ejercicios sobre compuestos aromaticos
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EJERCICIOS SOBRE COMPUESTOS AROMTICOS 1 La secuencia de reacciones que sigue se emplea en la sntesis del ftalilsulfatiazol
(profrmaco del sulfatiazol) que presenta en N4 un grupo polar que hace que la absorcin oral sea escasa o nula. Sin embargo, en el tramo final del intestino experimenta una activacin metablica por accin de microorganismos de la flora intestinal que hidrolizan el grupo carboxamido liberando el sulfatiazol, por lo que el ftalilsulfatiazol es utilizado en el tratamiento de las infecciones bacterianas a nivel intestinal. Propn las estructuras de los compuestos A, B, C, D, E.
Anilina
A BClCO2Et
Cclorosulfonacin
DN
SH2N
O
O
OE
NaOH SNH
HN
N
SO
O
OHO O
Ftalilsulfatiazol SOLUCIN
A B
ClCO2Et
C
clorosulfonacin
NSH2NNH2
NHCO2EtNHCO2Et
SO2Cl
ClSO3H
O
O
O
D E
NaOH
NHCO2Et
SO2NHN
S
NH2
SO2NHN
S
SNH
HN
NS
O
O
OHO O
Ftalilsulfatiazol
-
2 La siguiente secuencia sinttica forma parte de un programa encaminado a la sntesis de fenoles que inhiben la accin de las hormonas que intervienen en el proceso de la coagulacin de la sangre. La primera reaccin es una alquilacin de Friedel-Crafts a partir de un alcohol. Cul es la estructura de A y C? Y la de los reactivos B y D?
etapa 1A
BCH3CH3CH3
CH3OH
Cetapa 2
D+
CH3
CH3OH
(CH2)5COOH
F
Br
SOLUCIN
A
BCH3HOCH3
CH3OH
C
D
(CH2)5COOH
F
H3O+
(CH2)5COOH
FBr2 / AlBr3
3 La octopamina es una ariletanolamina simpatomimtica, usada como estimulante cardaco.
OH
CHCH2NH2HO
Octopamina A continuacin se muestra una posible va sinttica de la octopamina, partiendo de fenol e
hidrocloruro de aminoacetonitrilo, mediante una reaccin de sustitucin electroflica aromtica en la primera etapa. Completa el esquema sinttico.
OH
+ N C CH2NH2. HCl
AlCl3 OctopaminaH2O
A
SOLUCIN
OH
+ N C CH2NH2.HClAlCl3
OH
C CH2NH2O
H2Ni-Raney
H2O
B
A
-
OH
CHCH2NH2HO
Octopamina
4 La dopamina es un neurotransmisor excitador a nivel de sistema nervioso central. Tiene una estructura molecular muy sencilla, se trata de una fenetilamina, y dada su similitud estructural con las ariletanolaminas se comporta tambin como agonista adrenrgico. A nivel perifrico, esta accin justifica el uso de la dopamina como cardiotnico por su capacidad de estimular los receptores 1 cardacos. Su sntesis se inicia a partir del o-dimetoxibenceno, haciendo uso de una reaccin
clorometilacin de anillos bencnicos activados, con metanal y cloruro de hidrgeno. Escribe las estructuras de los compuestos intermedios hasta llegar a la dopamina.
HCl KCNCH3O
CH3O
+ CH2O H2
catalizadorA B
HBr HO
HO
CH2CH2NH2
Dopamina
C H2
catalizador
SOLUCIN
HCl KCNCH3O
CH3O
+ CH2O CH3O
CH3O
CH2Cl
A
HBr H2
catalizadorCH3O
CH3O
CH2CNCH3O
CH3O
CH2CH2NH2
B C
HBr HO
HO
CH2CH2NH2
Dopamina
-
5 La dobutamina es un anlogo del neurotransmisor dopamina, capaz de estimular los receptores 1 cardacos, lo que justifica el uso de la dobutamina como agente cardiotnico. Completa el esquema indicado a continuacin que conduce a la obtencin de la dobutamina.
