el desarrollo de un citrato de sildenafil bucodispersables
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EL DESARROLLO DE UN CITRATO DE SILDENAFIL BUCODISPERSABLES TABLETA PREVISTO PARA USO PEDITRICO por las Bianca Dagnolo Una tesis presentada a la Universidad de Rhodes en cumplimiento de los requisitos para un grado de Maestra en Ciencias (Farmacia) 02 2012 Facultad de Farmacia RODAS Univerity Grahamstown Sudfrica
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i | P gina RESUMEN El citrato de sildenafil (SC) es un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 que se usa para tratar la hipertensin pulmonar (PH) en pacientes peditricos. El propsito de estos estudios fue desarrollar una formulacin y fabricar un comprimido bucodispersable (ODT) que se puede administrar fcilmente a los recin nacidos y los nios con PH. Las ventajas de las formas de dosificacin ODT incluyen la facilidad de administracin, la rpida disolucin de el API, SC. Adems, la forma de dosificacin puede tomarse sin agua, que es beneficioso para los pacientes sin acceso inmediato a los lquidos potables. Un mtodo de HPLC de fase inversa simple, rpida, exacta, precisa y selectiva fue desarrollado y validado de acuerdo con la Conferencia Internacional de Armonizacin (ICH) y fue utilizado con xito para el anlisis de SC como materia prima y en SC de dosificacin farmacutica que contiene formas. Estudios de preformulacin se realizaron en SC, solo y en combinacin con excipientes potenciales que podra ser utilizado para hacer tabletas. Las investigaciones sobre las interacciones potenciales entre SC y los excipientes se realizaron mediante calorimetra diferencial de barrido (DSC) y Espectroscopa infrarroja (IR). DSC resultados revelaron que SC era compatible con todos los excipientes excepto potenciales manitol y magnesio estearato. Sin embargo, estas interacciones no se observaron con IR y, por tanto, se concluy que las interacciones fueron inducidos por las altas temperaturas que opera en DSC. Tamao de las partculas y la forma Tambin se estableci mediante el uso de microscopa electrnica de barrido (SEM) y propiedades de flujo eran monitorizado mediante el clculo de ndice de Carr (CI) y la relacin de Hausner (HR). La compresin directa se utiliz como el mtodo de fabricacin para las tabletas SC ya que este enfoque es sencillo y el enfoque de produccin ms econmica. Las mezclas de polvo se evalu la mayor y roscados densidad y la IC y HR se utilizaron para determinar la fluidez de las mezclas. Los atributos de calidad de los comprimidos resultantes que se monitorearon incluido uniformidad de peso, friabilidad, aplastando fuerza, resistencia a la traccin, la desintegracin, humectacin y en tiempos de dispersin in vitro. Diseo de experimentos es un enfoque estadstico eficiente que se ha convertido en una herramienta popular utilizada en el industria farmacutica para optimizar composiciones de formulacin, ya que permite la investigacin de varios factores de entrada al mismo tiempo, mientras que no se utiliza la modificacin tedioso y tradicional "de una variable a un enfoque de tiempo ". Un diseo experimental central compuesto fue elegido como el medio ms adecuado para optimizar la formulacin, ya que produce resultados ms exactos a diferencia de otros enfoques diseos experimentales como factores de entrada se investigan en cinco niveles diferentes.
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ii | Edad P Mediante el uso de modelos matemticos, las concentraciones ptimas de desintegrante (s) y una se establecieron tiempo de mezcla apropiado. Anlisis de los datos desde el diseo experimental y estudios de modelos matemticos revelan que no hay cambios en la concentracin disgregante o tiempo de mezcla alterado el tiempo de desintegracin de la formulacin en una medida significativa. Este resultado es ms probable debido al hecho de que la concentracin crtica desintegrante se ha alcanzado y el aumento de la concentracin disgregante adems tiene ningn efecto sobre el tiempo de desintegracin. Tambin se estableci que un cambio en la concentracin de la CMS y CRP alter el tiempo de humectacin de la tableta de manera significativa. Finalmente se observ que haba una relacin lineal entre el tiempo de mezcla y la uniformidad de contenido de las tabletas producidas en estos estudios. El producto optimizado fue un comprimido blanco con un dimetro de 7,31 mm con un espesor de 2.80mm. La forma de dosificacin no tena grietas o evidencia de picking o se pegue visibles. La tableta exhibe adecuado friabilidad y resistencia a la traccin mientras que exhiben un tiempo de desintegracin de slo 8s. Por lo tanto una bucodispersable comprimido que contiene SC para uso peditrico se ha desarrollado con xito, fabricado y optimizado mediante el uso de estudios de preformulacin, control de calidad apropiado el seguimiento y la elaboracin de modelos matemticos. Estas formulaciones requieren una mayor optimizacin con respecto Adems de los sabores y edulcorantes o agentes adicionales.
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iii | Edad P AGRADECIMIENTOS Me gustara expresar mi sincero agradecimiento a las siguientes personas: Mi supervisor, el profesor RB Walker, por su continua paciencia y asistencia durante todo el curso de esta investigacin, que nunca me dejaste doy por vencido cuando mi investigacin no estaba funcionando y por eso estar siempre agradecido, La cabeza y el Decano de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Rhodes, profesor RB Walker, para la oportunidad para llevar a cabo esta investigacin, as como la prestacin de laboratorio espacial, equipos e instalaciones durante el curso de esta investigacin, Sr. T. Samkange, Sr. L. Purdon, Sr. C. Nontyi, Sr. D. Morley y Sra. S. Morley por su asistencia tcnica durante mis estudios, Sra L. Magnus, el Dr. SMM Khamanga, mis colegas de la BRG, y la Facultad de Farmacia para todo el nimo y la amistad que he recibido, Mis padres, el Sr. M. Dagnolo y la seora M. Holanda, gracias por el amor incondicional que tanto espectculo m todos los das y el apoyo insuperables que haya tanto proporcionada. Usted crey en m, incluso cuando Yo no lo hice y significa que el mundo sepa siempre tendr los dos en mi esquina. Te quiero tanto tanto, Ms C. Dagnolo, Ms R. Clarke, Ms J. Robertson y Ms C. Unsworth, gracias por estar y escuchar todo el despotricando cuando mi investigacin no iba bien, as como la totalidad de la el apoyo y el amor a los cuatro que continuamente me muestran, A mis abuelos, el Sr. y la Sra TH White y la Sra MH Dagnolo, gracias por todo el amor y siempre me ofrece un lugar para alojarse cuando necesitaba un descanso de la investigacin, Finalmente gracias a Paul Hewson, David Evans, Larry Mullens Jr., Adam Clayton y Robert Smith por hacerme compaa en el laboratorio a altas horas de la noche.
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iv | P gina Objetivos del estudio El citrato de sildenafil (SC) se utiliza como una alternativa a otros tratamientos tales como el xido nitroso inhalado, que no siempre es eficaz en el tratamiento de la hipertensin pulmonar en pacientes peditricos. Los Las prescripcin de SC en pacientes peditricos se est convirtiendo en una prctica comn. Sin embargo ya que el API es slo disponible en tabletas forman la nica opcin para el farmacutico es de preparacin de extempornea preparaciones. Los problemas potenciales pueden surgir con el uso de formulaciones extemporneas como el estabilidad de SC en estas formulaciones no ha sido objeto de seguimiento. Comprimidos bucodispersables (ODT) es una tecnologa de administracin de frmacos que ha sido identificado como un potencial forma de dosificacin para pacientes peditricos, adems de los pacientes que tienen dificultad para tragar. Por lo tanto el desarrollo de un ODT de SC puede garantizar la administracin exitosa de SC de pacientes para los que una forma de dosificacin adecuada para su edad no est disponible. Los objetivos de este estudio fueron: yo. Para desarrollar y validar un mtodo de cromatografa lquida de alta resolucin para el anlisis de SC como materia prima y en formas de dosificacin farmacuticas. ii. Realizar estudios de preformulacin para asegurar la seleccin de excipientes adecuados para producir un ODT SC y establecer si se pueden producir interacciones entre SC y estos excipientes. iii. Para desarrollar y optimizar un mtodo adecuado para la fabricacin de un SC que contiene ODT. iv. Para utilizar la metodologa de superficie de respuesta (RSM) y el diseo experimental para establecer relaciones entre las variables independientes identificados y respuestas seleccionadas v. Para utilizar RSM y el diseo experimental para optimizar un ODT para SC. vi. Para evaluar y garantizar la calidad de la ODT SC mediante la evaluacin de la liberacin in vitro perfiles, as como la friabilidad, trituracin y resistencia a la traccin, el tiempo de desintegracin, el tiempo de humectacin, en tiempo de dispersin vitro y la relacin de absorcin de agua de los comprimidos.
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v | P gina TABLA DE CONTENIDOS RESUMEN yo AGRADECIMIENTOS iii Objetivos del estudio iv TABLA DE CONTENIDOS v LISTA DE FIGURAS xii LISTA DE CUADROS xvii LISTA DE SIGLAS xx CAPITULO UNO SILDENAFIL 1 1.1 INTRODUCCIN 1 1.2 PROPIEDADES FISICOQUMICAS 2 1.2.1. Descripcin 2 1.2.2. Constante de disociacin (pKa) 2 1.2.3. Solubilidad 3 1.2.4. Coeficiente De Particin 3 1.2.5. Punto De Fusion 3 1.2.6. Espectro de absorcin ultravioleta 4 1.2.7. Infra-Red Spectrum 4 1.2.8. Sntesis 5 1.2.9. Actividad Estructura Relacin 7 1.3. ESTABILIDAD 8 1.4. Farmacologa clnica 8 1.4.1. Definicin y la incidencia de la hipertensin pulmonar en pacientes peditricos 8 1.4.2. La hipertensin pulmonar persistente del recin nacido 9 1.4.3. El uso de citrato de sildenafil en la hipertensin pulmonar persistente del 10 recien nacido
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vi | Edad P 1.4.4. Indicaciones 11 1.4.5. Dosis 11 1.4.6. Sobredosis 12 1.4.7. Las reacciones adversas de citrato de sildenafilo en pacientes peditricos 12 1.4.8. Contraindicaciones 13 1.4.9. Interaccin con otros medicamentos 13 1.5. FARMACOCINTICA 14 1.5.1. Absorcin 14 1.5.2. Distribucin 14 1.5.3. Metabolismo 14 1.5.4. Eliminacin 15 1.6. COMO CONCLUSIN 15 CAPITULO DOS Desarrollo y validacin de un mtodo de HPLC PARA LA DETERMINACIN DE SILDENAFIL 16 2.1 INTRODUCCIN 16 2.1.1 Visin general de HPLC 16 2.1.1.1 cromatografa en fase normal 16 2.1.1.2 cromatografa de fase inversa 17 2.1.1.3 intercambio inico HPLC 17 HPLC 2.1.1.4 Exclusin 18 2.2 REVISIN DE LA LITERATURA DE MTODOS HPLC 18 2.3 EXPERIMENTAL 20 2.3.1Materials y reactivos 20 2.3.2 sistema HPLC 20 Seleccin 2.3.2.1 Columna 21 2.3.2.2 del estndar interno 21 2.3.2.3 Preparacin de la solucin madre 22 2.3.2.4 Seleccin de fase mvil 23 2.3.2.5 Preparacin de la fase mvil 23 2.4 Resultados y discusin 23 2.41. Efecto de la composicin disolvente orgnico 23 2.4.2 Efecto de la velocidad de flujo 25 2.4.3 Condiciones cromatogrficas 26
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vii | P gina VALIDACIN 2.5 MTODO 27 2.5.1 Introduccin 27 2.5.2 Linealidad y rango 27 2.5.3 Precisin 28 2.5.3.1 precisin intra-da (repetibilidad) 29 2.5.3.2 Inter-da precisin (precisin intermedia) 30 2.5.3.3 reproducibilidad 31 2.5.4 Precisin 31 2.5.5 Especificidad 32 2.5.6 Lmites de cuantificacin (LC) y lmites de deteccin (LOD 33 2.5.7 estudios de degradacin forzadas 33 2.5.7.1 Mtodo 33 2.5.7.1.1 Preparacin de la muestra 34 2.5.7.1.1.1 La degradacin oxidativa 34 Degradacin 2.5.7.1.1.2 lcali 34 2.5.7.1.1.3 degradacin cida 35 Degradacin 2.5.7.1.1.4 Fotoltica 35 2.5.7.1.1.5 degradacin trmica 35 2.5.7.2 Resultados y discusin 35 2.5.7.2.1 La degradacin oxidativa 35 2.5.7.2.2. Degradacin lcali 37 2.5.7.2.3 degradacin cida 39 2.5.7.2.4 degradacin fotoltica 42 Degradacin 2.5.7.2.5 Heat 43 CONVENIENCIA 2.6 SISTEMA 44 2.6.1 Introduccin 44 2.6.2 Mtodo 44 2.6.2.1 Resolucin 44 2.6.2.2 Factor de cola Pico 45 2.7 CONCLUSIN 46 CAPITULO TERCERO Preformulacin Y EVALUACIN EN POLVO 47 3.1 INTRODUCCIN 47 3.1.1 Propiedades fisicoqumicas 47 3.1.1.1 forma y tamao de partculas 47
