EI conocimiento de la enfermedad genérica a nivel molecular, tal como se ha revisado en los capítulos 11 y 12, es el fundamento de su tratamiento racional. En los decenios venideros, el conocimiento de la secuencia del genoma humano y del catálogo de los genes humanos, junto con los avances que se realicen en biología molecular, ingeniería de proteínas y bioingeniería, va a influir de manera muy notable en el tratamiento de las enfermedades genéricas y de otros tipos.

En este capítulo se revisan los tratamientos establecidos que existen frente a las enfermedades genéticas y también se van a exponer las nuevas estrategias que todavía están en fase de investigación y que podrían ser utilizadas en el futuro, en concreto, se va a insistir en los tratamientos que reflejan una aproximación genérica a la medicina.

El objetivo del tratamiento de las enfermedades genéticas es la eliminación o el alivio de los efectos de las mismas, no solamente sobre el paciente sino también sobre su familia. Además, la familia debe estar informada respecto al riesgo de que la enfermedad pueda afectar a otros miembros de la misma. Esta responsabilidad, el consejo genético, es un componente muy importante del tratamiento de los trastornos hereditarios y se aborda por separado en el capítulo 19.

En lo que se refiere a los trastornos mono génicos debidos a mutaciones con pérdida de función, el tratamiento persigue la sustitución de la proteína defectuosa, la mejora de su función o la minimización de las consecuencias de su deficiencia. La sustitución de la proteína defectuosa se puede conseguir con su administración directa, con el trasplante de células u órganos, o con la terapia génica. En principio, la terapia génica va a ser el método más adecuado de tratamiento en algunas o muchas enfermedades monogénicas, una vez que se consigan los niveles adecuados de seguridad y efectividad con esta técnica. Sin embargo, incluso en los casos en los que es posible la transferencia de la copia de un gen normal a un paciente para conseguir su curación permanente, la familia va a necesitar el consejo genético continuado, la realización de pruebas para detección de portadores y el diagnóstico prenatal, en muchos casos a lo largo de varias generaciones.

La época de la medicina molecular promete la introducción de tratamientos específicos y espectaculares frente a las enfermedades genéticas, tal como ha quedado demostrado por los importantes avances que se han realizado a lo largo de los 5 últimos años y que se describen en este capítulo. Estos avances consisten en las primeras curaciones de un trastorno hereditario (la inmunodeficiencia combinada grave) mediante terapia génica; la posibilidad de manipulación de la expresión génica mediante análogos de nucleótidos aparentemente seguros (un avance muy significativo en el tratamiento de muchas hemoglobinopatías, que son las enfermedades monogénicas más frecuentes en todo el mundo), y la capacidad para prevenir las manifestaciones clínicas de trastornos que previamente eran mortales, tal como las enfermedades por acumulación lisosómica y los tratamientos de sustitución enzimática.

SITUACION ACTUAL DEL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD GENÉTICA

Enfermedades genéticamente complejas en lo que se refiere a la mayor parte de las enfermedades multifactoriales [v. cap. 8), que se manifiestan característicamente en la adolescencia o en la edad adulta, son prácticamente desconocidos los componentes ambiental y genético de su etiología. Cuando se define una contribución de carácter ambiental, es posible una intervención efectiva debido a que la exposición a los factores ambientales se puede modificar. Así, las intervenciones de tipo ambiental como la administración de medicamentos y las modificaciones en el estilo de vida o en

la dieta puede tener una influencia mucho mayor en eI tratamiento de las enfermedades genéticamente complejas que en el de las enfermedades monogénicas. Por ejemplo, el consumo de cigarrillos es un factor ambiental que deberían evitar de manera estricta todos los pacientes con degeneración macular asociada a la edad o con enfisema. EI humo de los cigarrillos da lugar a la oxidación del residuo metionina que desempeña una función clave en el sitio activo de la ulamitripsina (~,-AT), reduciendo en 2.000 veces su capacidad para inhibir la elastasa y creando literalmente una fenocopia de la deficiencia de a,-AT hereditaria (v. cap. 12).

A pesar de que la mayor parte de las enfermedades genéticamente complejas son susceptibles de alguna forma de tratamiento médico o quirúrgico, estos tratamientos pueden no tener un enfoque especialmente «genético». Un ejemplo manifiesto de una enfermedad compleja en la que el tratamiento médico convencional está dando lugar a muy buenos resultados es la diabetes mellitus tipo 1, en la que la administración intensiva de insulina como tratamiento de sustitución mejora en gran medida la evolución (tabla 13-1). También puede ser muy eficaz el tratamiento quirúrgico de las enfermedades multifactoriales, por ejemplo, hay tres alteraciones estructurales (las cardiopatías congénitas, el labio y paladar hendidos, y la estenosis pilórica) que afectan a casi el 1,5% de todos los recién nacidos vivos y que se observan en alrededor del 30% de todos los recién nacidos que sufren una enfermedad genética, En aproximadamente Ia mitad de estos pacientes, las enfermedades citadas se pueden curar mediante una única intervención quirúrgica, lo que representa una forma de modificación fenotípica, por lo tanto, es posible la curación en al menos el 10-15% de los lactantes que presentan una enfermedad genética determinada. No obstante hay que reconocer que, en muchos casos, el tratamiento de las enfermedades hereditarias no es tan beneficioso, aunque a menudo mejora la calidad de vida de los pacientes.

