eficacia y seguridad de la terapia antiinflamatoria tópica...

Eficacia y seguridad de la terapia antiinflamatoria tópica para tratar el incremento

del grosor del punto central, secundario a fotocoagulación focal en edema macular

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INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL

ESCUELA SUPERIOR DE MEDICINA

SECCIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN



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TESIS

QUE PARA OBTENER EL GRADO DE:

MAESTRIA EN CIENCIAS DE LA SALUD

EN INVESTIGACION CLINICA

PRESENTA:

DULCE MILAGROS RAZO BLANCO HERNÁNDEZ

Director de Tesis: M. en C. Virgilio Lima Gómez

Dr. en C. Juan Asbun Bojalil

Mayo del 2010



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“La verdadera educación consiste en obtener lo mejor de uno mismo.

¿Qué otro libro se puede estudiar mejor que el de la humanidad?”

Gandhi, Mohandas



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Agradecimientos

Gracias a Dios, por estar conmigo guiando mis pasos.

Gracias a mis padres, Patricia y Sergio, por enseñarme a ser la persona que soy, que la

vida no es fácil pero que uno siempre puede lograr lo que quiere esforzándose.

Gracias a mi esposo, Rodrigo, por toda la motivación, amor, fe, aliento y paciencia que

ha puesto para que no sólo esto sea un éxito, sino toda mi vida.

Gracias a mi hermana Yara, por ayudarme siempre que lo necesito y siempre estar

dispuesta a correr los riesgos conmigo.

Gracias a Kattya, por estar conmigo y haber nacido en mi corazón.

Gracias al Dr. Virgilio Lima y al Dr. Juan Asbun, por tener fe en mí y demostrarme de

todo lo que soy capaz.



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Este trabajo fue realizado en el Hospital Juárez de México y en la Sección de Estudios

de Posgrado e Investigación de la Escuela Superior de Medicina del Instituto Politécnico

Nacional bajo la Dirección del Dr. en C. Juan Asbun Bojalil y el M. en C. Virgilio Lima

Gómez



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INDICE

Glosario ......................................................................................................................... VIII

Relación de figuras y tablas ............................................................................................. IX

Resumen ........................................................................................................................ XIII

Abstract ......................................................................................................................... XVI

1. Introducción ................................................................................................................... 1

2. Antecedentes .................................................................................................................. 3

3. Justificación ................................................................................................................. 17

4. Hipótesis ...................................................................................................................... 18

5. Objetivos ...................................................................................................................... 19

5.1. Objetivo General ................................................................................................. 19

5.2. Objetivos Particulares ......................................................................................... 20

6. Material y Métodos ...................................................................................................... 21

7. Resultados .................................................................................................................... 32

8. Discusión ..................................................................................................................... 64

9. Conclusiones ................................................................................................................ 69

10. Perspectivas ............................................................................................................... 70

11. Bibliografia ................................................................................................................ 71

12. Anexos ....................................................................................................................... 83

12.1. Anexo No. 1 ...................................................................................................... 83

12.2. Anexo No. 2 ...................................................................................................... 85



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GLOSARIO

DM .............. Diabetes Mellitus

EMCS ........... Edema macular clinicamente significativo

FAR ............... Fluorangiografía

FC .................. Fotocoagulación

TCO .............. Tomografía de coherencia óptica

RD ............. Retinopatía diabética

GPC ............... Grosor del punto central

VM ................ Volumen Macular

TAS ............... Tensión arterial sistólica

TAD .............. Tensión arterial diastólica

TAM .............. Tensión arterial media

IECA ............. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina

ATII .............. Inhibidores de la Angiotensina II

AINE’s……….. Antiinflamatorio no esteroideo

COX 1………Ciclooxigenasa 1

COX 2 Ciclooxigenasa 2

PGE 2 Prostaglandina E2

ICAM Moléculas de adhesión intracelular

VEGF Factor de crecimiento endotelial vascular

FDA Food and Drug Administration



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RELACION DE FIGURAS Y TABLAS

Figura A. Campos del mapa de grosor retiniano

Figura B. Flujograma de trabajo

Figura 1. Distribución del grosor del punto central en el grupo de tratamiento A

(ketorolaco)

Figura 2. Modificaciones porcentuales del grosor del punto central en las diferentes

evaluaciones

Figura 3. Distribución del volumen macular en el grupo de tratamiento A (Ketorolaco)

Figura 4. Modificaciones porcentuales del volumen macular en las diferentes

evaluaciones del tratamiento

Figura 5. Distribución de la capacidad visual en el grupo de tratamiento A (ketorolaco)

Figura 6. Modificaciones porcentuales de la capacidad visual en las diferentes

evaluaciones

Figura 7. Modificaciones porcentuales de las diferentes variables durante las

evaluaciones del tratamiento con ketorolaco

Figura 8. Distribución del grosor del punto central en el grupo de tratamiento B

(nepafenaco)


evaluaciones

Figura 10. Distribución del volumen macular en el grupo de tratamiento B (nepafenaco)



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Figura 12. Distribución de la capacidad visual en el grupo de tratamiento (nepafenaco)


evaluaciones


evaluaciones del tratamiento con nepafenaco

Figura 15. Distribución del grosor del punto central en el grupo de tratamiento C

(Placebo)


evaluaciones

Figura 17. Distribución del volumen macular en el grupo de tratamiento C (Placebo)



