRE EL TRATAMIENTO

• Los niveles de LDL-C deben medirse para valorar la respuesta a la terapia y la adherencia al tratamiento, no para alcanzar objetivos

• Se puede disminuir la dosis de estatina cuando en 2 determinaciones seguidas, el valor de LDL es

CONSIDERACIONES SOBRE EFECTOS ADVERSOS

• Las características que predisponen a los individuos a los efectos adversos de las estatinas, incluyen: Insuficiencia renal o hepática, transplante de órganos sólidos o VIH en tratamiento; historia de intolerancia previa a las estatinas o enfermedades musculares; elevaciones inexplicables >3 veces los valores superiores de la normalidad en la ALT; >75 años, polimialgiareumática, hipotiroidismo, miopatía esteroidea, déficit de vitamina D, o uso concomitante de fármacos que afecten al metabolismo de las estatinas.

• Características adicionales que pueden modificar la decisión de usar estatinas a mayor intensidad, incluyen historia de AVC hemorrágico o ancestros asiáticos (más propensos a la miopatía por estatinas)

CONSIDERACIONES SOBRE EFECTOS ADVERSOSCK

• Medir la CK basal es razonable en individuos que se considera que pueden estar en riesgo de eventos musculares adversos basándose en la historia personal o familiar

• Medir la CK, durante el tratamiento en indivíduos con síntomas musculares, incluyendo dolor, rigidez, hipersensibilidad, calambres, debilidad o fatiga generalizada. Si se sospecha rabdomiolisis, medir también creatinina y mioglobinuria

CONSIDERACIONES SOBRE EFECTOS ADVERSOS

• El riesgo de diabetes asociado al tratamiento con estatinas es de 0,1 casos añadidos por cada 100 indivíduos tratados con estatinas a moderada intensidad durante 1 año y de 0,3 para alta intensidad

• El riesgo de miopatía y de AVC hemorrágico por estatinas es de 0,01/100

• Durante el tratamiento con estatinas es razonable medir la función hepática sólo si aparecen síntomas sugestivos de hepatotoxicidad (cansancio inhabitual, debilidad, pérdida de apetito, dolor abdominal, orina colútrica o esclera amarillenta)

• Puede ser peligroso iniciar tratamiento con 80 mg de simvastatina o pasar a esa dosis desde otra menor

SI DURANTE EL TRATAMIENTO APARECEN SÍNTOMAS MUSCULARES• Suspender estatinas• Descartar otras patologías que puedan aumentar el riesgo de síntomas

musculares• Si se resuelven los síntomas musculares y no hay contraindicaciones, volver

a dar la misma estatina a la misma dosis o a dosis menor para establecer la relación causa-efecto

• Si se comprueba dicha relación, suspender definitivamente esa estatina.• Una vez desaparecidos los síntomas, empezar con dosis bajas de otra

estatina• Cuando se tolere la dosis baja, ir aumentándola gradualmente hasta el límite

de tolerancia

4-12 weeks

FÁRMACOS DISTINTOS A LAS ESTATINAS

• En individuos de alto RCV, que ya reciben la máxima dosis tolerada de estatinas y tienen una respuesta terapéutica menor de la esperada, puede considerarse la adición de un fármaco distinto a las estatinas. Se dará preferencia a aquellos que hayan demostrado reducir los eventos CV en ECA

• En individuos candidatos a terapia con estatinas pero absolutamente intolerantes, es razonable utilizar un fármaco distinto a las estatinas que haya demostrado reducir los eventos CV en ECA

PREFERENCIAS DEL PACIENTE

• En prevención primaria, quizá decidan no tomar la estatina si saben que tiene que tomar 1 comprimido al día durante 10 años, esperando ser uno de los 2-3 de cada 100 pacientes que resultarán beneficiados

• En prevención secundaria, quizá decidan no utilizar terapia con estatinas de moderada o alta intensidad (o, al menos, las de alta intensidad), durante 5 años para prevenir un IAM no fatal de cada 100 personas

• Todo ello teniendo en cuenta que, además, 1 o 2 pacientes debutarán con diabetes debido al tratamiento con estatinasdurante ese período de tiempo

Rompiendo el paradigma anterior

• “Sabemos que esta Guía representa un cambio con respecto a las Guías previas. Pero los clínicos nos hemos acostumbrado a cambiar cuando los cambios viene apoyados por la evidencia disponible.