HCHOBACH3O
CH3OHCl
(C9H11ClO2)
KCN
(C10H11NO2)
H2Ni-Ra
C
(C10H15NO2)
HBrD
(C8H11NO2)
D + OCH3CH2CH2CO
CH3H2
Pd-CE
(C19H25NO3)
HIDobutamina
(C18H23NO3) SOLUCIN
KCN
A
CH3O
CH3O
CH2ClCH3O
CH3O
HCHO
HClB
CH3O
CH3O
CH2CN
H2
Ni-RaC
HBr
D
CH3O
CH3O
CH2CH2NH2 HO
HO
CH2CH2NH2
D
+ OCH3CH2CH2CO
CH3HO
HO
CH2CH2NH2
H2
Pd-C
HO
HO
CH2CH2N OCH3CH2CH2CCH3
E
HIHO
HO
CH2CH2N OCH3CH2CH2CHCH3H
-
Dobutamina
HO
HO
CH2CH2N OHCH2CH2CHCH3H
6 La observacin de que las sulfamidas antibacterianas producan acidosis metablica y
alcalinizacin de la orina condujo a la obtencin de diversas familias de frmacos diurticos, a una de las cuales pertenece la bumetanida, utilizado en clnica como antihipertensivo y para el tratamiento del edema asociado a insuficiencia cardaca, enfermedad renal, heptica o pulmonar. Completa la siguiente secuencia sinttica que lleva a la obtencin de la bumetanida.
COOH
Cl ClSO3HA
HNO3B
H2SO4
D
PhONa
NH3C
EHCl
SnCOOH
OPhH2NO2S N
HCH3
Bumetanida
F
SOLUCIN
COOH
Cl ClSO3H
A
HNO3
B
H2SO4COOH
ClSO2Cl
COOH
ClSO2Cl
O2N
D
PhONaNH3
CCOOH
ClSO2NH2
O2N COOH
PhOSO2NH2
O2N COOH
PhOSO2NH2
H2NE
HCl
Sn
F
I CH3
COOH
OPhH2NO2S N
HCH3
Bumetanida
-
7 La furosemida es uno de los diurticos ms efectivos, desarrollado a partir de las sulfonamidas antibacterianas. Propn una posible va de sntesis de la furosemida a partir del cido 2,4-diclorobenzoico, furfurilamina y los reactivos que consideres necesarios.
OCH2NH
COOH
SO2NH2Cl
Furosemida
OCH2NH2 Furfurilamina
ClCOOH
Clcido 2,4-diclorobenzoico
SOLUCIN
ClCOOH
SO2NH2Cl
ClCOOH
SO2ClCl
NH3
ClCOOH
Cl
ClSO3H
ClCOOH
SO2NH2Cl
OCH2NH2
OCH2
NHCOOH
SO2NH2Cl
8 La tolpropamina, utilizada como antialrgico, pertene a una de las familias clsicas de
antihistamnicos H1, las propilaminas. Completa su secuencia sinttica.
A
HCHO
HN(CH3)2B C D
calor
BrMgTolpropamina
H2CH3
Pd-C
H3O+
ClCOCH3
AlCl3 SOLUCIN
ClCOCH3AlCl3
CH3O
A
HCHO
HN(CH3)2
O
N(CH3)2
B
BrMg CH3
H2O
-
C
D
calor
Tolpropamina
H2
Pd-C
H3O+
HO
N(CH3)2N(CH3)2 N(CH3)2
CH3 CH3 CH3
9 El cloranfenicol (cloromicetina) fue un agente antibacteriano muy usado en la dcada de los cincuenta. En la actualidad, a pesar de presentar problemas txicos (puede producir anemia aplsica por su posible interaccin con el ADN) que han restringido su uso, sigue siendo importante en el tratamiento de ciertas infecciones.
OH
NO2
HO
NHCOCl2
H
HCloranfenicol
Fue el primer producto farmacutico de origen natural que tena un grupo nitro y el primero que
se obtuvo por sntesis qumica total, aunque tambin era viable aplicar la ruta de fermentacin. La primera ruta sinttica industrial del cloranfenicol se iniciaba con la condensacin del
benzaldehdo y el -nitroetanol. Tras la separacin de los ismeros eritro y treo, se llevaba a cabo la reduccin del grupo nitro en la mezcla racmica de los ismeros treo (R,R y S,S); seguidamente se resolva la mezcla racmica con cido (+)-tartrico, aislndose el ismero (R,R), se introduca el grupo nitro en posicin aromtica y por ltimo se realizaba una dicloroacilacin del grupo amino.