Figura 19. Distribución de la capacidad visual en el grupo de tratamiento C (Placebo)


evaluaciones


evaluaciones del tratamiento con lubricante ocular

Figura 22. Modificación porcentual del GPC entre los diferentes tratamientos



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Figura 23. Modificación porcentual del volumen macular entre los diferentes

tratamientos

Figura 24. Modificación porcentual de la capacidad visual entre los diferentes

tratamientos

Cuadro I. Distribución de la localización del edema macular clínicamente significativo

Cuadro II. Comparación de las características sistémicas entre los grupos de tratamiento

antes de la intervención

Cuadro III. Comparación de las características oculares entre los grupos de tratamiento


Cuadro IV. Modificación intragrupo del grosor del punto central en los diferentes

tratamientos

Cuadro V. Modificación intragrupo del volumen macular en los diferentes tratamientos

Cuadro VI. Modificación intragrupo de la capacidad visual en los diferentes tratamientos

Cuadro VII. Modificación intergrupo al inicio y final del grosor del punto central en los

diferentes tratamientos

Cuadro VIII. Modificación intergrupo al inicio y final del volumen macular en los


Cuadro IX. Modificación intergrupo al inicio y final de la capacidad visual en los


Cuadro X. Diferencia absoluta de grosor del punto central durante las mediciones

Cuadro XI. Diferencia absoluta de volumen macular durante las mediciones



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Cuadro XII. Diferencia absoluta de capacidad visual durante las mediciones



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RESUMEN

Antecedentes. La fotocoagulación focal es el tratamiento estándar del edema macular diabético

focal. Un evento adverso de esta terapia es la inflamación durante la primera semana, que

incrementa el engrosamiento retiniano de la mácula y puede disminuir la función visual por un

periodo de hasta 6 semanas.

Objetivos. Identificar la eficacia y seguridad de dos medicamentos antiinflamatorios tópicos

(ketorolaco al 0.5% y nepafenaco al 0.1%) para tratar el incremento del grosor retiniano

inducido por fotocoagulación.

Material y Método. Estudio experimental, prospectivo, longitudinal, comparativo, con

cegamiento doble. Se incluyeron pacientes diabéticos con edema macular clínicamente

significativo focal, que requerían tratamiento con fotocoagulación de cualquier género entre 40 y

75 años, sin otra enfermedad retiniana. Los ojos se asignaron aleatoriamente a uno de 3 grupos

de tratamiento posterior a la fotocoagulación: Grupo A (ketorolaco), Grupo B (nepafenaco),

Grupo C (polietilenglicol y propilenglicol). A todos los ojos se les midió el grosor del punto

central (GPC), el volumen macular (mediante tomografía de coherencia óptica) y la capacidad

visual (CV) antes de la fotocoagulación, a las 24, 48 y 168 h posteriores a esta. Todos los ojos

recibieron fotocoagulación focal de acuerdo a los estándares internacionales y recibieron el

medicamento asignado, una gota en el ojo tratado 3 veces al día durante 1 semana. Se

identificaron el GPC, volumen macular y CV antes del tratamiento, 24, 48 y 168 h posteriores a

este; se calcularon promedios e intervalos de confianza del 95% para cada uno de los grupos y

de las variables. Los promedios en cada medición se compararon entre grupos mediante

Kruskall-Wallis, la comparación intragrupo de los promedios en cada medición se realizó

mediante la prueba de Friedman.



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Resultados. Se evaluaron 23 ojos. En el grupo A se asignaron 8 ojos; en el grupo B 5 ojos y en

el grupo C 10 ojos. En el grupo A: GPC promedio 169.5 D.E.±12.8 cambio a 172.4±11.9 a las

24 h, 174.3±14.5 a las 48 h y 174.9±16.8 a las 168 h. (p=0.41, Friedman); volumen macular

promedio 7.77±0.9 cambio a 8.0±1.1 a las 24 h, 7.9±1 a las 48 h y 7.8±0.9 a las 168 h. (p=0.02,

Friedman); CV promedio 0.5±0.2 cambio a 0.5±0.2 a las 24 h, 0.5±0.2 a las 48 h y 0.6±0.1 a las

168 h. (p=0.3, Friedman). En el grupo B: GPC promedio 155.4±21.9 cambio a 179.6±17.1 a las

24 h, 163.2±16.6 a las 48 h y 160.2±32.1 a las 168 h. (p=0.08, Friedman); volumen macular

promedio 7.87±0.7 cambio a 8.4±0.8 a las 24 h, 8.2±0.8 a las 48 h y 7.95±0.9 a las 168 h.

(p=0.02, Friedman); CV promedio 0.4±0.2 cambio a 0.5±0.3 a las 24 h, 0.6±0.3 a las 48 h y

0.6±0.3 a las 168 h. (p=0.006, Friedman). En el grupo C: GPC promedio 162.1±21.7 cambio a

175.8±33.6 a las 24 h, 170.7±41.2 a las 48 h y 175.3±30.9 a las 168 h. (p=0.2, Friedman);

volumen macular promedio 7.76±0.5 cambio a 7.8±0.6 a las 24 h, 7.9±0.7 a las 48 h y 7.79±0.4a

las 168 h. (p=0.5, Friedman); CV promedio 0.5±0.2 cambio a 0.5±0.3 a las 24 h, 0.7±0.5 a las 48

h y 0.6±0.2 a las 168 h. (p=0.3, Friedman). El GPC no se modificó significativamente durante

las mediciones en ninguno de los grupos de tratamiento (p>0.05). El volumen macular aumento

significativamente a las 24 h en los grupos tratados con A y B, pero no en el C (p=0.02) La CV

solamente tuvo un aumento estadísticamente significativamente al final del tratamiento en el

grupo B, que no fue clínicamente significativa (p=0.006). La modificación del GPC fue mayor

en el grupo referente, pero no difirió significativamente entre los tratamientos (p>0.05, Kruskall-

Wallis). La modificación del volumen macular fue mayor en el grupo B, pero no difirió

significativamente entre los tratamientos (p>0.05, Kruskall-Wallis); La modificación de la CV

sólo fue estadísticamente significativa en el grupo B (p=0.04, T de Wilcoxon).