• “Las recomendaciones ACC/AHA 2013 sobre el colesterol representan un nuevo paradigma centrado en utilizar la intensidad apropiada de la terapia con estatinas para aquellos que con más probabilidad se van a beneficiar. Esto contrasta con la Guía ATP III que recomendaba alcanzar objetivos concretos de LDL-C y no-HDL-C

¿QUÉ SE HA HECHO BIEN?

• Se incluye la enfermedad cerebrovascular y la AOP además de la cardiopatía isquémica

• Se prioriza el tratamiento con estatinas• Se definen claramente 4 grupos de alto RCV• Aplicar un objetivo de nivel de LDL-C puede llevar a un uso

menor de estatinas en pacientes de alto riesgo

¿QUÉ SE HA HECHO MAL?• Se descarta fijar niveles de LDL como objetivo del tratamiento, porque no hay

estudios que lo avalen. En cambio, se utiliza una calculadora de riesgo para decidir el tratamiento con estatinas en prevención primaria, cuando no se utilizaron calculadoras de riesgo para elegir a los pacientes que participaron en los ECA en los que se basa esta Guía

• La calculadora de riesgo sobreestima el riesgo en general y no ha sido validada prospectivamente para predecir el RCV

• El RCV de casi todos los pacientes >65 años es >7,5% independientemente de sus niveles de lípidos

• El horizonte de riesgo a 10 años puede subestimar el RCV real (p ej a 30 años, en individuos

¿QUÉ SE HA HECHO MAL?• Desmenuzando los estudios en los que se basa la Guía, tampoco estaría justificado tratar

a pacientes en prevención primaria con LDL-C

¿QUÉ SE HA HECHO MAL?• No se valora el colesterol no-HDL

• No se considera para tratamiento la ECV subclínica

• Se asume que la diabetes es un equivalente de riesgo cuando no es así (Bulugahapitiya U et al. Diabet Med 2009; 26: 142-148; Evans JM etal. BMJ 2002; 324: 939-942). Además analizando los pacientes con DM en los ECA, la Guía sobreestima el RCV de los pacientes con DM (López-Jiménez F et al. Mayo ClinProc 2014)

• No se basa en ninguna evidencia la recomendación de disminuir la dosis de estatinasi los valores de LDL-C son bajos en 2 ocasiones

• Hay conflictos de intereses de 7 de los 15 autores

• Las grandes compañías farmacéuticas que han comercializado las estatinas son las que han pagado los ECA sobre las que se basan las recomendaciones

¿QUÉ SE HA HECHO MAL?• No se especifica cuales son los fármacos a utilizar cuando se es intolerante

a las estatinas. Al haberse excluido los estudios anteriores a 1995, no se indica que los fármacos útiles, que han demostrado reducción del RCV son, en prevención primaria colestiramina y gemfibrozilo y, en prevención secundaria, niacina y colestipol

• En los ECA, la falta de evidencia en la eficacia no es lo mismo que la evidencia de falta de eficacia

• Tediosa, larga, reiterativa, ambigua, poco manejable (Martin SS et al. J Am Coll Cardiol 2014; 63: 2674-8)

• En suma, esta Guía es “un claro ejemplo de la tiranía de los dogmas basados en la evidencia” (Ginsberg HN, Circulation Research 2014; 114: 761-764)

The ACC/AHA 2013 guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular disease risk in adults: the good the bad and the uncertain: a comparison with ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias 2011.

Ray KK, Kastelein JJP, Boekholdt SM, Nicholls J, Khaw KT, Ballantyne CM, CatapanoAL, Reiner Z, LüscherF

European Heart Journal 2014; 35: 960-968

En resumen, actualmente, la Guía ESC/EAS de 2011 parece ser la opción más completa, pragmática y apropiada para

los países Europeos y más allá

CONCLUSIÓN

Futuras líneas de investigación para romper el paradigma (ACC/AHA 2013)• ECA que evalúen las estatinas en prevención primaria en >75 años

• ECA que evalúen estrategias alternativas de tratamiento. Por ejemplo fijar distintos objetivos de colesterol o apolipoproteinas frente a usar dosis fijas de estatinas, en pacientes de alto riesgo

• ECA que determinen si dosis submáximas de estatinas combinadas con terapias no-estatina, reduce el RCV en pacientes intolerantes a las estatinas

• Evaluar la incidencia, fisiopatología, curso clínico y resultados clínicos de diabetes de nuevo comienzo asociada al tratamiento con estatinas

• Resultados de ECA de nuevos agentes hipolipemiantes en la reducción del RCV cuando se añadan a la evidencia actual proporcionada por las estatinas

GRACIAS