Escribe todas las reacciones descritas que conducen al antibacteriano cloranfenicol. SOLUCIN
CHO + HOCH2CH2NO2 C CHH
OH
NO2CH2OH
1. Separacin2. H2 / Pd
(eritro/treo 2:1)
OH
O2N
HO
NH2
H
H
C CHH
OH
NH2CH2OH
Mezcla racmica delos ismeros treo
1. ac. (+)-tartrico2. Acetilacin
3. Nitracin (HNO3/H2SO4)4. Desacetilacin
-
Cl2CHCOOCH3
O2N
OH
HO
NHCOCHCl2
H
H
10 Aplica el anlisis retrosinttico al antisptico nitrofural y sintetzalo, en una sola etapa, partiendo de los reactivos adecuados.
O CHO2N N NH C NH2O
Nitrofural
SOLUCIN Una desconexin adecuada es la que se seala en la estructura.
O CHO2N N NH C NH2O
Sntesis en un solo paso. Formacin de semicarbazona a partir del aldehdo correspondiente y
de la semicarbazida. El mecanismo es el de adicin-eliminacin de un nuclefilo con nitrgeno sobre un grupo
carbonilo.
H2OO CO2N
OH + H2N
NC
NH2H
O
O CO2N N
H
NH C NH2O
Nitrofural5-Nitrofurfural Semicarbazida 11 La ltima etapa de una de las sntesis industriales del antiinflamatorio no esteroidal
ibuprofeno, utilizado teraputicamente como antiinflamatorio vaginal, consiste en la carbonilacin del alcohol con monxido de carbono dando el cido carboxlico.
CHCH3CH3
CH2 CH CH3OH
CO PdCl2 HCl
PPh3 CH3COCH2CH3Ibuprofeno
Esta sntesis no es estereoespecfica y se obtiene una mezcla racmica de ambos
enantimeros. Escribe la estructura de los dos enantimeros del ibuprofeno. SOLUCIN La estructura del ibuprofeno sin estereoqumica es
-
CHCH3CH3
CH2 CH COOHCH3
*
Los dos enantimeros de este frmaco tienen las siguientes estructuras moleculares:
CHCH3CH3
CH2 COOH
CH3HCHCH2HOOC
CH3 H
CH3CH3
12 La sulfanilamida fue uno de los primeros quimioterpicos que se sintetizaron. Completa el
siguiente esquema de sntesis.
NCH3
O
H
A BClSO3H NH3 NaOH Sulfanilamida
SOLUCIN El compuesto A es el cloruro de 4-acetamidobencenosulfonilo y el compuesto B es la 4-
acetamidobencenosulfonamida. El esquema de sntesis completo es:
NCH3
O
H A
ClSO3H NH3
NCH3
O
H
SO2Cl
NaOH
SulfanilamidaB
NCH3
O
H
SO2NH2
H2N
SO2NH2
13 La obtencin del tuberculosttico PAS (cido p-aminosaliclico) es un ejemplo de orto-
carboxilacin de un fenol dando el correspondiente cido orto-hidroxibencenocarboxlico (Sntesis de Kolbe-Schmitt).
Escribe la reaccin para obtener PAS (cido 4-amino-2-hidroxibenzoico) a partir de m-
aminofenol. SOLUCIN
-
+ CO2
OH
COOHNH2 5-10 at
H2N
OHKHCO3
PAS 14 Escribe el mecanismo de la sntesis del tuberculosttico isoniazida.
N
C
NH2
N
C
Isonicotinatode etilo
O OCH2CH3 O NHNH2
NH2
Isoniazida
SOLUCIN La formacin de isoniazida a partir de isonicotinato de etilo e hidrazina es un proceso de
adicin + eliminacin similar a la formacin de amidas a partir de steres por reaccin con NH3.
La hidracina ataca nucleoflicamente al carbono del carboxilo y sale eliminado el etanol.