Conclusiones. El tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos no fue eficaz para tratar el



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engrosamiento del punto central que induce la fotocoagulación. Aunque el tratamiento con

ambos fármacos fue seguro, las modificaciones tempranas del volumen macular sugieren que el

mejor momento para iniciar la terapia antiinflamatoria no es después del tratamiento con

fotocoagulación. La administración tópica de ketorolaco y nepafenaco no modificó el tiempo de

resolución del engrosamiento retiniano inducido por la fotocoagulación.



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ABSTRACT

Background. Focal photocoagulation is the standard treatment for focal diabetic macular

edema. An adverse event of this therapy is inflammation during the first week, which

increases the retinal thickening of the macula and visual function may decrease for a

period of up to six weeks.

Purpose. Identify the efficacy and safety of two topical anti-inflammatory drugs

(ketorolac 0.5% and 0.1% nepafenac) to treat retinal thickness increase induced by

photocoagulation.

Methods. An Experimental, prospective, longitudinal, comparative, double-blinded was

conducted. Diabetic patients with clinically significant macular edema, focal, requiring

photocoagulation treatment of any kind between 40 and 75 years, no other retinal

disease were included. The eyes were randomly assigned to one of 3 treatment groups

after photocoagulation: Group A (ketorolac), Group B (nepafenac), Group C

(polyethylene glycol and propylene glycol). In all eyes were measured center point

thickness (CPT), macular volume (by optical tomography coherence) and the visual

capacity (VC) before photocoagulation, 24, 48 and 168 h after this. All eyes received

focal photocoagulation according to international standards and received the assigned

medication, a drop in the eye three times daily for 1 week. The CPT, macular volume

and VC before treatment, 24, 48 and 168 h after this were identified; means and

confidence intervals of 95% for each of the groups and variables were calculated. The

means for each measurement were compared between groups by Kruskal-Wallis,



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intragroup comparison of the means for each measurement was performed by Friedman

test.

Results. 23 eyes were evaluated. In group A were assigned eight eyes, in group B 5 eyes,

and in group C 10 eyes. In group A mean CPT was 169.5 S.D.± 12.8, that changes to

172.4 ± 11.9 at 24 h, 174.3 ± 14.5 at 48 h, and to 174.9 ± 16.8 at 168 h. (p=0.41,

Friedman) mean macular volume 7.77 ± 0.9 change to 8.0 ± 1.1 at 24 h, 7.9 ± 1 at 48 h

and 7.8 ± 0.9 at 168 h. (p=0.02, Friedman); mean VC 0.5 ± 0.2 change 0.5 ± 0.2 at 24 h,

0.5 ± 0.2 at 48 h and 0.6 ± 0.1 at 168 h. (p=0.3, Friedman). In group B: mean CPT 155.4

± 21.9 change to 179.6 ± 17.1 at 24 h, 163.2 ± 16. 6 at 48 h and 160.2 ± 32.1 at 168 h.

(p=0.08, Friedman) mean macular volume 7.87 ± 0.7 change to 8.4 ± 0.8 at 24 h, 8.2 ±

0.8 at 48 h and 7.95 ± 0.9 at 168 h. (p=0.02, Friedman); mean VC change 0.4 ± 0.2 0.5 ±

0.3 at 24 h, 0.6 ± 0.3 at 48 h and 0.6 ± 0.3 at 168 h. (p=0.006, Friedman). In group C:

mean CPT 162.1 ± 21.7 change to 175.8 ± 33.6 at 24 h, 170.7 ± 41.2 at 48 h and 175.3 ±

30.9 at 168 h. (p=0.2, Friedman) mean macular volume 7.76 ± 0.5 change to 7.8 ± 0.6 at

24 h, 7.9 ± 0.7 at 48 h and 7.79 ± 0.4 at 168 h. (p=0.5, Friedman); mean VC 0.5 ± 0.2

change to 0.5 ± 0.3 at 24 h, 0.7 ± 0.5 at 48 h and 0.6 ± 0.2 at 168 h. (p=0.3, Friedman).

The CPT did not change significantly during measurements in any of the treatment

groups (p>0.05). The macular volume was significantly increased at 24 h in the groups

treated with A and B, but not in the C (p=0.02) The VC only had a statistically

significantly at the end of treatment in group B, which was not clinically significant

(p=0.006). The modification of the CPT was higher in the reference group, but did not



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differ significantly between treatments (p>0.05, Kruskal-Wallis). The change in macular

volume was higher in group B, but did not differ significantly between treatments

(p>0.05, Kruskal-Wallis) Modifying the VC was statistically significant only in group B

(p=0.04, T Wilcoxon).

Conclusions. Treatment with NSAIDs was not effective in the treatment center point

thickening induced by photocoagulation. Although treatments with both drugs were safe,

early changes in macular volume suggest that the best time to start anti-inflammatory

therapy is not after treatment photocoagulation. Topical administration of ketorolac and

nepafenac did not change the time resolution of retinal thickening induced by

photocoagulation.