ENFERMEDADES MONOGENICAS

A pesar de que se están realizando avances muy importantes, el tratamiento general de las enfermedades monogénicas es en la actualidad deficiente. En un estudio realizado sobre 372 trastornos mendelianos se demostró que el tratamiento actual es completamente eficaz en el 12%, parcialmente eficaz en el 54% e ineficaz en el 34% de estos trastornos (fig. 13-1).Una tendencia alentadora es el hecho de que el tratamiento de estas enfermedades va a dar resultados mejores si se conocen los defectos bioquímicos básicos. Por ejemplo, en un estudio efectuado al respecto el tratamiento incremento la esperanza de vida en tan solo el 15% de las enfermedades monogénicas estudiadas, pero en un subgrupo de 65 errores congénitos con causa conocida la esperanza de vida de los pacientes aumentó de manera importante en el 32% de los casos; se observaron incrementos similares respecto a otros fenotipos, incluyendo el crecimiento físico, la inteligencia y la adaptación social. Por tanto, la investigación para el conocimiento de los fundamentos genéticos y bioquímicos de las enfermedades hereditarias influye de manera muy importante sobre la evolución clínica.El conocimiento insuficiente que existe en la actualidad acerca del tratamiento de las enfermedades genéticas se debe a muchos factores, incluyendo los siguientes:

1. Genes no identificados o desconocimiento de la patogenia. El locus mutante es desconocido en más del 50% de las enfermedades genéticas, sin embargo, incluso en casos en los que se ha descubierto el gen, el conocimiento del mecanismo fisiopatológico es a menudo inadecuado. Por ejemplo, en la fenilcetonuria (PKU, phenylketonuria), los mecanismos a través de los cuales el incremento de la fenilalanina altera el desarrollo y la función cerebrales son casi desconocidos a pesar de años de estudio (v. cap. 12).

2. Afectación fetal previa al diagnóstico. Algunas mutaciones actúan en las fases tempranas del desarrollo o causan alteraciones patológicas irreversibles antes de que se establezca su diagnóstico. Estos problemas se pueden anticipar en ocasiones en los casos de familias con antecedentes de enfermedad genética y también cuando las pruebas de cribado identifican las parejas en riesgo. En estos casos, hay ocasiones en las que es posible el trata miento prenatal de problemas médicos y quirúrgicos; en la tabla 13-2 aparecen varios ejemplos de tratamientos prenatales.

3. Los fenotipos graves son menos susceptibles de respuesta al tratamiento. Los casos iniciales de una enfermedad que debe ser diagnosticada son generalmente los que cursan con una afectación más grave y los que muestran una susceptibilidad menor al tratamiento. Una razón de ello es el hecho de que en los pacientes con afectación más grave la mutación da lugar con frecuencia a la ausencia de la proteína codificada o a la aparición de una proteína mutante gravemente alterada y sin actividad residual. Cuando el efecto de la mutación es menos grave, la proteína mutante puede retener una cierta función residual. En este caso, puede ser posible incrementar la función residual en un grado suficiente como para conseguir un efecto terapéutico, tal como se describe más adelante.