N
CNH2
O OCH2CH3
NH2
N
C OCH3CH2O
NNH2HH
N
CO NHNH2
+ CH3CH2OH
hidrazida del cido isonicotnico
N
C OCH3CH2O
NHNH2H
15 Dibuja las estructuras de los productos intermedios representados por letras en la secuencia
de reacciones que integran la sntesis total de la mostaza nitrogenada antineoplsica clorambucilo.
HNO3 HCl, CH3OH(CH2)3CO2CH3
H2, Pd
H2SO4BA C
-
O H2OD E
N
CH2CH2CH2COOH
CH2CH2ClClCH2CH2
Clorambucilo
POCl32
SOLUCIN
NO2
CH2CH2CH2COOH
A
B
NO2
CH2CH2CH2COOCH3
NH2
CH2CH2CH2COOCH3
C
N
CH2CH2CH2COOCH3
CH2CH2OHHOCH2CH2
D
N
CH2CH2CH2COOCH3
CH2CH2ClClCH2CH2
E
16 El (S)-naproxeno es un frmaco antiinflamatorio no esteroideo perteneciente al grupo de los cidos -arilpropinicos. El proceso de sntesis desarrollado por los Laboratorios Zambon permite la obtencin del (S)-naproxeno enantiomricamente puro mediante la utilizacin de tartrato de metilo como auxiliar quiral, evitndose as la resolucin ptica.
CH3O
CCOOH
HH3C
(S)-Naproxeno
La estrategia sinttica, partiendo de la 1-(6-metoxi-2-naftil)-propan-1-ona, consta de cinco
etapas. Escribe los reactivos necesarios para cada una de las cinco etapas:
-
CH3O CH3O
O O O
COOCH3CH3OOC1)
CH3O
O O
COOCH3CH3OOC
CH3O
O O
COOCH3CH3OOC
Br
BrRRS >> RRR
2)
CH3O
O O
COOHHOOC
Br
BrRRS
CH3O
O O
COOCH3CH3OOC
Br
BrRRS
3)
CH3O
O O
COOHHOOC4)
Br
Br
CH3O
CCOOH
HCH3
Br
CH3O
CCOOH
HCH3
(S)-Naproxeno
CH3O
CCOOH
HCH3
Br
5)
SOLUCIN 1. Utilizacin del auxiliar quiral (2R,3R)-tartrato de dimetilo: entra en la primera etapa y sale en la
cuarta etapa.
CH3O
CH3O
OO O
COOCH3CH3OOC
HCOOCH3
OH
COOCH3HO H+
2. Reaccin de bromacin: presenta una alta diastereoselectividad (RRS >> RRR).
-
CH3O
O O
COOCH3CH3OOC
CH3O
O O
COOCH3CH3OOC
Br
Br
Br2
3. Hidrlisis del dister.
CH3O
CH3O O
COOHHOOC
Br
Br
HCH3O
CH3O O
COOCH3CH3OOC
Br
Br
H
H3O+
4. Transposicin del arilo y conversin del cetal cclico en cido carboxlico.
CH3OCH3
O OCOOHHOOC
Br
BrH CH3O
CH3C
Br
H
OHO
H+
CH3O
HCH3
Br
COOH
5. Reduccin del bromo en la posicin 5 del anillo aromtico.
CH3O
HCH3
Br
COOH H2
Ni (Raney) CH3O
HCH3COOH
17 Los derivados de cidos arilacticos y arilpropinicos constituyen dos de las familias ms
representativas de frmacos antiinflamatorios no esteroideos. Dado el enorme inters teraputico de estos frmacos, se han desarrollado numerosos mtodos sintticos para su obtencin. A continuacin se muestran dos vas alternativas para la sntesis del ibuprofeno (cido 2-arilpropinico antiinflamatorio).
Propn las estructuras de los compuestos indicados con letras.