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viii | P gina 3.1.1.2 Densidad del polvo 48 3.1.1.2.1 Densidad aparente 48 3.1.1.2.2 densidad compactada 49 3.1.1.3 ngulo de reposo 49 3.1.2 propiedades moleculares de polvos 50 3.1.2.1 El polimorfismo 50 Compatibilidad 3.1.3 Drogas excipiente 51 3.1.3.1 interacciones fsicas frmaco-excipiente 51 3.1.3.2 Qumicas interacciones frmaco-excipiente 51 3.2 MTODOS 52 3.2.1 SEM 52 3.2.2 Densidad del polvo 52 3.2.3 ngulo de reposo 54 3.2.4 espectroscopia IR 54 3.2.5 DSC 55 3.3 Resultados y discusin 55 3.3.1 SEM 55 3.3.2 Densidad del polvo 58 3.3.2.1 Densidad aparente 58 3.3.2.2 densidad compactada 59 3.3.3 ngulo de reposo 61 3.3.4 DSC 61 3.3.5 espectroscopia IR 71 3.4 CONCLUSIN 82 CAPTULO 4 84 FORMULACIN DE DESARROLLO Y FABRICACIN DE BUCODISPERSABLES RPIDO SILDENAFIL TABLETAS 4.1 INTRODUCCIN 84 4.1.1 Compresin de tabletas 85 4.1.2 comprimidos bucodispersables 86 4.1.2.1 Ventajas de ODT 87 4.1.2.2 Limitaciones de ODT 87 4.1.3 Los mtodos de fabricacin de ODT 88 4.1.3.1 La compresin directa 88
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ix | P gina 4.1.3.2 Moldeo 88 4.1.3.3 La liofilizacin (lyphophilization) 88 4.1.3.4 Melt granulacin 89 4.1.3.5 Eleccin del mtodo de fabricacin 89 4.1.4 Los excipientes 90 4.1.4.1 Carpetas 90 4.1.4.2 Los diluyentes 90 4.1.4.3 Los disgregantes 91 4.1.4.3.1 Mecanismo de accin de disgregantes 92 Agentes 4.1.4.4 anti-friccin 93 4.1.4.4.1 Lubricantes 93 4.1.4.4.2 Los deslizantes 93 4.1.4.4.3 antiadherentes 94 4.1.4.5 Los adsorbentes 94 4.1.4.6 colorantes y aromatizantes 94 4.2 MTODOS 95 4.2.1 Materiales 95 4.2.1.1 celulosa microcristalina 95 4.2.1.2 Manitol 96 4.2.1.3 Crospovidone 96 4.2.1.4 sodio croscarmelosa 97 4.1.2.5 almidn glicolato sdico 97 4.1.2.6 dixido de silicio coloidal 96 4.1.2.7 Talco 97 Estearato de magnesio 4.1.2.8 98 4.2.2. El equipo de fabricacin 98 4.2.3 Mtodo de produccin 98 4.2.4 Caractersticas fsicas de ODT 101 4.2.4.1 Propiedades fsicas de mezclas en polvo 101 4.2.4.2 Caractersticas fsicas de las tabletas 101 4.2.4.2.1 Resistencia mecnica 101 4.2.4.2.1.1 pruebas de resistencia al desgaste por frotamiento 101 4.2.4.2.1.2 pruebas de resistencia a la fractura 102 4.2.4.2.2 Peso uniformidad 103 4.2.4.2.3 Resistencia al aplastamiento y el dimetro 104 Prueba de desintegracin 4.2.4.2.4 104 Ensayo 4.2.4.2.5 Tablet 104
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x | P gina Relacin de absorcin 4.2.4.2.6 Agua 105 4.2.4.2.7 tiempo de humectacin 105 4.2.4.2.8 Ensayo in vitro de dispersin 106 4.2.4.2.8.1 Preparacin de tampn de fosfato 106 4.2.5 Los estudios de homogeneidad en Bend 106 4.2.6 Estudios de uniformidad de contenido 107 4.3 Resultados y discusin 108 4.3.1 Propiedades fsicas de mezclas en polvo 108 4.3.2 Propiedades fsico-mecnicas de las tabletas 109 Homogeneidad 4.3.3 Blend 112 4.3.4 La uniformidad del contenido 112 4.4. CONCLUSIONES 113 CAPTULO CINCO 115 LA APLICACIN DE LA METODOLOGA DE LA SUPERFICIE DE RESPUESTA EN LA OPTIMIZACIN DE UNA FORMULACIN SILDENAFIL BUCODISPERSABLES Y ENSAYOS DE CONTROL DE CALIDAD DE LAS TABLETAS 5.1 INTRODUCCIN 115 Metodologa de superficie de respuesta 5.1.1 116 5.1.1.1 Eleccin del diseo de la metodologa de superficie de respuesta 116 5.1.1.1.1 diseo compuesto central 116 5.1.1.1.2 diseo de Box-Behnken 120 5.1.1.1.3 diseo Doehlert 121 5.1.1.1.4 Eleccin del diseo experimental 123 5.1.1.2 Optimizacin matemtica 124 5.1.1.3 Ventajas de la metodologa de superficie de respuesta 124 5.1.1.4 Desventajas de la metodologa de superficie de respuesta 124 5.1.2 pruebas de control de calidad 125 5.1.2.1 Prueba in vitro de liberacin del frmaco 125 ` 5.1.2.2 Teora de la disolucin 125 5.1.2.3 Factores que afectan a la disolucin del frmaco 126 Aparato 5.1.2.4 Disolucin 128 5.2 EXPERIMENTAL 129 5.2.1 Materiales y Equipos 129 5.2.2 El anlisis estadstico de los datos 129 5.2.3 Propiedades fsicas de los comprimidos 129
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xi | Edad P 5.2.4 Liberacin in vitro 129 5.2.5 Diseo experimental 130 5.3 Resultados y discusin 132 5.3.1 Caractersticas fsicas de mezcla en polvo 132 5.3.2 Caractersticas fsicas de las tabletas 134 Metodologa de superficie de respuesta 5.3.3 136 5.3.3.1 Tiempo de desintegracin (D t ) 136 5.3.3.2 tiempo de humectacin 136 5.3.3.3 Uniformidad de contenido 140 5.3.4 disolucin in vitro 141 Optimizacin 5.3.5 Formulacin 143 5.4 CONCLUSIN 146 CAPTULO SEIS 148 CONCLUSIONES APNDICE 1 153 ANEXO 2 183 Referencias 187
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xii | Edad P Lista de Figuras Figura 1.1 La estructura qumica del citrato de sildenafil 2 Figura 1.2 Equilibrios de ionizacin de sildenafil 2 Figure1.3 Espectro de absorcin ultravioleta de SC 4 Figura 1.4 Espectro de absorcin IR de SC 4 Figura 1.5 La sntesis de SC 5 Figura 1.6 Relacin entre farmacofricos subestructuras de GMP cclico y 7 pirazolo [4,3-d] pirimidin-7-ona Figura 1.7 Una representacin esquemtica del mecanismo de accin de SC 10 Figura 2.1 El efecto del contenido de disolvente orgnico en el R t tiempo de SC y el IS 24 Figura 2.2 El efecto de la velocidad de flujo en el R t de SC y el IS 25 Figura 2.3 Cromatograma tpico que muestra la separacin de SC (2 mg / ml) y 26 IS (0,25 g / ml) Figura 2.4 Curva de calibracin para SC 28 Figura 2.5 Selectividad de los picos del cromatograma 32 Figura 2.6 Los cromatogramas siguientes estudios de degradacin oxidativa con SC despus 36 1 hr (I) 5 hrs (II) y 10 horas (III) Figura 2.7 Los cromatogramas desarrollado siguiendo reflujo de SC en NaOH 0,1 N a 37 1 hora (I) 5 hr (II) y 10 h (III) Figura 2.8 Los cromatogramas que representan la degradacin de SC en 0,2 M NaOH a 38 1 hora (I) 2 hr (II) y 10 h (III)
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xiii | Edad P Figura 2.9 Los cromatogramas que representan la degradacin de SC en HCl 0,1 M en 40 1 hora (I) 5 hr (II) y 10 h (III) Figura 2.10 Los cromatogramas que representan la degradacin de SC en HCl 0,2 M en 41 1 hr (I) 5 hr (II) y 10 h (III) Figura 2.11 Los cromatogramas de las muestras despus de la exposicin de SC a la luz durante 42 1 hr (I) y 10hr (II) Figura 2.12 Los cromatogramas que representan sin degradacin de SC cuando se expone al calor a 60 C 43 durante 10 horas (I) y 70C durante 10 hrs (II) Figura 3.1 Representacin esquemtica del mtodo de clculo del ngulo de reposo 54 Figura 3.2 Imgenes tpicas de SEM muestran la morfologa de las partculas de (yo) SC, (II) MCC, 57 (III) manitol, (IV) fructosa, (V) CRP, (VI) y SSG (VII) CMS. Figura 3.3 Termograma de DSC de SC generada a una velocidad de calentamiento de 10 C / min. 62 Figura 3.4 Termograma de DSC de MCC generado a una velocidad de calentamiento de 10 C / min 63 Figura 3.5 Termograma DSC de una mezcla binaria de SC y MCC genera en un sistema de calefaccin 63 tasa de 10 C / min. Figura 3.6 Las reacciones de Maillard con amina secundaria 64 Figura 3.7 Termograma de DSC de manitol generado a una velocidad de calentamiento de 10 C / min. 64 Figura 3.8 Termograma DSC de una mezcla binaria de SC y manitol generar en un sistema de calefaccin 65 tasa de 10 C / min. Figura 3.9 Termograma de DSC de CMS generado a una velocidad de calentamiento de 10 C / min. 65 Figura 3.10 Termograma DSC de una mezcla binaria de SC y CMS genera en un sistema de calefaccin 65 tasa de 10 C / min. Figura 3.11 Termograma de DSC de la PCR generado a una velocidad de calentamiento de 10 C / min. 66
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xiv | Edad P Figura 3.12 Termograma DSC de una mezcla binaria de SC y la PCR generado en una 66 velocidad de calentamiento de 10 C / min. Figura 3.13 Termograma de DSC de SSG generado a una velocidad de calentamiento de 10 C / min. 67 Figura 3.14 Termograma DSC de una mezcla binaria de SC y SSG generado en una 67 velocidad de calentamiento de 10 C / min Figura 3.15 Termograma de DSC de estearato de magnesio generada en una velocidad de calentamiento 68 de 10 C / min. Figura 3.16 Termograma DSC de una mezcla binaria de SC y estearato de magnesio 69 generada a una velocidad de calentamiento de 10 C / min. Figura 3.17 Termograma de DSC de la CDS generado a una velocidad de calentamiento de 10 C / min. 69 Figura 3.18 Termograma DSC de una mezcla binaria de SC y CSD genera en una velocidad de calentamiento 69 de 10 C / min. Figura 3.19 Termograma de DSC de talco a una velocidad de calentamiento de 10 C / min 70 Figura 3.20 Termograma DSC de una mezcla binaria de SC y talco genera en una velocidad de calentamiento 70 de 10 C / min Figura 3.21 Espectro de absorcin infrarroja de SC 71 Figura 3.22 Espectro de absorcin infrarroja de MCC. 73 Figura 3.23 Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y MCC. 73 Figura 3.24 Espectro de absorcin infrarroja de manitol. 74 Figura 3.25 Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y manitol. 75 Figura 3.26 Espectro de absorcin infrarroja de CMS. 76 Figura 3.27 Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y CMS 76
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xv | Edad P Figura 3.28 Espectro de absorcin infrarroja de la PCR. 77 Figura 3.29 Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y CRP. 77 Figura 3.30 Espectro de absorcin infrarroja de SSG. 78 Figura 3.31 Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y SSG. 78 Figura 3.32 Espectro de absorcin infrarroja de talco 79 Figura 3.33 Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y talco 80 Figura 3.34 Espectro de absorcin infrarroja de estearato de magnesio 81 Figura 3.35 Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y magnesio 82 estearato. Figura 4.1 Representacin esquemtica de la accin del disgregante 92 Figura 4.2 Mtodo de fabricacin de SC ODT 99 Figura 4.3 Diagrama de la resistencia a la traccin de una tableta 102 Figura 5.1 Esquema que representa los niveles estudi en un compuesto central 119 El Diseo Figura 5.2 Esquema que representa los niveles estudi en un diseo de Box-Behnken 120 Figura 5.3 Doehlert diseo para la optimizacin de dos variables con algunas posibilidades 121 para el desplazamiento del diseo inicial, utilizando puntos anteriores Figura 5.4 Las etapas de disolucin 126 Figura 5.5 Grfico de contorno (I) y la representacin 3D (II) de la interaccin de la CMS y 137 CRP en el tiempo de humectacin de la SC ODT
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xvi | P gina Figura 5.6 Grfico de contorno (I) y la representacin 3D (II) del efecto de la CMS y SSG 138 en el tiempo de humectacin de la SC ODT Figura 5.7 Grfico de contorno (I) y la representacin 3D (II) del efecto de CRP y mezcla 139 tiempo en el tiempo de humectacin de la SC ODT Figura 5.8 Grfico de contorno (I) y la representacin 3D (II) del efecto de la CMS y mezcla 139 tiempo en el tiempo de humectacin de la SC ODT Figura 5.9 Representacin grfica de la relacin lineal entre el tiempo de mezcla 141 y uniformidad de contenido de SC ODT Figura 5.10 Perfil de disolucin de la formulacin optimizada 145
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xvii | Edad P Lista de cuadros Tabla 1.1 Solubilidad de SC en diversos disolventes 3 Tabla 1.2 IR asignaciones de bandas de espectro de absorcin 8 Table1.3 Los factores predisponentes para PPHN 9 Tabla 2.1 Resumen de mtodos de anlisis desarrollado para el anlisis de la SC en 19 diferentes matrices Tabla 2.2 Condiciones cromatogrficas para el anlisis de SC 26 Tabla 2.3 Datos de linealidad y precisin para el anlisis de SC 28 Tabla 2.4 Datos de precisin Intradiarias para SC 30 Tabla 2.5 Inter-da de precisin para SC 30 Cuadro 2.6 Datos de exactitud de los SC 31 Cuadro 2.7 Altura de pico de SC y ES 36 Tabla 2.8 PHR de SC y ES en condiciones bsicas (NaOH 0,1 M) 38 Cuadro 2.9 PHR de SC y ES en condiciones bsicas (NaOH 0,2 M) 39 Tabla 2.10 PHR de SC y se expone a condiciones cidas (HCl 0,1 M) 40 Tabla 2.11 PHR de SC y se encuentra bajo condiciones cidas (HCl 0,2 M) 41 Tabla 2.12 PHR de SC y es despus de la exposicin a la luz SC 42 Tabla 2.13 PHR de SC y es despus de SC expuesto al calor durante 10 horas 43 Tabla 3.1 Directrices ndice de Carr 49
