El Efecto Mitocondrial Warburg: Un Enigma del Cáncer

En el artículo no se menciona sobre el efecto Pasteur, pero si fue explicado en las exposiciones por lo que se señala una definición este efecto.

Antes de Otto Warburg, quien descubriera la importancia de la glucólisis en las células cancerígenas, Louis Pasteur encontró una relación entre las bacterias, principalmente y su entorno denominándose a este efecto, el efecto Pasteur.

El "efecto Pasteur", es el efecto inhibidor del oxígeno sobre la fermentación de los carbohidratos por las células vivas.

En condiciones anaeróbicas se da la fermentación de la glucosa, que deriva de la glucólisis, sin embargo cuando aumenta la concentración del oxígeno la célula regula su actividad inhibiendo la producción de la fermentación como fuente de energía.

El efecto Pasteur se explica por las siguientes acciones:

1) En aerobiosis aumenta la producción de ATP y citrato, que inhiben la formación de fosfofructoquinasa 1

2) La disminución de actividad de fosfofructoquinasa 1 provoca acumulación de metabolitos de etapas anteriores, entre ellos glucosa 6-fosfato. Esta sustancia inhibe la actividad hexoquinasa.

Estos efectos de retroalimentación contribuyen a disminuir la actividad glucolítica en presencia del oxígeno

El efecto Pasteur simboliza la "ley del menor esfuerzo" celular para la obtención máxima de energía.

Efecto Warburg

Una de las características más importantes del cáncer, junto con la metástasis, angiogénesis y el patrón de replicación alterado.

Es un excelente marcador para células tumorales. Debido a su alta ingesta de glucosa (se utiliza el PET).

Consiste en la alta producción de energía utilizando la vía glucolítica aun en presencia de oxígeno.

Aún no se ha logrado una comprensión total de él.

Sería reforzado por mutaciones genéticas.

No guardaría relación directa con fallas mitocondriales.

Existen 2 hipótesis que explican este efecto:

1. La alta tasa de glucólisis es el resultado del trabajo de estas células en la producción de mayor cantidad de en energía y metabolitos básicos para su proliferación y supervivencia.

Esta hipótesis la asumió Otto Warburg indicando que era debido a fallas mitocondriales, sin embargo se demostró que células cancerígenas con mitocondrias sanas igual presentaban el efecto Warburg.

2. Una alta tasa de glucólisis ayuda a reducir el estrés oxidativo gracias al piruvato.

Estas dos hipótesis podrían explicar el efecto Warbug, pero no responde preguntas a nivel del mecanismo, función y generación del efecto.

La vía de la pentosa-fosfato también esta relacionada con el cáncer. Reci9entes estudios proveen evidencias de que la vía de pentosa-fosfato esta relacionada al metabolismo anormal de la glucosa en las células cancerígenas. Esta vía también provee los sustratos necesarios para que la célula los utilice en otras actividades como la síntesis de ácidos nucleicos.

Protección contra el estrés oxidativo

El estrés oxidativo ocurre cuando se quiebra el balance entre los oxidantes y los antioxidantes, dando como resultado un incremento global en las especies reactivas de oxigeno (ERO, ROS en inglés).

Los ROS son producidos como resultado de variados eventos metabólicos, por ejemplo la formación de agua durante la respiración mitocondrial.

Los ROS son especies reactivas que dentro de su estructura química tienen electrones desapareados por lo que siempre están en la búsqueda de alcanzar la estabilidad.

Algunas veces el oxígeno recibe un solo electrón en el ciclo de Krebs, que lo convierte en un free radical, el anión superóxido. Luego, estos aniones son convertidos a peróxidos por medio de la enzima superóxido dismutasa. Estos piruvatos reaccionan con el peróxido de hidrogeno produciendo agua a través de un proceso llamado tautomerización favorecido por al estructura química del piruvato.

La vía de la pentosa-fosfato también brinda protección antioxidante. Consta de dos ramas: oxidativa y no oxidativa. En al oxidativa se convierte la glucosa en ribulosa y genera la forma reducida de NADPH+H a partir de su forma oxidad NADP+.

NADPH + H reduce a los agentes oxidantes disminuyendo el estrés oxidativo e incluso provee energía de carga química para la síntesis de DNA, lípidos y proteínas.

NADPH+H es un cofactor de la glutatión reductasa, la cual reduce el disulfuro de glutatión en glutatión, luego lo reduce al hiperóxido y lo coinvierte en agua.

¿Podremos elaborar algún día “Una Bala de Plata” para matar el cáncer?

Tomar en cuenta algo importante: los reguladores metabólicos claves implicados en el flujo metabólico, cambian.

Recientemente el Dicloroacetato (DCA) fue estudiado como un potencial agente modulador del flujo metabólico para la terapia del cáncer. El DCA bloquea la inactivación de la piruvato deshidrogenasa-quinasa y derivado de ello, incrementa el flujo de piruvato dentro de las mitocondrias, activando la fosforilación oxidativa y permite el proceso mitocondrial apoptótico.

El DCA está siendo usada en el tratamiento de cáncer cerebral.