-
1. ClCOCH(CH3)2 AlCl3
2. Zn-Hg/HClA
ClCH2COOEtAlCl3
B1. EtONa
2. ClCOOEtC
DE
1. H3O+
2. calor
COOH
Ibuprofeno
FClCOCH3AlCl3
KCN
H3O+
GHI/P
SOLUCIN
ClCH2COOEt
AlCl3
B
1. EtONa
2. ClCOOEt
1. ClCOCH(CH3)2 AlCl3
2. Zn-Hg/HCl
A
COOEt
C
EtOOC COOEt
D
E
HNa
ICH3
EtOOC COOEt1. H3O
+
2. calor
COOH
Ibuprofeno
G
HI/P
A
ClCOCH3
AlCl3
O
F
KCNH3O
+
HOCN
Ibuprofeno
COOH
18 Los derivados de cidos arilalcanoicos (ibuprofeno, flubiprofeno, naproxeno, indometacina,
etc) constituyen el grupo ms numeroso de AINES (antiinflamatorios no esteroideos), grupo en el que se encuentran descritos hasta la fecha los antinflamatorios ms potentes. A continuacin se muestra una posible va de sntesis del antiinflamatorio flubiprofeno.
a) Completa la secuencia sinttica que conduce a la obtencin del flubiprofeno. b) Sugiere un mecanismo para la conversin de A en B.
A
B C1. HNa
2. CH3I
1. KOH2. HCl
3. calor
F CH2 CO
OEt EtO OEtO
EtONaFlubiprofeno
-
SOLUCIN a)
A
EtO OEtO
EtONa
FO
OEt
B
1. HNa
2. CH3I
FO
OEt
O OEt
Flubiprofeno
FO
OHCH3
C
1. KOH2. HCl
3. calorF
OOEt
O OEtCH3
b)
A
EtO
EtOO
EtONaFO
OEt
FO
OEt
EtOH
(base)
HH
B
FO
OEt
O OEt
19 a) Completa la sntesis del antiinflamatorio no esteroideo pirprofeno. b) Explica qu tipo de transformacin tiene lugar en cada etapa. c) Qu finalidad tiene el anhdrido actico?
CHCOOHCH3
NCl
Pirprofeno
CH2Br 1. Mg
2. CO2/H3O+
AEtOH
H3O+
BHNO3
H2SO4C
1. NaH
2. CH3ID
SnHCl
EAc2O
FCl2
AlCl3G
H3O+
HBrCH2CH=CHCH2BrPirprofeno
-
SOLUCIN a)
A C D
CH2COOH
B
CH2COOEt CH2COOEt
NO2
CHCOOEt
NO2
CH3
E
CHCOOEt
NH2
CH3
F
CHCOOEt
NHCOCH3
CH3
G
CHCOOEt
NHCOCH3
CH3
Cl
H
CHCOOH
NH2
CH3
Cl
b) Formacin del magnesiano y carboxilacin: compuesto A Esterificacin: compuesto B Nitracin: compuesto C Alquilacin en el carbono al carbonilo del grupo ster: compuesto D Reduccin del grupo nitro: compuesto E Formacin de la amida: compuesto F Cloracin: compuesto G Hidrlisis de la amida: compuesto H Formacin del pirprofeno a partir de H:
CHCOOHCH3
NCl
Pirprofeno
CHCOOH
NH2
CH3
Cl CH2CH=CHCH2BrBr
CHCOOH
HN
CH3
Cl
Br
HBr
HBr
c) El uso del anhdrido actico tiene como objetivo convertir el grupo amino, que es un grupo
fuertemente activante, en un grupo carboxamido, que es moderadamente activante; de esta forma, se puede conseguir en la cloracin que el cloro entre exclusivamente en una de las dos posiciones orto al grupo carboxamido.
20 La benzocana es un anestsico local de aplicacin exclusivamente tpica debido a su baja
solubilidad en agua.
COOCH2CH3N
H
HBenzocanap-aminobenzoato de etilo
a) Analiza las desconexiones sucesivas que deben aplicarse a la estructura molecular de la
benzocana para su obtencin.
-
b) Escribe una estrategia de sntesis de la benzocana a partir de tolueno. SOLUCIN
a) Anlisis retrosinttico
COO - CH2CH3H2N
b) Estrategia sinttica
CH3
HNO3
H2SO4CH3O2N
KMnO4COOHO2N
COOHH2NH2
Pd/C
EtOHH2SO4
COOCH2CH3H2N
Benzocana
21 Cmo se podra preparar el analgsico derivado del cido saliclico, la etenzamida (2-
etoxibenzamida), a partir de la salicilamida (2-hidroxibenzamida)?