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1. INTRODUCCION

México ocupa uno de los primeros diez países con mayor población diabética

estimada. Siendo esto un gran problema para el área de la Salud y por ello el Hospital

Juárez de México ha estado en la vanguardia en la investigación teniendo una línea de

investigación sobre la diabetes.

Como se sabe entre las complicaciones de la enfermedad, los órganos blanco más

afectados son: el corazón, el sistema vascular periférico, el sistema nervioso y

estructuras específicas como son el riñón y el ojo.

La diabetes está clasificada entre las principales causas de ceguera, insuficiencia

renal, amputación de extremidades inferiores y muerte.

Del 15 al 21% de los pacientes diabéticos desarrollan retinopatía diabética de

grados diferentes, en cualquiera de los cuáles puede presentarse edema macular

clínicamente significativo que es la causa más frecuente de deterioro visual en pacientes

con retinopatía diabética no proliferativa, aunque puede asociarse con cualquier grado de

la enfermedad. Una de las líneas de investigación es sobre retinopatía diabética cuya

función es tratar de mejorar el tratamiento disponible que ha mostrado ser eficaz que es

la fotocoagulación, sin embargo no se ha podido disminuir los efectos secundarios de

este procedimiento y así mejorar también el periodo de rehabilitación visual de estos

pacientes.

Este trabajo se oriento en buscar la eficacia y seguridad de una terapia



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antiinflamatoria de manera tópica, para contrarrestar uno de los efectos secundarios de la

fotocoagulación, que es la inflamación ocasionada por el láser. Se ha demostrado en

algunos estudios que los antiinflamatorios tópicos que podrían llegar a la retina son el

ketorolaco y el nepafenaco, debido a que los fármacos sistémicos casi no penetran al ojo

gracias a la barrera hematoretiniana y que muy pocos tópicos atraviesan todas las

estructuras oculares para llegar hasta la retina; sin embargo no se ha demostrado la

utilidad en este padecimiento más que en el uso del ketorolaco por ello la necesidad de

comparar los fármacos y evaluarlos.

Con los resultados obtenidos se podría evaluar el emplear de manera

estandarizada alguno de los fármacos evaluados para contrarrestar el efecto adverso

producido por el tratamiento del láser en el área macular que está dañada por la diabetes

mellitus, mejorando la calidad de la atención de un problema de Salud Pública.



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2. ANTECEDENTES

La retinopatía diabética es una complicación crónica específica de la diabetes

mellitus, caracterizada por daño de la microvasculatura retiniana.

El edema macular es la causa principal de disminución de la agudeza visual en

pacientes con cualquier grado de retinopatía diabética.1 La permeabilidad vascular

excesiva, resultado de la filtración de líquido y componentes del plasma (como

lipoproteínas), conduce a un aumento del grosor retiniano en la mácula.2

Los estudios longitudinales han identificado que el edema macular se desarrolla en

42% de los diabéticos tipo 1 y más del 80% de los diabéticos tipo 2 con más de 15 años

de diabetes.3 En nuestro país la serie más extensa reporta una prevalencia de 5.8% entre

los pacientes diabéticos.4

El edema macular puede manifestarse como áreas focales o difusas de

engrosamiento retiniano con o sin la presencia de exudados.2 El edema focal se

caracteriza por áreas localizadas de fuga vascular, a partir de lesiones específicas,

mientras que el edema difuso se caracteriza por una alteración extensa de la barrera

hemato-retiniana.5

Entre los mediadores directos de permeabilidad vascular implicados en el edema

macular se encuentra el factor de crecimiento vascular endotelial (vascular endotelial

growth factor, VEGF) y entre los indirectos, las prostaglandinas y el factor activador

plaquetario.6

En el estudio de tratamiento temprano de la retinopatía diabética (Early Treatment



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Diabetic Retinopathy Study, ETDRS) el riesgo de pérdida visual moderada (PVM,

duplicación del ángulo visual o reducción de tres líneas o más en una escala logarítmica

de agudeza visual) asociada con edema macular fue del 32% en tres años.2

El edema macular asociado con mayor riesgo para desarrollar PVM se denomina

“edema macular clínicamente significativo” (EMCS), este término se emplea cuando

existía cualquiera de las siguientes condiciones:

1) Engrosamiento de la retina en o hasta 500 micras del centro de

la mácula,

2) Exudados en o hasta 500 micras del centro de la mácula, si se

asocia con engrosamiento de la retina adyacente (no exudados

residuales que quedan después de que el edema haya

desaparecido), o

3) Una zona (o zonas) de engrosamiento retiniano de un área de

disco o mayor, que en alguna de sus partes se encontrara a un

diámetro de disco o menos del centro de la mácula.5

El ETDRS usó dos tipos de tratamiento láser para el EMCS: focal y en parrilla. El

tratamiento focal se refiere al tratamiento directo de todos los microaneurismas filtrantes

en la retina engrosada, entre 500 y 3000 µm del centro de la mácula.

En el tratamiento focal los microaneurismas individuales se tratan con un tamaño

de disparo de 50 a 100 µm y un tiempo de exposición de 0.1 segundos. Se inicia con un

poder bajo que se incrementa paulatinamente hasta blanquear u oscurecer el



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microaneurisma, con el poder mínimo requerido.