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xviii | Edad P Tabla 3.2 ngulo de Directrices Repose 50 Tabla 3.3 Densidad real de las materias primas 58 Tabla 3.4 Los valores de densidad a granel y roscados de materias primas 59 Tabla 3.5 CI, de recursos humanos y la porosidad de datos de las materias primas 60 Tabla 3.6 ngulo de valores Repose 61 Tabla 3.7 Asignacin de banda de absorcin infrarroja de las materias primas SC 71 Tabla 4.1 Las frmulas utilizadas para la fabricacin de SC FDT por compresin directa 100 Tabla 4.2 La variacin del peso limita enunciado por la USP 103 Tabla 4.3 Evaluacin de mezclas de polvos 105 Tabla 4.4 Evaluacin de la tableta propiedades fsico-mecnicas 111 Tabla 4.5 Los resultados del estudio de homogeneidad Mezcla de lotes SC 003 112 Tale 4.6 Contenido resultados de uniformidad 113 Tabla 5.1 Resumen de los factores evaluados, las cantidades reales utilizados y 123 los correspondientes valores codificados Tabla 5.2 Resumen de las variables dependientes monitoreados y las limitaciones 123 fijado para estas variables Tabla 5.3 Resumen de los factores que afectan a la disolucin de la API 128 Tabla 5.4 Codificada y los valores reales de las variables independientes generan utilizando un 131 Diseo CCD
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xix | Edad P Tabla 5.5 Las propiedades fsicas de las mezclas de polvo fabricados de acuerdo a una 133 Enfoque CCD Tabla 5.6 Caractersticas fsicas de Tablets 135 Tabla 5.7 En los datos de disolucin in vitro para CCD lotes experimentales 142 Tabla 5.8 Los valores de las variables de entrada y variables de respuesta respectivos observaron 143 Tabla 5.9 Valores de respuesta experimentales y predichos con el por ciento de error para 143 prediccin de la frmula optimizado Tabla 5.10 Las caractersticas fsicas de la formulacin optimizada e in vitro 144 pruebas de disolucin de la formulacin optimizada
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xx | Edad P LISTA DE SIGLAS ACN El acetonitrilo ANOVA Anlisis de varianza AOR Angulo de Reposo API Ingrediente Farmacutico Activo BCS Sistema de Clasificacin Biofarmacutica BP Farmacopea Britnica CI ndice de Carr cGMP Cclico de guanosina monofosfato CMS Croscarmelosa sdica CRP Crospovidone DSC Calorimetra diferencial de barrido DZ Diazepam CE Cromatografa de Exclusin ECMO Oxigenacin por membrana extracorprea ED Disfuncin Erctil FDA Autoridad de Alimentos y Medicamentos GIT Tracto Gastrointestinal H 2 O 2 Perxido De Hidrgeno HCl cido Clorhdrico
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xxi | Edad P HPLC Cromatografa lquida de alta identificacin Dimetro interno IE Intercambio Inico ICH Conferencia Internacional de Armonizacin iNO xido ntrico inhalado IR Infrarrojo ES Norma Interna LOD Lmite de Deteccin LOQ Lmite de cuantificacin MCC Celulosa microcristalina MeOH El metanol NaOH Hidrxido De Sodio RMN Resonancia Magntica Nuclear NO xido Ntrico NP Fase normal ODT Bucodispersable Tablet PDE Fosfodiesterasa PH Hipertensin Pulmonar PHR Altura de pico PPHN La hipertensin pulmonar persistente del recin nacido PVP Polivinilpirrolidona RH Humedad Relativa ROP Retinopata del Prematuro
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xxii | Edad P RP Reverse Phase RSD Desviacin Estndar Relativa RSM Respuesta metodologa de superficie R t Tiempo De Retencin SC Citrato de Sildenafil SEM Microscopio Electrnico de Barrido SSG Almidn glicolato de sodio TGA Anlisis termogravimtrico USP Farmacopea de Estados Unidos UV Ultra Violet
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xxiii | Edad P La definicin de locura es hacer la misma cosa una y otra vez y esperar diferentes resultados - Albert Einstein
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1 | P gina CAPITULO UNO SILDENAFIL 1.1 INTRODUCCIN El citrato de sildenafil (SC), un selectivo de la fosfodiesterasa 5 (PDE5), es el frmaco de eleccin para el tratamiento de la disfuncin erctil (ED) (1, 2). Recientemente tambin ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la hipertensin pulmonar (HP) en pacientes adultos y peditricos (3-7). En este ltimo grupo, PH es considerado como una enfermedad que se caracteriza por resistencia vascular pulmonar (7) y tiene una tasa de mortalidad de aproximadamente 10 a 20% (8). Los medicamentos para uso en recin nacidos y los nios no suelen evaluarse y los mdicos tienen que recetar medicamentos fuera de la licencia y / o fuera de etiqueta para los pacientes peditricos (9-11). Este es el caso de SC, que es con licencia para el tratamiento de la HP en slo pacientes adultos. Debido SC no tiene licencia para uso peditrico, es importante asegurarse de que los pacientes peditricos no son expuestos a riesgo evitable. Por lo tanto, la realizacin de ensayos clnicos controlados (9) en este subgrupo de pacientes es una cuestin de suma importancia. Los informes publicados de uso SC en pacientes adultos y en modelos animales (12-14), antes de su uso en los recin nacidos, se han documentado. Ms recientemente, algunos limitados asignados al azar Se han realizado ensayos sobre el uso de SC, como un tratamiento para los pacientes peditricos que sufren de PH. No hay cura para la hipertensin pulmonar del recin nacido (PPHN) y el tratamiento, por tanto, tiene como objetivo a aliviar los sntomas de la enfermedad (5). En el pasado, el tratamiento para la PPHN incluido inhalacin de xido nitroso, el uso de bloqueadores de los canales de calcio, y la oxigenacin por membrana extracorprea (ECMO) (5, 8). La desventaja de este tratamiento es que es caro y, en el caso de ECMO, es no est fcilmente disponible, especialmente en los pases en desarrollo (8). La ventaja de tratar con PH SC se refiere a la disponibilidad del compuesto y el costo ms bajo en comparacin con otros modos de PH tratamiento. Un beneficio adicional de SC es que su uso en pacientes peditricos es seguro, con slo unos pocos lado habiendo sido reportados efectos (3). Aunque hay muchos informes publicados sobre los beneficios del uso de SC en pacientes peditricos, hay no han habido muchos ensayos clnicos llevados a cabo y los pocos que se han llevado a cabo han utilizado muy tamaos cohortes pequeas (3, 6). Esto pone claramente de manifiesto la necesidad de ms investigacin sobre el uso de SC en pacientes peditricos. La investigacin disponible es sin embargo prometedor y los resultados hasta el momento sugieren que SC es una alternativa aceptable a ECMO para el tratamiento de la HP en pacientes peditricos.
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2 | P gina 1.2. PROPIEDADES FISICOQUMICAS 1.2.1. Descripcin SC es un inodoro polvo blanco a blanquecino cristalino (15). El nombre qumico de la SC es 1 - [[3- (6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo [4,3-d] pirimidin-5-il) -4- etoxifenil] sulfonil] -4-metilpiperazina citrato. La frmula emprica de SC es C 22 H 30 N 6 O 4 S C 6 H 8 O 7 y el peso molecular de SC es 666,71. La estructura qumica de SC es representada en la Figura 1.1. Figura 1.1 La estructura qumica de sildenafil citrato (15) 1.2.2. Constante de disociacin (pKa) Sildenafil tiene dos valores de pKa, viz. pK a1 = 6.78 y pK a2 = 9.12. Esto indica que sildenafilo es una anfolito ordinaria con basicidad suave y acidez dbil. Por tanto, el compuesto es tpicamente neutral a pH fisiolgico (16). Una representacin de los diferentes estados de ionizacin de SC se da en la Figura 1.2. Figura 1.2 equilibrios de ionizacin de sildenafil (16)
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3 | P gina 1.2.3. Solubilidad La solubilidad de SC, determinado en diferentes disolventes, se resume en la Tabla 1.1 (15). Tabla 1.1 Solubilidad de SC en diversos disolventes (15) Solvente Solubilidad (mM) El metanol 1.2 Agua 0.6 Etanol 0.17 Diclorometano 0,005 ter dietlico 0,005 n-Hexano 0.0001 1.2.4 Coeficiente de Particin El coeficiente de particin es la distribucin de equilibrio de una molcula de entre una fase hidrfila (Acuoso) y una fase hidrfoba (aceite). El disolvente hidrfilo utilizado es generalmente agua, mientras que la disolvente hidrfobo en estos experimentos es generalmente octanol ya que este disolvente tiene la capacidad de imitar la acuoso / interfase de la membrana, debido a sus caractersticas qumicas (17). El coeficiente de particin es una importante propiedad fisicoqumica de un compuesto, ya que proporciona una indicacin de la hidrofobicidad de una molcula de frmaco y por lo tanto la capacidad de la molcula para cruzar membranas. Frmacos hidrfobos se concentran preferentemente en los compartimentos de hyprophobic membranas, a saber. las bicapas de lpidos, mientras que los frmacos hidroflicos favorecen compartimentos hidroflicos tales como suero de la sangre (18). El valor del coeficiente de reparto (log P) de SC es 02/07 a 03/18 (16; 19) que indica una relativamente molcula lipfila. 1.2.5. Campo de fusin SC se funde dentro de un rango de 194-199 C (15). Puntos de fusin ms bajos dentro del rango de 182 C -186 C Sin embargo se ha informado con respecto a la SC sin embargo, esto se atribuye a la extraccin inPgina 1
EL DESARROLLO DE UN CITRATO DE SILDENAFIL BUCODISPERSABLES TABLETA PREVISTO PARA USO PEDITRICO por las Bianca Dagnolo Una tesis presentada a la Universidad de Rhodes en cumplimiento de los requisitos para un grado de Maestra en Ciencias (Farmacia) 02 2012 Facultad de Farmacia RODAS Univerity Grahamstown Sudfrica
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i | P gina RESUMEN El citrato de sildenafil (SC) es un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 que se usa para tratar la hipertensin pulmonar (PH) en pacientes peditricos. El propsito de estos estudios fue desarrollar una formulacin y fabricar un comprimido bucodispersable (ODT) que se puede administrar fcilmente a los recin nacidos y los nios con PH. Las ventajas de las formas de dosificacin ODT incluyen la facilidad de administracin, la rpida disolucin de el API, SC. Adems, la forma de dosificacin puede tomarse sin agua, que es beneficioso para los pacientes sin acceso inmediato a los lquidos potables. Un mtodo de HPLC de fase inversa simple, rpida, exacta, precisa y selectiva fue desarrollado y validado de acuerdo con la Conferencia Internacional de Armonizacin (ICH) y fue utilizado con xito para el anlisis de SC como materia prima y en SC de dosificacin farmacutica que contiene formas. Estudios de preformulacin se realizaron en SC, solo y en combinacin con excipientes potenciales que podra ser utilizado para hacer tabletas. Las investigaciones sobre las interacciones potenciales entre SC y los excipientes se realizaron mediante calorimetra diferencial de barrido (DSC) y Espectroscopa infrarroja (IR). DSC resultados revelaron que SC era compatible con todos los excipientes excepto potenciales manitol y magnesio estearato. Sin embargo, estas interacciones no se observaron con IR y, por tanto, se concluy que las interacciones fueron inducidos por las altas temperaturas que opera en DSC. Tamao de las partculas y la forma Tambin se estableci mediante el uso de microscopa electrnica de barrido (SEM) y propiedades de flujo eran monitorizado mediante el clculo de ndice de Carr (CI) y la relacin de Hausner (HR). La compresin directa se utiliz como el mtodo de fabricacin para las tabletas SC ya que este enfoque es sencillo y el enfoque de produccin ms econmica. Las mezclas de polvo se evalu la mayor y roscados densidad y la IC y HR se utilizaron para determinar la fluidez de las mezclas. Los atributos de calidad de los comprimidos resultantes que se monitorearon incluido uniformidad de peso, friabilidad, aplastando fuerza, resistencia a la traccin, la desintegracin, humectacin y en tiempos de dispersin in vitro. Diseo de experimentos es un enfoque estadstico eficiente que se ha convertido en una herramienta popular utilizada en el industria farmacutica para optimizar composiciones de formulacin, ya que permite la investigacin de varios factores de entrada al mismo tiempo, mientras que no se utiliza la modificacin tedioso y tradicional "de una variable a un enfoque de tiempo ". Un diseo experimental central compuesto fue elegido como el medio ms adecuado para optimizar la formulacin, ya que produce resultados ms exactos a diferencia de otros enfoques diseos experimentales como factores de entrada se investigan en cinco niveles diferentes.