CONH2OCH2CH3
Etenzamida
CONH2OH
Salicilamida SOLUCIN Formacin de un etilarilter, por reaccin del fenol correspondiente con un agente alquilante, el
sulfato de dietilo.
CONH2OH
Salicilamida
+ CH3CH2 O SO
OO CH2CH3
NaOH
Sulfato de dietilo
CONH2OCH2CH3
Etenzamida El hidrxido sdico transforma el fenol en fenxido de sodio, que es un buen nuclefilo.
CONH2OH
+ NaOH
CONH2O Na
+ H2O
-
La alquilacin tiene lugar mediante un mecanismo SN2, con el sulfato de dietilo (Et2SO4) como sustrato y el anin fenxido (PhO Na+) como nuclefilo.
CONH2O
+ CH3CH2 O SO
OO CH2CH3
SN2
CONH2OCH2CH3
Etenzamida 22 La bsqueda de compuestos estructuralmente relacionados con la morfina condujo a la
obtencin de la metadona, interesante por sus propiedades analgsicas, pero que conserva los efectos secundarios de la morfina, aunque con menor intensidad, por lo que se suele utilizar en el tratamiento de los sntomas del sndrome de abstinencia. A continuacin se muestra una secuencia sinttica que lleva a la obtencin de metadona racmica.
a) Dibuja las estructuras de los compuestos indicados por letras.
b) La metadona presenta un centro estereognico. Indica qu procedimiento permitir disponer de (R)-metadona enantiomricamente pura.
CHO1.BrMgPh
ASOCl2
BKCN
C1. base
2.
DEH3O
+Metadonaracmica
2. H3O+
ClCH2CHCH3
N(CH3)2
BrMgEt
SOLUCIN a)
CH
A
OHPh CH
B
ClPh CH
C
CNPh C
D
CNPh CH2CHN(CH3)2
CH3
C
E
C
Ph CH2CHN(CH3)2CH3
Et NH
C
Metadona racmica
C
Ph CH2CHN(CH3)2CH3
Et O
b) Para obtener (R)-metadona enantiomricamente pura podramos llevar a cabo una resolucin
de la mezcla racmica de (R) y (S)-metadona, utilizando cido (-)-dibenzoiltartrico. La reaccin de la mezcla racmica con el cido ()-dibenzoil-tartrico dara lugar a la formacin
-
de las sales diastereomricas correspondientes, cuya separacin por cristalizacin y posterior hidrlisis conducira a la obtencin de la (R)-metadona enantiomricamente pura.
C
(R)-Metadona
CPh
Et O
NH CH3
CH3CH3
23 El paracetamol es un analgsico antitrmico, que proviene del metabolismo tanto de la acetanilida como de la acetofenetidina, utilizados inicialmente con esta finalidad teraputica.
Completa el esquema de sntesis del paracetamol, escribiendo sobre las flechas los reactivos necesarios para cada uno de los procesos qumicos implicados.
OH OH
NH2
OH
NO2
Paracetamol
OH
NH C
O
CH3
SOLUCIN El procedimiento de obtencin del paracetamol tal como se muestra en el esquema consiste
en tres etapas:
La primera transformacin es la nitracin del fenol, segn una reaccin SEAr.
En la siguiente etapa: El p-nitrofenol se reduce mediante una hidrogenacin cataltica, transformndose en 4-aminofenol
OH
HNO3 H2Ni-Raney
OH
NH2
OH
NO2
Por ltimo, el 4-aminofenol se acetila con anhdrido actico sobre el tomo de nitrgeno del
grupo amino, ms nuclefilo que el oxgeno del hidroxilo.
Paracetamol
OH
NH2CH3 O CH3
O O
OH
NH CO
CH3
+ CH3COOH
-
24 La entacapona es un frmaco de reciente aparicin, utilizado para el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson asociado con la L-Dopa. La entacapona es resultado del diseo de inhibidores selectivos de la COMT (catecol O-metiltransferasa), enzima que metaboliza las catecolaminas. Esta inhibicin enzimtica reduce el metabolismo de la dopamina en el cerebro y potencia la accin de la L-Dopa.