La fotocoagulación con láser es el tratamiento establecido para edema macular

focal:7

redujo el riesgo de PVM para todos los ojos con EMCS y retinopatía diabética no

proliferativa leve o moderada, en cerca del 50%.2

Aunque la fotocoagulación es efectiva para disminuir la PVM debida a EMCS,

puede tener eventos adversos.8, 9

Se reconoce al engrosamiento macular como un evento

adverso potencial de la fotocoagulación,10

que ocurre usualmente dentro de las arcadas

vasculares e induce pérdida visual.

Diversos reportes han demostrado que la fotocoagulación incrementa el grosor del

punto central (GPC).11, 12

Sesenta por ciento de los ojos tratados muestran un incremento

del GPC luego de la fotocoagulación panretiniana;11

se ha sugerido que la reacción

inflamatoria post láser puede ser la causa de este incremento.10

En estudios en animales se ha encontrado vasodilatación arterial y venosa

significativa después de la fotocoagulación, cuyo máximo se alcanza a las 24 y a las 48

horas, respectivamente; además la fotocoagulación activó las interacciones leucocitos-

células endoteliales con un flujo máximo de leucocitos circulantes a las 12 horas. No se

observaron leucocitos circulantes después de 168 horas.13

Cuando las células endoteliales se activan, la expresión de moléculas de adhesión

presenta múltiples procesos.14, 15

Inicialmente la interacción de leucocitos con P-

Selectinas, expresadas por la célula endotelial, inicia su flujo a través de la pared

vascular. Los leucocitos que interactúan con moléculas de adhesión intracelular ICAM-1



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se adhieren a las células endoteliales y migran fuera de los vasos. En esta cascada de

adhesión, los leucocitos son activados, finalmente dañan el tejido y pueden ser los

responsables del incremento de la permeabilidad microvascular en condiciones

inflamatorias.16, 17

Las propiedades citotóxicas de la acumulación de leucocitos en la

microcirculación retiniana, luego de la fotocoagulación, pueden contribuir al incremento

de la permeabilidad vascular retiniana.

El endotelio vascular produce simultáneamente factores vasodilatadores como

oxido nítrico y prostaglandinas PGE2, y factores vasoconstrictores como endotelina y

tromboxano A2, y sus intervenciones afectan el tono vascular.18

La acumulación de

leucocitos después de la fotocoagulación y la producción de oxido nítrico contribuyen

significativamente a la vasodilatación en la mayoría de las arterias y venas retinianas.13

La activación de radicales libres y factor activador de plaquetas aumenta después

de la fotocoagulación, lo cual daña directamente el endotelio vascular y afecta la barrera

hematoretiniana, lo que conduce a un incremento de la permeabilidad vascular y a

mayor edema retiniano.19, 20

La producción de células inflamatorias está implicada en la generación del edema,

por lo cual se ha aceptado el uso de terapia antiinflamatoria para tratarlo.21

Estudios en animales han demostrado que las prostaglandinas producen la

disrupción de la barrera hematoretiniana, promueven la vasodilatación e incrementan la

permeabilidad vascular.21

Las prostaglandinas se han implicado en la degeneración



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celular, que incluye la muerte de células endoteliales retinianas expuestas a

concentraciones elevadas de glucosa.22-27

Adicionalmente, las concentraciones altas de PGE2 en varios tejidos pueden

inducir la producción de VEGF, lo que induce permeabilidad vascular patológica.28-30

Las prostaglandinas son importantes mediadores de la inflamación, crecimiento celular y

homeostasis, cuya su producción puede inhibirse farmacológicamente.31

La PGE2 es un mediador de la inflamación ocular, cuya medición se emplea con

frecuencia para cuantificarla en condiciones específicas.32-34

La producción de

prostaglandinas no aumenta inmediatamente después de inducir inflamación: en

animales la concentración máxima se presenta entre 14 y 24 horas.35-38

La producción de prostaglandinas se regula por dos isoformas de ciclooxigenasa

(COX); COX 1 y COX 2. La COX 1 es una proteína importante en funciones

fisiológicas, como protección gástrica, agregación plaquetaria y mantenimiento de la

función renal, mientras la COX 2 es una enzima inducible, responsable de la producción

de prostaglandinas durante la inflamación en muchos tejidos, incluyendo tejidos

oculares.39-42

Los niveles de COX 2 pueden ser regulados en las retinas de pacientes o

animales diabéticos.27, 43-46

Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE’s) reducen la inflamación

ocular luego de cirugías oftálmicas porque inhiben la producción de prostaglandinas47

mediante la inhibición irreversible de las COX 1 y 2.

48

Ketorolaco



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Ketorolaco es un analgésico AINE’s relacionado estructuralmente con

indometacina; al igual que otros AINE’s, inhibe la COX y en consecuencia la biosíntesis

de prostaglandinas. Por vía sistémica tiene propiedades analgésicas, antiinflamatorias y

antipiréticas, e inhibe la agregación plaquetaria.