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ii | Edad P Mediante el uso de modelos matemticos, las concentraciones ptimas de desintegrante (s) y una se establecieron tiempo de mezcla apropiado. Anlisis de los datos desde el diseo experimental y estudios de modelos matemticos revelan que no hay cambios en la concentracin disgregante o tiempo de mezcla alterado el tiempo de desintegracin de la formulacin en una medida significativa. Este resultado es ms probable debido al hecho de que la concentracin crtica desintegrante se ha alcanzado y el aumento de la concentracin disgregante adems tiene ningn efecto sobre el tiempo de desintegracin. Tambin se estableci que un cambio en la concentracin de la CMS y CRP alter el tiempo de humectacin de la tableta de manera significativa. Finalmente se observ que haba una relacin lineal entre el tiempo de mezcla y la uniformidad de contenido de las tabletas producidas en estos estudios. El producto optimizado fue un comprimido blanco con un dimetro de 7,31 mm con un espesor de 2.80mm. La forma de dosificacin no tena grietas o evidencia de picking o se pegue visibles. La tableta exhibe adecuado friabilidad y resistencia a la traccin mientras que exhiben un tiempo de desintegracin de slo 8s. Por lo tanto una bucodispersable comprimido que contiene SC para uso peditrico se ha desarrollado con xito, fabricado y optimizado mediante el uso de estudios de preformulacin, control de calidad apropiado el seguimiento y la elaboracin de modelos matemticos. Estas formulaciones requieren una mayor optimizacin con respecto Adems de los sabores y edulcorantes o agentes adicionales.
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iii | Edad P AGRADECIMIENTOS Me gustara expresar mi sincero agradecimiento a las siguientes personas: Mi supervisor, el profesor RB Walker, por su continua paciencia y asistencia durante todo el curso de esta investigacin, que nunca me dejaste doy por vencido cuando mi investigacin no estaba funcionando y por eso estar siempre agradecido, La cabeza y el Decano de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Rhodes, profesor RB Walker, para la oportunidad para llevar a cabo esta investigacin, as como la prestacin de laboratorio espacial, equipos e instalaciones durante el curso de esta investigacin, Sr. T. Samkange, Sr. L. Purdon, Sr. C. Nontyi, Sr. D. Morley y Sra. S. Morley por su asistencia tcnica durante mis estudios, Sra L. Magnus, el Dr. SMM Khamanga, mis colegas de la BRG, y la Facultad de Farmacia para todo el nimo y la amistad que he recibido, Mis padres, el Sr. M. Dagnolo y la seora M. Holanda, gracias por el amor incondicional que tanto espectculo m todos los das y el apoyo insuperables que haya tanto proporcionada. Usted crey en m, incluso cuando Yo no lo hice y significa que el mundo sepa siempre tendr los dos en mi esquina. Te quiero tanto tanto, Ms C. Dagnolo, Ms R. Clarke, Ms J. Robertson y Ms C. Unsworth, gracias por estar y escuchar todo el despotricando cuando mi investigacin no iba bien, as como la totalidad de la el apoyo y el amor a los cuatro que continuamente me muestran, A mis abuelos, el Sr. y la Sra TH White y la Sra MH Dagnolo, gracias por todo el amor y siempre me ofrece un lugar para alojarse cuando necesitaba un descanso de la investigacin, Finalmente gracias a Paul Hewson, David Evans, Larry Mullens Jr., Adam Clayton y Robert Smith por hacerme compaa en el laboratorio a altas horas de la noche.
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iv | P gina Objetivos del estudio El citrato de sildenafil (SC) se utiliza como una alternativa a otros tratamientos tales como el xido nitroso inhalado, que no siempre es eficaz en el tratamiento de la hipertensin pulmonar en pacientes peditricos. Los Las prescripcin de SC en pacientes peditricos se est convirtiendo en una prctica comn. Sin embargo ya que el API es slo disponible en tabletas forman la nica opcin para el farmacutico es de preparacin de extempornea preparaciones. Los problemas potenciales pueden surgir con el uso de formulaciones extemporneas como el estabilidad de SC en estas formulaciones no ha sido objeto de seguimiento. Comprimidos bucodispersables (ODT) es una tecnologa de administracin de frmacos que ha sido identificado como un potencial forma de dosificacin para pacientes peditricos, adems de los pacientes que tienen dificultad para tragar. Por lo tanto el desarrollo de un ODT de SC puede garantizar la administracin exitosa de SC de pacientes para los que una forma de dosificacin adecuada para su edad no est disponible. Los objetivos de este estudio fueron: yo. Para desarrollar y validar un mtodo de cromatografa lquida de alta resolucin para el anlisis de SC como materia prima y en formas de dosificacin farmacuticas. ii. Realizar estudios de preformulacin para asegurar la seleccin de excipientes adecuados para producir un ODT SC y establecer si se pueden producir interacciones entre SC y estos excipientes. iii. Para desarrollar y optimizar un mtodo adecuado para la fabricacin de un SC que contiene ODT. iv. Para utilizar la metodologa de superficie de respuesta (RSM) y el diseo experimental para establecer relaciones entre las variables independientes identificados y respuestas seleccionadas v. Para utilizar RSM y el diseo experimental para optimizar un ODT para SC. vi. Para evaluar y garantizar la calidad de la ODT SC mediante la evaluacin de la liberacin in vitro perfiles, as como la friabilidad, trituracin y resistencia a la traccin, el tiempo de desintegracin, el tiempo de humectacin, en tiempo de dispersin vitro y la relacin de absorcin de agua de los comprimidos.
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v | P gina TABLA DE CONTENIDOS RESUMEN yo AGRADECIMIENTOS iii Objetivos del estudio iv TABLA DE CONTENIDOS v LISTA DE FIGURAS xii LISTA DE CUADROS xvii LISTA DE SIGLAS xx CAPITULO UNO SILDENAFIL 1 1.1 INTRODUCCIN 1 1.2 PROPIEDADES FISICOQUMICAS 2 1.2.1. Descripcin 2 1.2.2. Constante de disociacin (pKa) 2 1.2.3. Solubilidad 3 1.2.4. Coeficiente De Particin 3 1.2.5. Punto De Fusion 3 1.2.6. Espectro de absorcin ultravioleta 4 1.2.7. Infra-Red Spectrum 4 1.2.8. Sntesis 5 1.2.9. Actividad Estructura Relacin 7 1.3. ESTABILIDAD 8 1.4. Farmacologa clnica 8 1.4.1. Definicin y la incidencia de la hipertensin pulmonar en pacientes peditricos 8 1.4.2. La hipertensin pulmonar persistente del recin nacido 9 1.4.3. El uso de citrato de sildenafil en la hipertensin pulmonar persistente del 10 recien nacido
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vi | Edad P 1.4.4. Indicaciones 11 1.4.5. Dosis 11 1.4.6. Sobredosis 12 1.4.7. Las reacciones adversas de citrato de sildenafilo en pacientes peditricos 12 1.4.8. Contraindicaciones 13 1.4.9. Interaccin con otros medicamentos 13 1.5. FARMACOCINTICA 14 1.5.1. Absorcin 14 1.5.2. Distribucin 14 1.5.3. Metabolismo 14 1.5.4. Eliminacin 15 1.6. COMO CONCLUSIN 15 CAPITULO DOS Desarrollo y validacin de un mtodo de HPLC PARA LA DETERMINACIN DE SILDENAFIL 16 2.1 INTRODUCCIN 16 2.1.1 Visin general de HPLC 16 2.1.1.1 cromatografa en fase normal 16 2.1.1.2 cromatografa de fase inversa 17 2.1.1.3 intercambio inico HPLC 17 HPLC 2.1.1.4 Exclusin 18 2.2 REVISIN DE LA LITERATURA DE MTODOS HPLC 18 2.3 EXPERIMENTAL 20 2.3.1Materials y reactivos 20 2.3.2 sistema HPLC 20 Seleccin 2.3.2.1 Columna 21 2.3.2.2 del estndar interno 21 2.3.2.3 Preparacin de la solucin madre 22 2.3.2.4 Seleccin de fase mvil 23 2.3.2.5 Preparacin de la fase mvil 23 2.4 Resultados y discusin 23 2.41. Efecto de la composicin disolvente orgnico 23 2.4.2 Efecto de la velocidad de flujo 25 2.4.3 Condiciones cromatogrficas 26
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vii | P gina VALIDACIN 2.5 MTODO 27 2.5.1 Introduccin 27 2.5.2 Linealidad y rango 27 2.5.3 Precisin 28 2.5.3.1 precisin intra-da (repetibilidad) 29 2.5.3.2 Inter-da precisin (precisin intermedia) 30 2.5.3.3 reproducibilidad 31 2.5.4 Precisin 31 2.5.5 Especificidad 32 2.5.6 Lmites de cuantificacin (LC) y lmites de deteccin (LOD 33 2.5.7 estudios de degradacin forzadas 33 2.5.7.1 Mtodo 33 2.5.7.1.1 Preparacin de la muestra 34 2.5.7.1.1.1 La degradacin oxidativa 34 Degradacin 2.5.7.1.1.2 lcali 34 2.5.7.1.1.3 degradacin cida 35 Degradacin 2.5.7.1.1.4 Fotoltica 35 2.5.7.1.1.5 degradacin trmica 35 2.5.7.2 Resultados y discusin 35 2.5.7.2.1 La degradacin oxidativa 35 2.5.7.2.2. Degradacin lcali 37 2.5.7.2.3 degradacin cida 39 2.5.7.2.4 degradacin fotoltica 42 Degradacin 2.5.7.2.5 Heat 43 CONVENIENCIA 2.6 SISTEMA 44 2.6.1 Introduccin 44 2.6.2 Mtodo 44 2.6.2.1 Resolucin 44 2.6.2.2 Factor de cola Pico 45 2.7 CONCLUSIN 46 CAPITULO TERCERO Preformulacin Y EVALUACIN EN POLVO 47 3.1 INTRODUCCIN 47 3.1.1 Propiedades fisicoqumicas 47 3.1.1.1 forma y tamao de partculas 47
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viii | P gina 3.1.1.2 Densidad del polvo 48 3.1.1.2.1 Densidad aparente 48 3.1.1.2.2 densidad compactada 49 3.1.1.3 ngulo de reposo 49 3.1.2 propiedades moleculares de polvos 50 3.1.2.1 El polimorfismo 50 Compatibilidad 3.1.3 Drogas excipiente 51 3.1.3.1 interacciones fsicas frmaco-excipiente 51 3.1.3.2 Qumicas interacciones frmaco-excipiente 51 3.2 MTODOS 52 3.2.1 SEM 52 3.2.2 Densidad del polvo 52 3.2.3 ngulo de reposo 54 3.2.4 espectroscopia IR 54 3.2.5 DSC 55 3.3 Resultados y discusin 55 3.3.1 SEM 55 3.3.2 Densidad del polvo 58 3.3.2.1 Densidad aparente 58 3.3.2.2 densidad compactada 59 3.3.3 ngulo de reposo 61 3.3.4 DSC 61 3.3.5 espectroscopia IR 71 3.4 CONCLUSIN 82 CAPTULO 4 84 FORMULACIN DE DESARROLLO Y FABRICACIN DE BUCODISPERSABLES RPIDO SILDENAFIL TABLETAS 4.1 INTRODUCCIN 84 4.1.1 Compresin de tabletas 85 4.1.2 comprimidos bucodispersables 86 4.1.2.1 Ventajas de ODT 87 4.1.2.2 Limitaciones de ODT 87 4.1.3 Los mtodos de fabricacin de ODT 88 4.1.3.1 La compresin directa 88