La sntesis de la entacapona consta de las etapas siguientes:
CHO
OCH3HO
NO2CHO
OCH3HO CH3COOH
HNO3 HBr conc
CHO
OHHO
NO2
NC N CH3
O
CH3CHO
OHHO
NO2+
N H
OHHO
NO2 N
O
CH3
CH3CN Entacapona
Propn mecanismos para: a) La rotura del metilter. b) La condensacin que tiene lugar en la ltima etapa de la sntesis. SOLUCIN a) Ruptura del ter en medio cido. La protonacin del grupo metoxilo favorece el desplazamiento
del fenol que es un buen grupo saliente y el ataque nucleoflico del bromuro sobre el metilo.
CHO
OHO
O2N
CH3
H Br
CHO
OHO
O2N
CH3 H
Br
CHO
OHO
O2N
H
b) Se trata de una condensacin de tipo aldlico. La piperidina es una base suficientemente fuerte para arrancar el protn del metileno activo y
formar un anin nuclefilo que ataca posteriormente al carbonilo del benzaldehdo. El alcohol que se forma pierde agua transformndose en la amida ,-insaturada que es la entacapona.
NC N CH3
O
CH3+ NH NC N CH3
O
CH3
+ NH
H
-
C
OHHO
O2N
O
HNC N CH3
O
CH3
OHHO
O2N N
O
CH3
CH3CN
O
- H2O
OHHO
O2N N
O
CH3
CH3CN
EntacaponaOH
HO
O2N N
O
CH3
CH3CN
OH
25 El haloperidol, cabeza de serie de los neurolpticos derivados de la butirofenona, es un
antipsictico de uso muy generalizado, cuyo descubrimiento fue resultado de la manipulacin estructural de la petidina, uno de los anlogos estructurales ms antiguos de la morfina.
NCH3
CO2EtN
O
CO2Et
Petidina (meperidina)(analgsico)
Anlogo butirofennicode la Petidina(analgsico y neurolptico)
N
F
O
OH
ClHaloperidol(neurolptico)
El haloperidol, como es una molcula relativamente compleja, se obtiene por la reaccin de dos sintones, que a su vez se preparan por separado, a partir de compuestos ms simples.
a) Aplica el anlisis retrosinttico a la molcula de haloperidol y propn la desconexin ms adecuada.
b) Escribe una posible va de sntesis de ambos sintones. SOLUCIN a) La desconexin est sealada sobre la estructura:
N
F
OOH
Cl
Los dos sintones que deben reaccionar para dar el haloperidol son:
-
F CO
CH2CH2CH2Cl
-cloro-p-fluoro-butirofenona
NHOH
Cl
+ Haloperidol
4-(4-clorofenil)-piperidin-4-ol b) El agente alquilante, la -cloro-p-fluorobutirofenona, se prepara por una acilacin de
Friedel-Crafts sobre el anillo de fluorobenceno.
AlCl3F + ClCOCH2CH2CH2Cl F CO
CH2CH2CH2Cl
La piperidina disustituida en la posicin 4 se obtiene mediante la siguiente secuencia de
reacciones qumicas:
NH3Cl CCH2
CH3 + 2 O CH
HC CH2
CH3CH2 NH
CH2HO
Cl
ClO
NHCH3 H3O
+
Cl C CH2CH3
CH2 N CH2OH H
H2O
Cl C CH2
CH2CH2 N
CH2
H
Cl NHHBr H2O
Cl NH
HO
26 El antidepresivo melitraceno se prepara a partir de la 10H-antracen-9-ona. En la primera etapa de la secuencia sinttica hay una doble alquilacin en medio bsico sobre el metileno activo de la posicin 10 del antraceno. Como agente alquilante empleamos yoduro de metilo. El compuesto resultante de la alquilacin anterior se trata con el magnesiano adecuado. Por ltimo, la eliminacin de agua en medio cido conduce al frmaco.