A nivel ocular, ketorolaco alivia eficazmente el prurito asociado con la

conjuntivitis alérgica y suprime la inflamación ocular que se presenta después de la

extracción de catarata; ambos efectos dependen, por lo menos parcialmente, de su

capacidad para inhibir la síntesis de prostaglandinas. No tiene efecto antagónico directo

sobre las prostaglandinas.49

Ketorolaco está contraindicado en casos de hipersensibilidad a cualquier

componente de su fórmula; no se recomienda durante el embarazo y la lactancia y puede

desarrollarse sensibilidad cruzada con otros AINE’s. La forma farmacéutica para uso

oftalmológico de ketorolaco es una solución al 0.5%.49

Aunque se ha descrito que las concentraciones intravítreas de ketorolaco

administrado por vía tópica son indetectables,50

en modelos animales se ha encontrado

que su administración tópica inhibe la inflamación intraocular inducida por inyección

intravítrea de una endotoxina.51

Tradicionalmente se considera que la penetración intraocular de las soluciones

oftálmicas es escasa, pero ketorolaco se ha empleado para el tratamiento del edema

macular cistoide crónico posterior a cirugía de catarata,52, 53

y se considera efectivo

como terapia de esta enfermedad.54



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Nepafenaco

En agosto de 2005, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó Nevanac

(Nepafenac, Alcon Laboratories, INC, Fort Worth, TX) para el tratamiento del dolor y la

inflamación después de cirugía de catarata.55

Nepafenaco es una prodroga de un AINE’s que inhibe las COX 1 y 2, por tanto

inhibe la síntesis de prostaglandinas endógenas pro-inflamatorias.3, 21, 56

Nepafenaco es una molécula neutral no cargada, se ha demostrado que por ello

tiene mayor permeabilidad corneal que otros AINE’S, que son estructuras ácidas.57

Después de la aplicación tópica, nepafenaco penetra la cornea y se convierte en

Amfenaco por las hidroxilasas o amidasas que se encuentran en el iris/cuerpo ciliar y en

la coroides /retina.3

Amfenaco (ácido 2 amino 3 benzoilbencenoacético) es un AINE’s con estructura

de ácido arilacético, con propiedades antipiréticas y analgésicas potentes. Estas

propiedades son mediadas a través de la inhibición de la COX (Sintetasa H de

prostaglandina),58, 59

disminuye la producción de prostaglandinas y por tanto la

inflamación.

La conversión de nepafenaco en amfenaco en tejido humano es dos veces mayor

en el iris/cuerpo ciliar comparada con la cornea y 20 veces mayor en la retina/coroides

comparada con la cornea.3

La hidrólisis de nepafenaco pudo demostrarse en córnea, iris/cuerpo ciliar y

retina/coroides, usando tejidos oculares de conejos NZA y ojos de cadáveres humanos.3



diabético

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La producción de amfenaco progresa linealmente en una concentración dependiente en

un periodo de 4 a 6 horas. El porcentaje de hidrólisis incrementa con el aumento de las

concentraciones de nepafenaco.

Con la córnea como depósito inicial y la mínima hidrólisis de nepafenaco que

ocurre durante el transito a través de ella, puede evidenciarse la acumulación del

fármaco y su blanco especifico de bioactivación a amfenaco por el iris/cuerpo ciliar y la

retina/ coroides. Esto puede explicar la prolongada supresión de la actividad de la COX

en los tejidos vasculares del ojo, indicando una ventaja del nepafenaco sobre otros

AINE’S.3

La concentración de nepafenaco en humor acuoso es 3.6 veces mayor que la de

ketorolaco;60

tiene un pico a los 30 min y decae posteriormente al ser hidrolizado en

amfenaco. La concentración de amfenaco a los 30 min es muy baja ya que su mayor

concentración es a los 180 minutos.3

Nepafenaco in vitro inhibe débilmente de la actividad de la COX (IC 50: 64 µM)

pero in vivo es metabolizado e inhibe potentemente su actividad.56

Varios estudios3, 21, 56

han demostrado que nepafenaco tópico inhibe la inflamación

y edema en la retina de conejos, y la neovascularización preretiniana en modelos de

ratones con retinopatía inducida con oxigeno, neovascularización coroidea inducida con

láser y neovascularización coroidea inducida con VEGF.61

Kern y col. en ratas con diabetes inducida aplicaron 1 gota de nepafenaco 0.3%

cuatro veces al día por 9 y encontraron inhibición de las lesiones funcionales y



diabético

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morfológicas características de los estados tempranos de la retinopatía diabética. A los 2

meses nepafenaco inhibió significativamente la PGE 2, súper oxido, COX 2 y

leucostasis de la microvasculatura retiniana. A los 9 meses, se encontró un aumento

significativo de células capilares positivas al marcaje con transferasa mediada con

dUTP; en las ratas diabéticas se encontraron capilares acelulares y pericitos fantasmas

en comparación con las no diabéticas y nepafenaco tópico inhibió significativamente

todas esas alteraciones (p< 0.05).31

Nepafenaco inhibe la apoptosis de células endoteliales y pericitos en diabetes

inducida sin tener efectos adversos en la degeneración neuronal. Se ha demostrado

apoptosis inducida por activación de caspasas retinianas que inducen la muerte de

células endoteliales y neuronas retinianas en diabetes. Kern y col. encontraron que

nepafenaco inhibe parcialmente la activación de las caspasas en la retina al inhibir la

síntesis de PGE2 y superóxido. No encontraron apoptosis de neuronas retiniana cuando

se administraba nepafenaco, en diabetes inducida.31

En vivo, nepafenaco inhibe en 15 minutos significativamente la síntesis de

prostaglandinas en el iris /cuerpo ciliar. In tiene un máximo efecto antiinflamatorio,

sobre la permeabilidad vascular inducida por paracentesis y sobre la acumulación de

prostaglandinas PGE2 en humor acuoso (60%) similar al de Diclofenaco.21

Un estudio multicéntrico que comparó la farmacocinética de 1 gota de Nevanac

(nepafenaco 0.1%), Acular (ketorolaco 0.4%) y Xibrom ( bromfenaco 0.09%) 30, 60,

120, 180 y 240 minutos antes de cirugía de catarata, reporta que la concentración



diabético

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combinada de nepafenaco y amfenaco en humor acuoso superó significativamente la de

ketorolaco (p<0.05), el área bajo la curva de nepafenaco fue significativamente mayor

que el de los otros AINE’S (p<0.05). ketorolaco fue el inhibidor más potente de la COX