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ix | P gina 4.1.3.2 Moldeo 88 4.1.3.3 La liofilizacin (lyphophilization) 88 4.1.3.4 Melt granulacin 89 4.1.3.5 Eleccin del mtodo de fabricacin 89 4.1.4 Los excipientes 90 4.1.4.1 Carpetas 90 4.1.4.2 Los diluyentes 90 4.1.4.3 Los disgregantes 91 4.1.4.3.1 Mecanismo de accin de disgregantes 92 Agentes 4.1.4.4 anti-friccin 93 4.1.4.4.1 Lubricantes 93 4.1.4.4.2 Los deslizantes 93 4.1.4.4.3 antiadherentes 94 4.1.4.5 Los adsorbentes 94 4.1.4.6 colorantes y aromatizantes 94 4.2 MTODOS 95 4.2.1 Materiales 95 4.2.1.1 celulosa microcristalina 95 4.2.1.2 Manitol 96 4.2.1.3 Crospovidone 96 4.2.1.4 sodio croscarmelosa 97 4.1.2.5 almidn glicolato sdico 97 4.1.2.6 dixido de silicio coloidal 96 4.1.2.7 Talco 97 Estearato de magnesio 4.1.2.8 98 4.2.2. El equipo de fabricacin 98 4.2.3 Mtodo de produccin 98 4.2.4 Caractersticas fsicas de ODT 101 4.2.4.1 Propiedades fsicas de mezclas en polvo 101 4.2.4.2 Caractersticas fsicas de las tabletas 101 4.2.4.2.1 Resistencia mecnica 101 4.2.4.2.1.1 pruebas de resistencia al desgaste por frotamiento 101 4.2.4.2.1.2 pruebas de resistencia a la fractura 102 4.2.4.2.2 Peso uniformidad 103 4.2.4.2.3 Resistencia al aplastamiento y el dimetro 104 Prueba de desintegracin 4.2.4.2.4 104 Ensayo 4.2.4.2.5 Tablet 104
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x | P gina Relacin de absorcin 4.2.4.2.6 Agua 105 4.2.4.2.7 tiempo de humectacin 105 4.2.4.2.8 Ensayo in vitro de dispersin 106 4.2.4.2.8.1 Preparacin de tampn de fosfato 106 4.2.5 Los estudios de homogeneidad en Bend 106 4.2.6 Estudios de uniformidad de contenido 107 4.3 Resultados y discusin 108 4.3.1 Propiedades fsicas de mezclas en polvo 108 4.3.2 Propiedades fsico-mecnicas de las tabletas 109 Homogeneidad 4.3.3 Blend 112 4.3.4 La uniformidad del contenido 112 4.4. CONCLUSIONES 113 CAPTULO CINCO 115 LA APLICACIN DE LA METODOLOGA DE LA SUPERFICIE DE RESPUESTA EN LA OPTIMIZACIN DE UNA FORMULACIN SILDENAFIL BUCODISPERSABLES Y ENSAYOS DE CONTROL DE CALIDAD DE LAS TABLETAS 5.1 INTRODUCCIN 115 Metodologa de superficie de respuesta 5.1.1 116 5.1.1.1 Eleccin del diseo de la metodologa de superficie de respuesta 116 5.1.1.1.1 diseo compuesto central 116 5.1.1.1.2 diseo de Box-Behnken 120 5.1.1.1.3 diseo Doehlert 121 5.1.1.1.4 Eleccin del diseo experimental 123 5.1.1.2 Optimizacin matemtica 124 5.1.1.3 Ventajas de la metodologa de superficie de respuesta 124 5.1.1.4 Desventajas de la metodologa de superficie de respuesta 124 5.1.2 pruebas de control de calidad 125 5.1.2.1 Prueba in vitro de liberacin del frmaco 125 ` 5.1.2.2 Teora de la disolucin 125 5.1.2.3 Factores que afectan a la disolucin del frmaco 126 Aparato 5.1.2.4 Disolucin 128 5.2 EXPERIMENTAL 129 5.2.1 Materiales y Equipos 129 5.2.2 El anlisis estadstico de los datos 129 5.2.3 Propiedades fsicas de los comprimidos 129
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xi | Edad P 5.2.4 Liberacin in vitro 129 5.2.5 Diseo experimental 130 5.3 Resultados y discusin 132 5.3.1 Caractersticas fsicas de mezcla en polvo 132 5.3.2 Caractersticas fsicas de las tabletas 134 Metodologa de superficie de respuesta 5.3.3 136 5.3.3.1 Tiempo de desintegracin (D t ) 136 5.3.3.2 tiempo de humectacin 136 5.3.3.3 Uniformidad de contenido 140 5.3.4 disolucin in vitro 141 Optimizacin 5.3.5 Formulacin 143 5.4 CONCLUSIN 146 CAPTULO SEIS 148 CONCLUSIONES APNDICE 1 153 ANEXO 2 183 Referencias 187
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xii | Edad P Lista de Figuras Figura 1.1 La estructura qumica del citrato de sildenafil 2 Figura 1.2 Equilibrios de ionizacin de sildenafil 2 Figure1.3 Espectro de absorcin ultravioleta de SC 4 Figura 1.4 Espectro de absorcin IR de SC 4 Figura 1.5 La sntesis de SC 5 Figura 1.6 Relacin entre farmacofricos subestructuras de GMP cclico y 7 pirazolo [4,3-d] pirimidin-7-ona Figura 1.7 Una representacin esquemtica del mecanismo de accin de SC 10 Figura 2.1 El efecto del contenido de disolvente orgnico en el R t tiempo de SC y el IS 24 Figura 2.2 El efecto de la velocidad de flujo en el R t de SC y el IS 25 Figura 2.3 Cromatograma tpico que muestra la separacin de SC (2 mg / ml) y 26 IS (0,25 g / ml) Figura 2.4 Curva de calibracin para SC 28 Figura 2.5 Selectividad de los picos del cromatograma 32 Figura 2.6 Los cromatogramas siguientes estudios de degradacin oxidativa con SC despus 36 1 hr (I) 5 hrs (II) y 10 horas (III) Figura 2.7 Los cromatogramas desarrollado siguiendo reflujo de SC en NaOH 0,1 N a 37 1 hora (I) 5 hr (II) y 10 h (III) Figura 2.8 Los cromatogramas que representan la degradacin de SC en 0,2 M NaOH a 38 1 hora (I) 2 hr (II) y 10 h (III)
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xiii | Edad P Figura 2.9 Los cromatogramas que representan la degradacin de SC en HCl 0,1 M en 40 1 hora (I) 5 hr (II) y 10 h (III) Figura 2.10 Los cromatogramas que representan la degradacin de SC en HCl 0,2 M en 41 1 hr (I) 5 hr (II) y 10 h (III) Figura 2.11 Los cromatogramas de las muestras despus de la exposicin de SC a la luz durante 42 1 hr (I) y 10hr (II) Figura 2.12 Los cromatogramas que representan sin degradacin de SC cuando se expone al calor a 60 C 43 durante 10 horas (I) y 70C durante 10 hrs (II) Figura 3.1 Representacin esquemtica del mtodo de clculo del ngulo de reposo 54 Figura 3.2 Imgenes tpicas de SEM muestran la morfologa de las partculas de (yo) SC, (II) MCC, 57 (III) manitol, (IV) fructosa, (V) CRP, (VI) y SSG (VII) CMS. Figura 3.3 Termograma de DSC de SC generada a una velocidad de calentamiento de 10 C / min. 62 Figura 3.4 Termograma de DSC de MCC generado a una velocidad de calentamiento de 10 C / min 63 Figura 3.5 Termograma DSC de una mezcla binaria de SC y MCC genera en un sistema de calefaccin 63 tasa de 10 C / min. Figura 3.6 Las reacciones de Maillard con amina secundaria 64 Figura 3.7 Termograma de DSC de manitol generado a una velocidad de calentamiento de 10 C / min. 64 Figura 3.8 Termograma DSC de una mezcla binaria de SC y manitol generar en un sistema de calefaccin 65 tasa de 10 C / min. Figura 3.9 Termograma de DSC de CMS generado a una velocidad de calentamiento de 10 C / min. 65 Figura 3.10 Termograma DSC de una mezcla binaria de SC y CMS genera en un sistema de calefaccin 65 tasa de 10 C / min. Figura 3.11 Termograma de DSC de la PCR generado a una velocidad de calentamiento de 10 C / min. 66
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xiv | Edad P Figura 3.12 Termograma DSC de una mezcla binaria de SC y la PCR generado en una 66 velocidad de calentamiento de 10 C / min. Figura 3.13 Termograma de DSC de SSG generado a una velocidad de calentamiento de 10 C / min. 67 Figura 3.14 Termograma DSC de una mezcla binaria de SC y SSG generado en una 67 velocidad de calentamiento de 10 C / min Figura 3.15 Termograma de DSC de estearato de magnesio generada en una velocidad de calentamiento 68 de 10 C / min. Figura 3.16 Termograma DSC de una mezcla binaria de SC y estearato de magnesio 69 generada a una velocidad de calentamiento de 10 C / min. Figura 3.17 Termograma de DSC de la CDS generado a una velocidad de calentamiento de 10 C / min. 69 Figura 3.18 Termograma DSC de una mezcla binaria de SC y CSD genera en una velocidad de calentamiento 69 de 10 C / min. Figura 3.19 Termograma de DSC de talco a una velocidad de calentamiento de 10 C / min 70 Figura 3.20 Termograma DSC de una mezcla binaria de SC y talco genera en una velocidad de calentamiento 70 de 10 C / min Figura 3.21 Espectro de absorcin infrarroja de SC 71 Figura 3.22 Espectro de absorcin infrarroja de MCC. 73 Figura 3.23 Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y MCC. 73 Figura 3.24 Espectro de absorcin infrarroja de manitol. 74 Figura 3.25 Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y manitol. 75 Figura 3.26 Espectro de absorcin infrarroja de CMS. 76 Figura 3.27 Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y CMS 76
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xv | Edad P Figura 3.28 Espectro de absorcin infrarroja de la PCR. 77 Figura 3.29 Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y CRP. 77 Figura 3.30 Espectro de absorcin infrarroja de SSG. 78 Figura 3.31 Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y SSG. 78 Figura 3.32 Espectro de absorcin infrarroja de talco 79 Figura 3.33 Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y talco 80 Figura 3.34 Espectro de absorcin infrarroja de estearato de magnesio 81 Figura 3.35 Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y magnesio 82 estearato. Figura 4.1 Representacin esquemtica de la accin del disgregante 92 Figura 4.2 Mtodo de fabricacin de SC ODT 99 Figura 4.3 Diagrama de la resistencia a la traccin de una tableta 102 Figura 5.1 Esquema que representa los niveles estudi en un compuesto central 119 El Diseo Figura 5.2 Esquema que representa los niveles estudi en un diseo de Box-Behnken 120 Figura 5.3 Doehlert diseo para la optimizacin de dos variables con algunas posibilidades 121 para el desplazamiento del diseo inicial, utilizando puntos anteriores Figura 5.4 Las etapas de disolucin 126 Figura 5.5 Grfico de contorno (I) y la representacin 3D (II) de la interaccin de la CMS y 137 CRP en el tiempo de humectacin de la SC ODT
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xvi | P gina Figura 5.6 Grfico de contorno (I) y la representacin 3D (II) del efecto de la CMS y SSG 138 en el tiempo de humectacin de la SC ODT Figura 5.7 Grfico de contorno (I) y la representacin 3D (II) del efecto de CRP y mezcla 139 tiempo en el tiempo de humectacin de la SC ODT Figura 5.8 Grfico de contorno (I) y la representacin 3D (II) del efecto de la CMS y mezcla 139 tiempo en el tiempo de humectacin de la SC ODT Figura 5.9 Representacin grfica de la relacin lineal entre el tiempo de mezcla 141 y uniformidad de contenido de SC ODT Figura 5.10 Perfil de disolucin de la formulacin optimizada 145