CONSIDERACIONES ESPECIALES EN EL TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES GENÉTICAS

La evaluación del tratamiento a largo plazo es clave

Quizá con mayor intensidad que en otras áreas de la medicina, en la enfermedad genética el tratamiento considerado inicialmente como adecuado puede ser declarado finalmente inapropiado. Este problema se puede contemplar al menos desde tres vertientes. En primer lugar, el tratamiento puede parecer inicialmente adecuado pero en el seguimiento prolongado de los pacientes se demuestra que se asocia a problemas poco aparentes. Así, aunque los niños con PKU que han sido tratados adecuadamente han evitado el retraso mental y muestran un cociente intelectual (CI) normal o casi normal (v. mas adelante), a menudo muestran alteraciones sutiles del aprendizaje y problemas comportamentales que reducen sus logros escolares en los años posteriores.En segundo lugar, el trata miento adecuado de las alteraciones patológicas que tienen lugar en un órgano se puede continuar con la aparición de problemas inesperados en tejidos que previamente no mostraban afectación clínica debido a que los pacientes no sobrevivían el tiempo suficiente para que ello ocurriera. La detección de las manifestaciones tardías puede requerir muchos años de observación tras el tratamiento inicial, La galactosemia, un error congénito del metabolismo de los carbohidratos bien conocido, ilustra este aspecto. La galactosemia se debe a la imposibilidad de metabolizar la galactosa, un mono sacárido constituido por lactosa (el azúcar de la leche). Las personas que sufren esta enfermedad autosómica recesiva carecen completamente de la enzirna galactosa-I-fosfaro uridiirransferasa (GALT, galactose-l-phosphate uridyltransferase), que normalmente cataliza la conversión de galactosa l-fosfato en uridina difosfogalactosa (UDPG, uridine diphosphogalactose):Galactosa-l-fosfato __ G_Al_T--7 UDPG

Los lactantes con galactosemia suelen ser normales en el momento del nacimiento pero comienzan a presentar problemas gastrointestinales, cirrosis hepática y cataratas

a las pocas semanas si son alimentados con leche. En los casos en los que no se diagnostica, la galactosemia causa un retraso mental grave y a menudo es mortal. Sin embargo, la eliminación completa de la leche de la dieta puede ejercer un efecto protector frente a la mayor parte de las consecuencias de la deficiencia de GALT, aunque de la misma manera que ocurre con la PKU en la actualidad sabemos que los problemas de aprendizaje son frecuentes incluso en los pacientes con galactosemia bien tratados. Además, a pesar de un tratamiento concienzudo, Ia mayor parte de las mujeres con galactosemia sufre una insuficiencia ovárica que parece ser el resultado de la toxicidad continuada de la galactosa.Otro ejemplo lo constituye el retinoblastoma hereditario, debido a mutaciones en el gen retinoblastoma (R B j) en las células germinales (v. cap. 16). Los pacientes que presentan este tumor y que son tratados adecuadamente durante sus primeros años de vida muestran un aumento en el desarrollo de un tumor maligne distinto, el osteosarcoma, a partir de su primer decenio de vida. Por tanto, de manera irónica, el tratamiento que prolonga apropiadamente la vida de los pacientes ofrece una nueva oportunidad para la expresión clínica del defecto básico.

Finalmente, los tratamientos considerados carentes de efectos adversos a corto plazo pueden acompañarse de problemas graves a largo plazo. Por ejemplo, la infusión de factores de Ia coagulación en Ia hernofilia da lugar en ocasiones a la formación de anticuerpos frente a la proteína administrada, mientras que las transfusiones de sangre en la talasemia inducen invariablemente una sobrecarga de hierro que, más adelante, debe ser tratada mediante la administración de los agentes quelantes del hierro deferiprona y deferoxamina, taI como se expone más adelante.

Heterogeneidad genética y tratamiento

EI tratarn iento optimo de los trastor nos monogenicos requiere un grade excepcional de precision diagnostica; a menudo, no sola mente es necesario determinar el locus especifico implicado, sino rarnbien la clase concreta del alelo en el locus. Asi, no es suficiente esrablccer simplemcnte que un pacrente sufre una hiperferulalaninemia clin icarnente significativa, sino que en primer lugar hay que deterrninar si la hiperfenilalaninerrua sc debe a mutaciones en el gen de la fenilalanina hiclroxilasa (PAH, phenylalanine h}'droxylase) en SI mismo, 0 bien a rnutaciones en alguno de los genes que codifican las enzirnas ncccsarias para la sintesis de tetrahidrobiopterina (BH4) (el cofactor de la PAH), dado que tal como se ha expuesto en eI capitulo 12- cl rratamiemo es completamenre distilltO. Si la causa es llna mutaci6n en el gcn PAH, a continuaei6n hay que determinar si el alelo concreto da lugar a ia formaci6n de una enzima mutante cuya actividad puede aumentar por la administraei6n de dosis elevadas del cofactor BI-I4 (que, Entollees, scria el único tratamienro necesario), 0 bien si la administraci{m de BH4no induce ningllU decto (en euyo caso ~eria imprescindible una dicta con eliminacion de la fenilalanina).

La hcterogeneidad aleIiea tiene implicaciones adicionales respecto al traramiento. AIgullos aielos producen una protei na en cantidades inferiores a las normales, aunqlle muestra una cierra funcion residual. Tal como ya se ha senalado, las estrategias dirigidas hacia cl incremento en la expresi6n 0 la estabilidad de las proteinas con funci6n parcial pueden ser eficaces para la correccion del defecto bioqllimico. POI el CO!1trario, no se consiguc oada con incrementar la cantidad de una protclna J11utante que careee de funci6n. residual.