O
+ I CH3NaOH
O
CH3 CH3
-
ClMg N CH3
CH3 HO
CH3 CH3
N CH3CH3
HCl
CH3 CH3
NCH3
CH3
Melitraceno Escribe el mecanismo detallado de la primera reaccin de la sntesis. A qu tipo de reaccin
pertenece? SOLUCIN En medio bsico se forma un anin, al perderse un hidrgeno cido en el metileno del
antraceno. El anin resultante ataca nucleoflicamente al ioduro de metilo.
O
H H
OH
O
H
I CH3
O
H CH3
SN2
La segunda alquilacin (metilacin) se produce siguiendo un mecanismo idntico, con el otro
hidrgeno cido que queda sobre el carbono 10 del antraceno.
O
H CH3
OH I CH3O
CH3 CH3 27 La maprotilina es un prototipo de los antidepresivos tetracclicos. En su sntesis se aprovecha
la reactividad del sistema dinico del antraceno frente a dienfilos en reacciones de Diels-Alder. Identifica los reactivos que corresponden a cada una de las etapas.
O
NaOCH3O
CH2CH2CN
H2O
a b
O
CH2CH2COOH
c
CH2CH2COOH
-
CH2 CH2CH2CH2COOH
d
CH2CH2COCl
CH2CH2CONHCH3
f
CH2CH2CH2NHCH3
Maprotilina
e
SOLUCIN Reaccin de adicin de Michael e hidrlisis cida del grupo nitrilo.
O
CH2 CH
NaCH3OO
CH2CH2CNH2SO4
H2O
abCN
Reduccin del grupo carbonilo y deshidratacin del alcohol correspondiente.
O
CH2CH2COOHZn/NH3
CH2CH2COOHc
Reaccin de Diels-Alder entre el sistema dinico del antraceno y el eteno como dienfilo,
creando un nuevo puente en la molcula. Conversin del cido carboxlico en cloruro de cido.
CH2 CH2
CH2CH2COOH SOCl2CH2CH2COCl
d
El cloruro de acilo formado se transforma en la amida N-metilsustituida, que se reduce, por ltimo, hasta la amina correspondiente.
CH3NH2CH2CH2CONHCH3
LiAlH4CH2CH2CH2NHCH3
Maprotilina
e f
-
28 Completa el esquema de sntesis del cido acetrizoico, medio de contraste para rayos X,
escribiendo los reactivos que faltan.
COOH COOH
O2N
COOH
NH2
a b c
COOH
NH2
I
I
I COOH
NH
I
I
I
CCH3O
cido Acetrizoico
d
Explica la causa de que se produzca directamente la trihalogenacin del anillo aromtico. SOLUCIN
a) Partimos del cido benzoico, que se nitra con cido ntrico y cido sulfrico. El grupo nitro se reduce a amina con hierro en medio cido. Posteriormente, se introducen tres tomos de yodo en las posiciones 2, 4 y 6, mediante el cloruro de yodo como electrfilo. La ltima etapa de la sntesis consiste en la acetilacin del grupo amina, empleando anhdrido actico.
COOH + HNO3 (conc)H2SO4 (conc)
COOH
aO2N
Fe / HClCOOH
NH2reduccin halogenacin
COOH
NH2
I
I
IICl
b c
COOH
NH2
I
I
IAc2O COOH
NH
I
I
I
CCH3O
cido Acetrizoicod
b) El grupo amino es fuertemente activante, por lo que la sustitucin electroflica est favorecida. La entrada del primer tomo de yodo en el anillo aromtico aumenta la reactividad y las sucesivas sustituciones electroflicas aromaticas de los tomos de yodo estn cinticamente favorecidas.
-
29 La adipiodona se emplea como medio de contraste radiolgico. Propn una sntesis para la
adipiodona, partiendo del cido 3-amino-2,4,6-triiodobenzoico.
COOH
NH
I I
I
COOH
HN
II
I
O
O
Adipiodona
SOLUCIN Dos molculas del cido 3-amino-2,4,6-triodobenzoico reaccionan con el dicloruro de
hexanodioilo obtenindose la adipiodona.
COOH
NH2
I
I
Iformacinde la amida
+ Cl ClO
O
COOH
NH
I I
I
COOH
HN
II
I
O
O
Adipiodona