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xvii | Edad P Lista de cuadros Tabla 1.1 Solubilidad de SC en diversos disolventes 3 Tabla 1.2 IR asignaciones de bandas de espectro de absorcin 8 Table1.3 Los factores predisponentes para PPHN 9 Tabla 2.1 Resumen de mtodos de anlisis desarrollado para el anlisis de la SC en 19 diferentes matrices Tabla 2.2 Condiciones cromatogrficas para el anlisis de SC 26 Tabla 2.3 Datos de linealidad y precisin para el anlisis de SC 28 Tabla 2.4 Datos de precisin Intradiarias para SC 30 Tabla 2.5 Inter-da de precisin para SC 30 Cuadro 2.6 Datos de exactitud de los SC 31 Cuadro 2.7 Altura de pico de SC y ES 36 Tabla 2.8 PHR de SC y ES en condiciones bsicas (NaOH 0,1 M) 38 Cuadro 2.9 PHR de SC y ES en condiciones bsicas (NaOH 0,2 M) 39 Tabla 2.10 PHR de SC y se expone a condiciones cidas (HCl 0,1 M) 40 Tabla 2.11 PHR de SC y se encuentra bajo condiciones cidas (HCl 0,2 M) 41 Tabla 2.12 PHR de SC y es despus de la exposicin a la luz SC 42 Tabla 2.13 PHR de SC y es despus de SC expuesto al calor durante 10 horas 43 Tabla 3.1 Directrices ndice de Carr 49
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xviii | Edad P Tabla 3.2 ngulo de Directrices Repose 50 Tabla 3.3 Densidad real de las materias primas 58 Tabla 3.4 Los valores de densidad a granel y roscados de materias primas 59 Tabla 3.5 CI, de recursos humanos y la porosidad de datos de las materias primas 60 Tabla 3.6 ngulo de valores Repose 61 Tabla 3.7 Asignacin de banda de absorcin infrarroja de las materias primas SC 71 Tabla 4.1 Las frmulas utilizadas para la fabricacin de SC FDT por compresin directa 100 Tabla 4.2 La variacin del peso limita enunciado por la USP 103 Tabla 4.3 Evaluacin de mezclas de polvos 105 Tabla 4.4 Evaluacin de la tableta propiedades fsico-mecnicas 111 Tabla 4.5 Los resultados del estudio de homogeneidad Mezcla de lotes SC 003 112 Tale 4.6 Contenido resultados de uniformidad 113 Tabla 5.1 Resumen de los factores evaluados, las cantidades reales utilizados y 123 los correspondientes valores codificados Tabla 5.2 Resumen de las variables dependientes monitoreados y las limitaciones 123 fijado para estas variables Tabla 5.3 Resumen de los factores que afectan a la disolucin de la API 128 Tabla 5.4 Codificada y los valores reales de las variables independientes generan utilizando un 131 Diseo CCD
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xix | Edad P Tabla 5.5 Las propiedades fsicas de las mezclas de polvo fabricados de acuerdo a una 133 Enfoque CCD Tabla 5.6 Caractersticas fsicas de Tablets 135 Tabla 5.7 En los datos de disolucin in vitro para CCD lotes experimentales 142 Tabla 5.8 Los valores de las variables de entrada y variables de respuesta respectivos observaron 143 Tabla 5.9 Valores de respuesta experimentales y predichos con el por ciento de error para 143 prediccin de la frmula optimizado Tabla 5.10 Las caractersticas fsicas de la formulacin optimizada e in vitro 144 pruebas de disolucin de la formulacin optimizada
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xx | Edad P LISTA DE SIGLAS ACN El acetonitrilo ANOVA Anlisis de varianza AOR Angulo de Reposo API Ingrediente Farmacutico Activo BCS Sistema de Clasificacin Biofarmacutica BP Farmacopea Britnica CI ndice de Carr cGMP Cclico de guanosina monofosfato CMS Croscarmelosa sdica CRP Crospovidone DSC Calorimetra diferencial de barrido DZ Diazepam CE Cromatografa de Exclusin ECMO Oxigenacin por membrana extracorprea ED Disfuncin Erctil FDA Autoridad de Alimentos y Medicamentos GIT Tracto Gastrointestinal H 2 O 2 Perxido De Hidrgeno HCl cido Clorhdrico
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xxi | Edad P HPLC Cromatografa lquida de alta identificacin Dimetro interno IE Intercambio Inico ICH Conferencia Internacional de Armonizacin iNO xido ntrico inhalado IR Infrarrojo ES Norma Interna LOD Lmite de Deteccin LOQ Lmite de cuantificacin MCC Celulosa microcristalina MeOH El metanol NaOH Hidrxido De Sodio RMN Resonancia Magntica Nuclear NO xido Ntrico NP Fase normal ODT Bucodispersable Tablet PDE Fosfodiesterasa PH Hipertensin Pulmonar PHR Altura de pico PPHN La hipertensin pulmonar persistente del recin nacido PVP Polivinilpirrolidona RH Humedad Relativa ROP Retinopata del Prematuro
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xxii | Edad P RP Reverse Phase RSD Desviacin Estndar Relativa RSM Respuesta metodologa de superficie R t Tiempo De Retencin SC Citrato de Sildenafil SEM Microscopio Electrnico de Barrido SSG Almidn glicolato de sodio TGA Anlisis termogravimtrico USP Farmacopea de Estados Unidos UV Ultra Violet
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xxiii | Edad P La definicin de locura es hacer la misma cosa una y otra vez y esperar diferentes resultados - Albert Einstein
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1 | P gina CAPITULO UNO SILDENAFIL 1.1 INTRODUCCIN El citrato de sildenafil (SC), un selectivo de la fosfodiesterasa 5 (PDE5), es el frmaco de eleccin para el tratamiento de la disfuncin erctil (ED) (1, 2). Recientemente tambin ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la hipertensin pulmonar (HP) en pacientes adultos y peditricos (3-7). En este ltimo grupo, PH es considerado como una enfermedad que se caracteriza por resistencia vascular pulmonar (7) y tiene una tasa de mortalidad de aproximadamente 10 a 20% (8). Los medicamentos para uso en recin nacidos y los nios no suelen evaluarse y los mdicos tienen que recetar medicamentos fuera de la licencia y / o fuera de etiqueta para los pacientes peditricos (9-11). Este es el caso de SC, que es con licencia para el tratamiento de la HP en slo pacientes adultos. Debido SC no tiene licencia para uso peditrico, es importante asegurarse de que los pacientes peditricos no son expuestos a riesgo evitable. Por lo tanto, la realizacin de ensayos clnicos controlados (9) en este subgrupo de pacientes es una cuestin de suma importancia. Los informes publicados de uso SC en pacientes adultos y en modelos animales (12-14), antes de su uso en los recin nacidos, se han documentado. Ms recientemente, algunos limitados asignados al azar Se han realizado ensayos sobre el uso de SC, como un tratamiento para los pacientes peditricos que sufren de PH. No hay cura para la hipertensin pulmonar del recin nacido (PPHN) y el tratamiento, por tanto, tiene como objetivo a aliviar los sntomas de la enfermedad (5). En el pasado, el tratamiento para la PPHN incluido inhalacin de xido nitroso, el uso de bloqueadores de los canales de calcio, y la oxigenacin por membrana extracorprea (ECMO) (5, 8). La desventaja de este tratamiento es que es caro y, en el caso de ECMO, es no est fcilmente disponible, especialmente en los pases en desarrollo (8). La ventaja de tratar con PH SC se refiere a la disponibilidad del compuesto y el costo ms bajo en comparacin con otros modos de PH tratamiento. Un beneficio adicional de SC es que su uso en pacientes peditricos es seguro, con slo unos pocos lado habiendo sido reportados efectos (3). Aunque hay muchos informes publicados sobre los beneficios del uso de SC en pacientes peditricos, hay no han habido muchos ensayos clnicos llevados a cabo y los pocos que se han llevado a cabo han utilizado muy tamaos cohortes pequeas (3, 6). Esto pone claramente de manifiesto la necesidad de ms investigacin sobre el uso de SC en pacientes peditricos. La investigacin disponible es sin embargo prometedor y los resultados hasta el momento sugieren que SC es una alternativa aceptable a ECMO para el tratamiento de la HP en pacientes peditricos.
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2 | P gina 1.2. PROPIEDADES FISICOQUMICAS 1.2.1. Descripcin SC es un inodoro polvo blanco a blanquecino cristalino (15). El nombre qumico de la SC es 1 - [[3- (6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo [4,3-d] pirimidin-5-il) -4- etoxifenil] sulfonil] -4-metilpiperazina citrato. La frmula emprica de SC es C 22 H 30 N 6 O 4 S C 6 H 8 O 7 y el peso molecular de SC es 666,71. La estructura qumica de SC es representada en la Figura 1.1. Figura 1.1 La estructura qumica de sildenafil citrato (15) 1.2.2. Constante de disociacin (pKa) Sildenafil tiene dos valores de pKa, viz. pK a1 = 6.78 y pK a2 = 9.12. Esto indica que sildenafilo es una anfolito ordinaria con basicidad suave y acidez dbil. Por tanto, el compuesto es tpicamente neutral a pH fisiolgico (16). Una representacin de los diferentes estados de ionizacin de SC se da en la Figura 1.2. Figura 1.2 equilibrios de ionizacin de sildenafil (16)
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3 | P gina 1.2.3. Solubilidad La solubilidad de SC, determinado en diferentes disolventes, se resume en la Tabla 1.1 (15). Tabla 1.1 Solubilidad de SC en diversos disolventes (15) Solvente Solubilidad (mM) El metanol 1.2 Agua 0.6 Etanol 0.17 Diclorometano 0,005 ter dietlico 0,005 n-Hexano 0.0001 1.2.4 Coeficiente de Particin El coeficiente de particin es la distribucin de equilibrio de una molcula de entre una fase hidrfila (Acuoso) y una fase hidrfoba (aceite). El disolvente hidrfilo utilizado es generalmente agua, mientras que la disolvente hidrfobo en estos experimentos es generalmente octanol ya que este disolvente tiene la capacidad de imitar la acuoso / interfase de la membrana, debido a sus caractersticas qumicas (17). El coeficiente de particin es una importante propiedad fisicoqumica de un compuesto, ya que proporciona una indicacin de la hidrofobicidad de una molcula de frmaco y por lo tanto la capacidad de la molcula para cruzar membranas. Frmacos hidrfobos se concentran preferentemente en los compartimentos de hyprophobic membranas, a saber. las bicapas de lpidos, mientras que los frmacos hidroflicos favorecen compartimentos hidroflicos tales como suero de la sangre (18). El valor del coeficiente de reparto (log P) de SC es 02/07 a 03/18 (16; 19) que indica una relativamente molcula lipfila. 1.2.5. Campo de fusin SC se funde dentro de un rango de 194-199 C (15). Puntos de fusin ms bajos dentro del rango de 182 C -186 C Sin embargo se ha informado con respecto a la SC sin embargo, esto se atribuye a la extraccin incompleta proceso de la API de la forma de dosificacin (20).