1, mientras amfenaco fue el inhibidor más potente de la COX 2. (77) nepafenaco tópico

al 0.1% inhibe la síntesis de prostaglandinas en la retina y coroides en 55% en 4 horas;

mientras diclofenaco al 0.1%, que inhibe potentemente la COX 1 y 2 in vitro, tiene

mínimo efecto.61

Nepafenaco tópico al 0.1% suprime significativamente la síntesis de PGE2 en

retina /coroides, con una duración similar a lo reportado en iris/cuerpo ciliar; 3

también

reduce la acumulación de proteínas en 61% y la síntesis de PGE2 en un 98%. Su

actividad antiinflamatoria significativa se mantiene de los 15 min hasta las 8 horas

después de la administración.56

Nepafenaco es seguro y eficaz en el control del dolor y la inflamación asociado a

cirugía de catarata.62

Estudios clínicos doble ciego, aleatorizados han demostrado

eficacia clínica para tratar la inflamación post quirúrgica.62, 63

Doung y cols. compararon hallazgos clínicos, objetivos y subjetivos del uso tópico

de ketorolaco al 0.4% y nepafenaco al 0.1% en 139 pacientes post operados de catarata.

No existió diferencia significativa en el resultado visual o inflamación en la cámara

anterior. La incidencia de opacificación de la cápsula posterior en pacientes que usaron

nepafenaco al 0.1% fue alta. La sensación de cuerpo extraño, el ardor, el enrojecimiento

o dolor ocular fueron estadísticamente menor en el grupo que uso ketorolaco. 64, 65



diabético

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Un estudio doble ciego, aleatorizado con 132 pacientes quienes recibieron ketorolaco y

nepafenaco 4 veces al día, 2 días antes de la facoemulsificación midió PGE2 en humor

acuoso al iniciar el procedimiento. Los ojos tratados con ketorolaco tuvieron niveles de

PGE2 significativamente más bajos (<100 pg/ml) que los tratados con nepafenaco

(26/42 [61.9%] y 7/40 [17.5%] p<0.001). Además en humor acuoso se encontraron

niveles más altos de ketorolaco que de amfenaco. Estos hallazgos sugieren que

nepafenaco no tiene ventaja en la penetración e inhibición de PGE2.34

Nepafenaco es el primer y único AINE específico que inhibe la formación de

prostaglandinas en el segmento anterior y posterior del ojo.3

Busbee y cols. en un estudio multicéntrico, aleatorizado ciego simple, compararon la

concentración vítrea de PGE2 en 32 pacientes quienes usaron ketorolaco al 0.4%,

bromfenaco al 0.09% o nepafenaco al 0.1% 3 días antes de cirugía; ketorolaco inhibió la

PGE2 (189.6 pg/mL) más que nepafenaco (267.7 pg/mL), bromfenaco (247.2 pg/mL) y

el control (270 pg/mL). Ketorolaco presentó mayor concentración en vítreo que

nepafenaco, bromfenaco o amfenaco60

Nepafenaco está autorizado por la FDA como tratamiento del edema macular

cistoide agudo posterior a cirugía de catarata. La dosis recomendada es 1 gota 3 veces al

día, desde un día antes de la cirugía y continuada hasta concluir dos semanas después de

la cirugía. En una serie de casos (3 pacientes) la agudeza visual y el grosor retiniano

mejoraron con el tratamiento de nepafenaco al 0.1% tres veces al día por 3 a 4

semanas.66



diabético

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En cirugía refractiva se ha usado nepafenaco y ha demostrado ser seguro y eficaz

en el tratamiento del dolor y la inflamación.67-69

Además de efectivo para reducir el dolor y la inflamación, nepafenaco es seguro.

En un estudio67

la aplicación tópica de nepafenaco 0.3%, 1% y 1.5% tres veces al día

durante 6 meses no indujo hallazgos oculares significativos ni toxicidad sistémica ni

ocular. Otros estudios confirman estos resultados.57

Tomografía de coherencia óptica

La tomografía de coherencia óptica (TCO, [OCT, optical coherence tomography])

es una técnica no invasiva para la evaluación del fondo del ojo que no requiere contacto;

utiliza una fuente de luz de onda continua de baja coherencia e interferometría, para la

formación de imágenes.70

La TCO se ha convertido en un auxiliar no invasivo en el diagnóstico de las

enfermedades de la retina. Entre sus características se encuentra la capacidad de medir

cuantitativamente el GPC, lo que le da un gran valor en la evaluación de terapias nuevas

potenciales para el tratamiento del EMCS, como los abordajes farmacológicos o

quirúrgicos para reducir el engrosamiento retiniano y para mejorar la agudeza visual.

Para la medición del grosor retiniano, la prueba de mapa rápido macular para ojo único

divide a la mácula en nueve campos, que se encuentran definidos por un área circular

central de 1 mm de diámetro y por cuatro cuadrantes en dos anillos concéntricos con un

diámetro de 3 (interno) y 6 mm (externo).