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4 | P gina 1.2.6 Espectro de absorcin ultravioleta Una exploracin ultravioleta, generada usando un Lamba 25 UV / VIS (Perkin Elmer Ltd, Beaconsfield, Inglaterra) a una velocidad de barrido de 480 nm.min -1 , Se representa en la Figura 1.3 Espectro de absorcin ultravioleta Figure1.3 de SC 1.2.7 espectro infrarrojo La infrarrojos (IR) espectro de absorcin de SC polvo se genera utilizando un espectro de Fourier 100 transformar infrarrojo atenuada espectrmetro de reflectancia total (Perkin Elmer Ltd Beaconsfied, Inglaterra). El espectro, obtenido en un intervalo de nmero de onda de 4000-650cm -1 y una resolucin de 4cm -1 , Se representa en la Figura 1.4. . Asignaciones de banda para el espectro resultante se resumen en la Tabla 1.2. Figura 1.4 IR espectro de absorcin de SC 4000.0 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 Mil doscientos 1000 800 650.0 3.2 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100.0 cm-1 % T 3613.1 3462.7 3293.26 3028.80 2942.10 2874.11 2159.49 2029.67 1703.78 1580.45 1540.65 1489.31 1457.89 1358.57 1325.02 1252.6 2 1170.70 1107.86 1094.62 1079.20
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5 | P gina Tabla 1.2 IR asignaciones de bandas de espectro de absorcin Bandas Asignacin 3617 OH (estiramiento) 3300 NH (estiramiento) 3028 CH (estiramiento Aromtico) 3000-2270 CH (alifticos estiramiento) 1700 C = O (estiramiento) 1600-1500 C = C (estiramiento) 1358, 1170 DE FORMA 2 (Estiramiento) 1240 CN (estiramiento) 1.2.8 Sntesis SC se sintetiza de la siguiente manera: una reaccin inicial entre un dicetoster (Figura 1.5, 1) y hidralazina resultados en la formacin de un anillo de pirazol, que despus se somete a N-metilacin y la hidrlisis para producir un cido carboxlico (Figura 1.5, 3). El compuesto se nitra, lo que resulta en carboximida formacin. Reduccin del grupo nitro se lleva a cabo a continuacin, para producir un intermedio de pirazol (Figura 1.5, 5). El grupo amina se acila despus con 2-sustituido cloruro de benzoilo (Figura 1.2, 6), seguido por ciclacin en condiciones bsicas para producir el pirazolopirimidinona (Figura 1.5, 7). Clorosulfonilacin en la posicin 5 'del anillo de fenilo se produce (Figura 1.5, 8) que permite listo acoplamiento con piperazina para dar el producto, sildenafil, que reacciona con cido ctrico para producir citrato de sildenafil. La sntesis de SC se representa en la Figura 1.5
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6 | P gina Figura 1.5 La sntesis de SC (21) 1.2.9 Las relaciones estructura-actividad SC es un inhibidor de la enzima PDE tipo 5. Tiene una estructura similar a la enzima, que facilita su interaccin con el sustrato de la enzima. Un problema importante relacionado con el uso de esta compuesto es que varios tipos diferentes de enzimas PDE se encuentran en el cuerpo humano (22; 23). Al investigar inhibidores de PDE lo que es importante para aislar una molcula que es no slo potente, pero tambin exhibe un alto grado de selectividad para el tipo de PDE 5 enzimas.
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7 | P gina Inicialmente las investigaciones sobre la selectividad y potencia de la PDE tipo 5 enzimas involucradas explorar una gama de 2-sustituido-alcoxifenilo sistemas heterocclicos. Los resultados indicaron que pirazolo [4,3- d] derivados de pirimidin-7-ona mostraron potente cGMP (monofosfato de guanosina cclico) PDE tipo 5 inhibicin de la enzima. Los estudios de modelizacin sugieren que el ncleo de la pirazolo [4,3-d] pirimidin-7- una molcula podra imitar la base guanosina de cGMP, ya que estas molculas tienen una forma similar, el tamao y momento dipolar (21). La similitud de cGMP y pirazolo [4,3-d] pirimidin-7-ona se representa en Figura 1.6. Al cambiar el sustituto en la posicin 3 de un grupo metilo a un grupo propilo, la potencia de la compuesto se increment significativamente. Se supone que, mediante la extensin de longitud de cadena del sustituto, el compuesto sera capaz de llenar un espacio en el sitio de la enzima que normalmente est ocupada por la ribosa (21). Extraccin del grupo metilo en la posicin 1Desde el pirazol disminuy la selectividad de la compuesto para la enzima PDE de tipo 5 (21). El 5'-sustituyente en el anillo 2-etoxifenil tiene el potencial para llenar un espacio ocupado por el fosfato de cGMP en el sitio activo de la PDE. Se demostr que la adicin de sulfonas o sulfonamidas aument la afinidad del compuesto para esta enzima (21). Estos grupos funcionales tener el beneficio aadido de ser menos lipfilo, lo que mejora la baja solubilidad del compuesto (21). Figura 1.6 Relacin entre farmacofricos subestructuras de GMP cclico y pirazolo [4,3-d] pirimidin-7-ona (21) 1.3. ESTABILIDAD La estabilidad de los compuestos farmacuticos depende de dos factores viz., La qumicos y fsicos propiedades de la molcula y el impacto de los factores ambientales tales como la temperatura y la luz en el ingrediente farmacutico activo (API) (24).
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8 | P gina En un estudio realizado por Badwan et al., SC mostr un alto grado de estabilidad cuando se almacena bajo diferentes condiciones climticas (15). Despus del almacenamiento durante dos meses a 40 C, humedad relativa 75% (RH) y ms tarde a 50 C y 75% HR, el compuesto se mantuvieron estables con pequeo ser degradacin observado. Se observaron resultados similares cuando SC fue expuesto a los rayos ultravioleta (UV) durante un perodo de dos meses. El perfil de estabilidad de pH SC se caracteriz en un rango de pH de 1-13. Se estudi el perfil en condiciones de almacenamiento de 65 C durante dos semanas. Los resultados indicaron que la degradacin mnima de SC producido en estas condiciones (15). SC ha demostrado ser estable despus de someterse a tres ciclos de congelacin-descongelacin que implican el almacenamiento a -20 C durante un mes seguido de descongelacin a temperatura ambiente durante 24 horas (25). 1.4 Farmacologa clnica 1.4.1 pacientes con HP y peditricos PH se diagnostica cuando los pacientes tienen una presin arterial media de> 25 mm Hg en reposo o> 30 mm Hg despus del ejercicio, independientemente de la edad (26). Muchos cardilogos peditricos estn de acuerdo en que un mayor definicin apropiada de la HP en pacientes peditricos sera una presin arterial pulmonar sistlica que supera el 50% de la presin sistmica sistlica en reposo (27). Hay conflicto registros de la incidencia de hipertensin pulmonar en los recin nacidos. Lechones et al., informar de que elincidencia de HPPRN es de 0,2% (28), mientras que otro estudio informa que la HPPN se produce en 0.43- 6.8 pacientes por 1.000 nacidos vivos (8; 29). La incidencia es probablemente mayor en pases en desarrollo donde la notificacin es pobre y muy poca informacin disponible (8). La tasa de mortalidad de PPHN tiene permanecido estacionario en aproximadamente el 10-20% en la ltima dcada (27). 1.4.2 Hipertensin Pulmonar Persistente del Recin Nacido (PPHN) Antes del nacimiento, la circulacin pulmonar del feto se caracteriza por una alta vascular pulmonar la resistencia y el flujo sanguneo pulmonar bajo, ya que los pulmones reciben menos de 8% de la ventricular de salida (30), ya que estn llenos de lquido (31) y el intercambio gaseoso se produce en la placenta. Al nacer
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9 | P gina la circulacin pulmonar se somete a la vasodilatacin significativa para facilitar el flujo rpido y una mayor de la sangre a los pulmones del recin nacido (32). Esto no ocurre en todos los recin nacidos, ya que algunos no logran alcanzar un disminucin de la resistencia vascular pulmonar, que conduce a la dificultad respiratoria y la hipoxia, una condicin conocida como PPHN (33). El mecanismo por el cual altera la estructura vascular pulmonar y surge funcin es todava mal entendido, pero cada vez hay ms pruebas que sugieren que el estrs oxidativo juega un papel importante en la patognesis de PPHN (33). Un modelo de ligadura ductal de PPHN tambin ha confirmado que el aumento niveles de especies reactivas de oxgeno promueven la vasoconstriccin (34). Hay una serie de factores predisponentes asociados con el desarrollo de PPHN y, con una aumentar el conocimiento de la enfermedad, la lista de esos factores no deja de aumentar. Algunos de los comunes factores predisponentes asociados con HPPN se enumeran en la Tabla 1.3. Table1.3 factores predisponentes para PPHN (31)Factores predisponentes Observaciones Asfixia en el nacimiento Tanto intrauterina y la hipoxia perinatal Inicio sepsis / neumona precoz Constriccin de los vasos pulmonares Activo posiblemente debido al aumento de tromboxano Hipoplasia pulmonar debida a causas como hernia diafragmtica congnita, lquido amnitico fuga, derrame pleural Reduccin en el nmero de arterias intralobares; el aumento de su musculatura La ingesta de drogas materna de anti- no esteroideos inflamatorios no esteroideos, como el ibuprofeno, la aspirina, indometacina) y / o el uso de serotonina inhibidores selectivos de la recaptacin como fluoxetina) El uso de antiinflamatorios no esteroideos-inflamatorios (AINE) conduce a la constriccin en el tero de la arterioso ductus y la vasculatura pulmonar remodelacin; el uso de serotonina inhibidores selectivos de la recaptacin (ISRS) a finales del tercer trimestre se asocia con PPHN Ocurrencia familiar Ocurrencia familiar es raro Idioptica Muy comn hipoxia sin embargo no reconocido o cierre ductal puede dar cuenta de una gran proporcin de los casos idiopticos HPPN se produce normalmente en los recin nacidos a trmino que nacen con frecuencia a travs de teido de meconio- lquidos amniticos (31). Los bebs con PPHN que se relaciona con la asfixia o idioptica causas pueden presentar cianosis severa y taquipnea, aunque la dificultad respiratoria puede no ser perceptibles (31). Los bebs con PPHN relacionada con la aspiracin de meconio, neumona, hernia diafragmtica o hipoplasia pulmonar presente con gruidos, aleteo nasal, retracciones torcicas, taquicardia y shock (31).
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10 | P gina 1.4.3. El uso de SC en PPHN SC es un inhibidor selectivo de la enzima fosfodiesterasa de tipo 5 que se encuentra en altas concentraciones en el msculo liso vascular pulmonar (34). Enzimas PDE5 son responsables de la hidrlisis de (CGMP) para formar fosfato de guanosina 5'-cclico (4). cGMP es un mensajero secundario de xido ntrico (NO). NO es un vasodilatador y por lo tanto un aumento en cGMP dar lugar a un aumento de NO, por lo tanto promocin de la relajacin del msculo liso vascular, como se representa en la Figura 1.7. Neuronas Endotelio Ntrico xido xido Ntrico Donantes Guanilato ciclasa GMP GTP cGMP Activacin de la quinasa de protenas disminuye Ca ++ Msculo liso vascular relajacin Fosfodiesterasa 5 Sildenafil Figura 1.7 Una representacin esquemtica del mecanismo de accin de SC(35) Saber cundo administrar SC a un paciente peditrico puede ser una decisin difcil para un prescriptor como siempre existe el riesgo de una respuesta desfavorable al administrar medicamentos fuera de la licencia. Sola et al., han tratado de dar direccin a este respecto al afirmar que los candidatos potenciales hara ms probablemente recin nacidos a trmino o casi a trmino con HPPN grave e hipoxemia refractaria (36). Administracin SC es tambin una alternativa adecuada cuando otros tratamientos fallan. El xido ntrico inhalado (ONi) se utiliza con frecuencia para el tratamiento de la HP, pero hay informes de que hasta un 30% de los nios no pasan mejorar despus de la administracin de iNO (8). SC es tambin una opcin alternativa en los pases en desarrollo, donde iNO no est fcilmente disponible para su uso (37).
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11 | P gina SC est disponible en forma de tabletas. Esto supone un reto para la administracin segura y eficaz de el compuesto a pacientes peditricos que son incapaces de ingerir comprimidos. Por lo tanto, las tabletas SC son aplastados, se disuelve en agua y se administra por va oral o por sonda nasogstrica (6). 1.4.4. Indicaciones SC est indicado principalmente para el tratamiento de la disfuncin erctil (DE) y es comercializado por Pfizer bajo el nombre comercial Viagra. Recientemente SC ha sido aprobado por la Administracin de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento de PH en adultos y se comercializa como Revatio (38). Adems del uso aprobado de SC en ED y PH, la investigacin ha demostrado que la SC puede ser beneficiosa en un nmero de otras condiciones, incluyendo el tratamiento del dolor en los animales y los seres humanos. SC ha sido demostrado que produce un efecto antinociceptivo en modelos animales para el dolor siguiendo local, perifrica y la administracin sistmica. La neurognesis es el "nacimiento" de nuevas clulas neuronales y es esencial para la plasticidad sinptica y la formacin de la memoria (2). El crecimiento neuronal disminuye con la edad, principalmente debido a la disminucin de la produccin de cGMP (39). El uso de SC, lo que aumenta los niveles de GMPc, lo que puede ser valiosa para la mejora de la funcin cerebral. La esclerosis mltiple es una enfermedad inflamatoria potencialmente debilitante del sistema nervioso central (2). SC se ha demostrado que protege pacientes con esclerosis mltiple de neuro-degeneracin travs de una mayor gris perfusin materia en el cerebro (2). 1.4.5 Dosis Una dosis adecuada de SC para pacientes peditricos an no ha sido definida. Una dosis peditrica adecuada para la administracin oral, sin embargo se ha determinado por extrapolacin a partir del intervalo de dosis para adultos (3) . Un intervalo de dosis de 0,5-2 mg / kg cada 6 horas se consider inicialmente apropiado, pero se observ que, aunque hubo una mejora en el estado clnico del paciente, el efecto no se encontr que era dependiente de la dosis. La principal limitacin de este estudio fue que se utilizaron slo tres pacientes y por lo tanto, no se logr una conclusin definitiva para la dosificacin apropiada neonato. Un estudio ligeramente ms grande, utilizando un tamao de muestra de 14, investigado el efecto de SC en los nios que sufren de la hipertensin arterial pulmonar. En este caso una dosis SC oral inicial de 0,25 mg / kg cada seis hora (6) se administr a todos los pacientes. La dosis, que se aument a 0,5 mg / kg cada seis horas, fue bien tolerado (6).
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12 | P gina En un estudio de dosis-respuesta intravenosa, SC se administr a los lechones en dosis crecientes de 0,4, 1 y 3 mg / kg. SC caus una disminucin en la presin arterial pulmonar media y una reduccin en el vasculatura pulmonar en un 30%. Este efecto se logra con la dosis ms baja sin ms cambiar de ser observado tras la administracin de dosis ms altas (40). Sobre la base de los informes de casos y estudios realizados en pacientes peditricos, la dosis inicial ptima para administrar es 0.25-0.5mg / kg cada 4-8 horas, junto con una trituracin dosis de 1-2 mg / kg cada seis horas, si es necesario (34). 1.4.6 Sobredosis Existe informacin limitada respecto a la sobredosis de SC, sobre todo en pacientes peditricos. En un reporte de caso de un varn de 19 meses que pesa 10,4 kilogramos ingerido seis tabletas SC 50 mg. Los Las paciente presenta con enrojecimiento de la cara y priapismo. El paciente tambin experiment taquicardia leve para aproximadamente 24 horas despus de la ingestin. No se observ hipotensin y el paciente fue dado de alta Al da siguiente de haber sido tratado con lquidos de mantenimiento IV solamente (41). En otro caso, informar de un nio de dos aos de sexo masculino paciente peditrico 75mg ingerido SC. El paciente present con enrojecimiento de la cara, priapismo y diarrea. No se observaron efectos cardiovasculares, pero el paciente lo hicieron quejarse de dolor en la regin del pene, un da despus del tratamiento (42). 1.4.7 Las reacciones adversas de SC en pacientes peditricos Reacciones adversas tpicas de los SC en pacientes adultos incluyen enrojecimiento, dolor de cabeza y dispepsia (38). Sin embargo, que los estudios realizados en los recin nacidos y los nios con hipertensin pulmonar sugieren que es una baja incidencia de efectos adversos y que aquellos que se han reportado son considerados como de menor importancia (7). En un estudio limitado, diseado para evaluar la seguridad de SC oral en los nios, los resultados mostraron que no No se observaron reacciones adversas despus de la administracin del compuesto (3). A pesar de los informes que sugieren una baja incidencia de reacciones adversas tras la administracin de SC pacientes peditricos, hay precauciones especiales que deben tenerse en cuenta antes de administrar SC. Intravenosa SC se ha demostrado reducir significativamente la presin arterial sistmica (43; 44). De Esta puede minimizarse con la administracin concomitante de expansores del volumen de plasma (45). De Esta disminucin de la presin arterial no fue sin embargo significativa en todos los pacientes peditricos y no ms all
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13 | P gina se requiere un tratamiento (6). Otra consideracin importante es que SC puede causar deterioro de la oxigenacin arterial y un aumento en el gradiente arterial alveolar. Esto es ms probable debido a la aumentar en cortocircuito intrapulmonar (13; 43). En los bebs prematuros, retinopata del prematuro (ROP) puede ser motivo de preocupacin; Sin embargo, se ha reportado un solo caso de ROP inducida SC-(46). 1.4.8. Contraindicaciones SC se tolera bien y no altera los efectos bioqumicos y fisiolgicos de la mayora de otros frmacos (47). Sin embargo, el uso de nitratos orgnicos est contraindicada con el uso SC, como sildenafil mejora la efectos vasodilatadores de los nitratos, que pueden conducir a la vasodilatacin excesiva seguidos por un significativo disminucin de la presin arterial (34; 47). 1.4.9. Interacciones medicamentosas SC metabolismo es principalmente a travs del sistema CYP 3A4 y, en un grado ligeramente menor, a travs de la CYP 2C9 sistema. En consecuencia, cualquier inhibidor o inductor de estos sistemas enzimticos pueden alterar la liquidacin de SC (5). Inhibidores de la proteasa como indinavir, saquinavir y ritonavir son inhibidores de CYP3A4. Cuando co- administra con SC, los niveles plasmticos de estos frmacos no se vieron afectados, sin embargo, el nivel de SC era aument significativamente (48; 49). Se observaron resultados similares cuando la eritromicina fue co administra con SC, pero no se observ la misma respuesta cuando se us la azitromicina concomitantemente (50). Cualquier frmaco que acta como un inductor de CYP 3A4 y CYP 2C9 tambin es probable que tenga un efecto sobre la disposicin de SC. Bosentan, un antagonista del receptor de endotelina utilizado para el tratamiento de la pulmonar hipertensin arterial, induce la actividad de CYP 3A4; co-administracin de bosentan con SC resultado en un aumento en los niveles de bosentan, mientras que los niveles disminuyeron SC (51).
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14 | P gina 1.5 Farmacocintica 1.5.1. Absorcin SC se absorbe rpidamente en el tracto gastrointestinal (GIT) (3). A pesar de absorcin, exposiciones SC rpidos una baja biodisponibilidad de aproximadamente 40%, siendo las concentraciones plasmticas mximas llegado el plazo de una hora de la administracin (3). Los estudios de absorcin utilizando 14 C etiquetada SC revel que aproximadamente el 92% de SC administrado por va oral se absorbe, lo que sugiere que la relativamente baja por va oral biodisponibilidad de SC no es debido a la absorcin incompleta, sino ms bien extensa de primer paso heptico metabolismo (52). Un estudio de investigacin de la farmacocintica de la SC en pacientes hemodinmicamente desafiado neonatos mostraron que los niveles de SC 30 minutos despus de la administracin a travs de un tubo naso-gstrica eran impredecibles. Los resultados mostraron que los niveles de SC fueron indetectables en la mitad de los nios (53). Las posibles explicaciones para estos hallazgos incluye anestesia general, analgesia con opiceos y bloqueo neuromuscular transitoria, todo de los cuales tienen la capacidad de modificar el vaciado gstrico y por lo tanto la absorcin desde el GIT (53). 1.5.2. Distribucin SC y su principal metabolito activo, el sildenafil N-desmetil, son aproximadamente el 96% a las protenas plasmticas. Tal unin es independiente de la concentracin del frmaco en el plasma. El volumen de distribucin de SC en el estado estacionario es de 105 L (54), que es mucho mayor que el volumen total de cuerpo agua (aproximadamente 42L), lo que indica que SC se distribuye en diferentes tejidos (52). Una poblacin El anlisis farmacocintico, realizado despus de la administracin oral de SC a pacientes con DE, puesto de manifiesto un volumen de distribucin de aproximadamente 310L para SC (55). 1.5.3. Metabolismo SC se metaboliza predominantemente por la isoenzima CYP3A4 del citocromo P-450 y en un grado menor por CYP2C9 (56). Al menos 16 metabolitos diferentes de SC se han identificado, con las rutas primarias del metabolismo siendo N-desmetilacin, oxidacin, y la hidroxilacin aliftica (57). El mayor metabolito es N-desmetil sildenafil (UK-103, 320), que se ha demostrado que tiene 50% de la actividad de SC (3; 57). Sildenafil N-desmetil constituye el 40% de la concentracin srica y es por lo tanto, responsable de 20% de la actividad farmacolgica de SC (5). El segundo metabolito ms importante es UK-150 564, que es el producto de un fragmento de 2 carbonos la prdida del anillo de piperazina de SC (52). Este metabolito constituye el 25% de la concentracin srica
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15 | P gina y tiene 10% de la actividad farmacolgica de SC (52). Por lo tanto, UK-150 564 no contribuye significativamente a la inhibicin de la PDE de tipo 5 enzimas. 1.5.4. Eliminacin Aproximadamente el 80% de una dosis oral de SC se excreta en forma de metabolitos, en las heces y el 13% en el orina (57). El aclaramiento sistmico de la SC fue 41L / hr, despus de la administracin intravenosa de sana voluntarios (58). Por lo tanto, SC puede ser considerado como que tiene una relacin de extraccin heptica intermediario de aproximadamente el 50% (52). Las concentraciones plasmticas de sildenafilo y SC N-desmetil son reportados a declinar bi-exponencial con una vida media terminal media de 3-5 horas (58). Sildenafil es principalmente eliminado por va heptica. Los recin nacidos con insuficiencia heptica, por lo tanto pueden exhibir reducida SC aclaramiento y la dosis administrada se deben ajustar en consecuencia (36). 1.6 CONCLUSIN SC es una molcula verstil que ha sido aprobado para el tratamiento de ED y PH, con la corriente la investigacin evaluar su uso para el tratamiento del dolor, la neurognesis y la esclerosis mltiple (2). Pese A SC an no ha sido aprobado para el tratamiento de la hipertensin pulmonar en pacientes peditricos, se est convirtiendo rpidamente en el el tratamiento de eleccin para los recin nacidos y lactantes que presentan la condicin. SC es fcilmente disponible y bien tolerado en pacientes peditricos y es ms barato que otros tratamientos opciones, por lo que es una opcin favorable en los pases en desarrollo (37). El uso de SC es slo contraindicado cuando se administra junto con los nitratos orgnicos, debido al potencial sinrgico efectos hipotensores que la combinacin podra producir. SC cuenta con un excelente perfil de efectos secundarios y la droga es generalmente bien tolerado en pacientes. Estos datos sin embargo se han generado a partir de pequeos estudios o informes individuales y ensayos clnicos ms grandes son por lo tanto, necesario para confirmar la seguridad y eficacia de SC en pacientes peditricos. El desafo de la SC administrando a los pacientes peditricos es resultado de ninguna forma de dosificacin apropiada habiendo sido registrado para su uso en este grupo de poblacin. Por lo tanto, las tabletas son tpicamente SC triturados, disuelto en agua, y administrado por va oral o por sonda nasogstrica. Por ello es vital que un mayor desarrollo de llevarse a cabo la formulacin de SC, para desarrollar una forma de dosificacin apropiada para su edad, lo que garantizar que el paciente reciba la dosis correcta de SC de una manera segura y eficaz. El objetivo de este proyecto, por lo tanto, es la formulacin de SC como un comprimido bucodispersable que permite la administracin fcil a los pacientes peditricos.
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16 | P gina CAPITULO DOS Desarrollo y validacin de un mtodo de HPLC PARA LA DETERMINACIN DE SILDENAFIL 2.1 INTRODUCCIN La cromatografa se define como la separacin de mezclas por la distribucin entre dos o ms fases inmiscibles (59). El trmino "cromatografa", que fue descrita por primera vez en 1901 por el Botnico ruso Mikhail Tsweet, se traduce del griego para "escritura de color" (60). Cromatografa implica el uso de un adsorbente o fase estacionaria por ejemplo, slice empaquetada en una columna y se eluy con una fase lquida o mvil adecuado. La mezcla de la muestra, de la que los componentes estn destinados a ser separados, se introduce a continuacin en la parte superior de la columna. Un componente de la mezcla (soluto) que se adsorbe dbilmente por la fase estacionaria se mover a travs de la columna ms rpido que otros solutos que estn ms fuertemente adsorbido. Por lo tanto, cromatografa lquida permite solutos a ser separados sobre la base de diferencias en su polaridades. Cromatografa lquida de alta resolucin (HPLC) es una tc