Los campos de la prueba rápida macular se numeran de la siguiente manera:71



diabético

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1. Área central

2. Cuadrante superior, anillo interno

3. Cuadrante temporal, anillo interno

4. Cuadrante inferior, anillo interno

5. Cuadrante nasal, anillo interno

6. Cuadrante superior, anillo externo

7. Cuadrante temporal, anillo externo

8. Cuadrante inferior, anillo externo

9. Cuadrante nasal, anillo externo

Figura A. Campos del mapa de grosor retiniano

El mapa rápido macular mide el GPC en micras y el volumen macular en

milímetros cúbicos. El grosor foveal es el grosor retiniano promedio en las 1000 µm

centrales de la mácula; el GPC corresponde al grosor promedio en el punto de

intersección de seis líneas que cruzan el centro foveal.72

La TCO se ha empleado para medir el aumento de GPC inducido por

fotocoagulación. El incremento varía del 16% en ojos tratados cada dos semanas al 42%

en ojos tratados cada semana, en ambos casos fuera del área macular.73

En diabéticos mexicanos sin retinopatía, se ha encontrado un promedio de GPC de

1 1

2 2

3 3

4 4

5 5

6 6

7 7

8 8

9 9

Ojo derecho Ojo izquierdo



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157.76 µm ± 16.31, y de grosor foveal de 189.29 ± 17.44.73

Un reporte reciente considera como un cambio significativo en el engrosamiento

retiniano, después de tratamiento para EMCS, a un cambio en el GPC de 37 µm o a un

cambio en el volumen macular en el mapa de 3.45 mm de 0.29 mm3.74



diabético

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3. JUSTIFICACION

El principal evento adverso que se presenta posterior al tratamiento mejor

disponible para el edema macular clínicamente significativo es el incremento del grosor

foveal, secundario a inflamación.

La inhibición de la inflamación foveal inducida por la fotocoagulación podría

facilitar la resolución que busca el tratamiento, con lo cual existiría una probabilidad de

una rehabilitación visual temprana y la seguridad del paciente aumentaría, por reducir la

incidencia de engrosamiento foveal, y con esto reducir la incidencia de pérdida visual

moderada transitoria asociada al tratamiento.

El ketorolaco y el nepafenaco son fármacos, que en solución oftálmica han

demostrado que llegan a retina y el ketorolaco en reducir el GPC posterior a la

fotocoagulación focal en pacientes con edema macular; por ello la necesidad de conocer

cual fármaco es eficaz y seguro para tratar a estos pacientes.



diabético

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4. HIPOTESIS

Hipótesis de trabajo: El grosor del punto central posterior a fotocoagulación, es al menos

13% menor en ojos tratados con terapia tópica antiinflamatoria (nepafenaco al 0.1% y

ketorolaco al 0.5%) que los ojos sin tratamiento.

Hipótesis nula: El grosor del punto central posterior a fotocoagulación, no es al menos

13% menor en pacientes tratados con terapia tópica antiinflamatoria (nepafenaco al

0.1% y ketorolaco al 0.5%) que los ojos sin tratamiento.



diabético

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5. OBJETIVOS

5.1. OBJETIVO GENERAL:

Determinar la eficacia de la terapia tópica antiinflamatoria (nepafenaco sódico al

0.1% y ketorolaco al 0.5%), aplicados en el fondo de saco conjuntival, para tratar

el incremento del grosor del punto central secundario a la inflamación posterior a

la fotocoagulación focal en pacientes diabéticos con edema macular

clínicamente significativo.



diabético

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5.2. OBJETIVOS PARTICULARES:

Identificar el efecto de ketorolaco al 0.5% comparado contra placebo para tratar el

incremento del grosor del punto central secundario a la inflamación posterior a



Identificar el efecto de nepafenaco al 0.1% comparado contra placebo para tratar el




Comparar el efecto de nepafenaco al 0.1% contra ketorolaco al 0.5% para tratar el




Determinar la seguridad de nepafenaco sódico al 0.1% y ketorolaco al 0.5% en

solución oftálmica aplicado en el fondo de saco conjuntival, para tratar el






diabético

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6. MATERIAL Y METODOS

6.1. Tipo de Estudio

Experimental, comparativo, prospectivo, longitudinal, doble ciego. Ensayo clínico

controlado.

6.2. Ubicación Temporal y Espacial

Servicio de Oftalmología del HJM, consultorio 3

Duración: al alcanzar el tamaño de muestra de 84 ojos para el total. (28 ojos por grupo)

6.3. Criterios de Selección de la Muestra

De inclusión

Edad de 40 a 70 años

Cualquier sexo

Diabetes mellitus tipo 2

Cualquier grado de retinopatía diabética

Edema macular clínicamente significativo focal

Consentimiento informado firmado



diabético

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Criterios de no inclusión

Ojos con cirugía ocular previa en los últimos 4 meses

Ojos con fotocoagulación focal previa

Pacientes con tratamiento médico con cualquier tipo de antiinflamatorio

sistémico o tópico ocular en los últimos 7 días.

Pacientes alérgicos a AINE’S

Pacientes que utilicen lentes de contacto en los últimos 2 días antes de la

aplicación del láser

Pacientes con historia de trauma ocular, infección ocular o mal funcionamiento

del sistema de drenaje nasolagrimal en los últimos 3 meses.

Pacientes con antecedente de uveítis o cualquier inflamación intraocular en los

últimos 12 meses

Presencia de enfermedad ocular externa, infección o inflamación en el momento

de la evaluación

Anormalidades corneales que puedan alterar la valoración fidedigna de la

capacidad visual

Enfermedad corneal actual

Evidencia de isquemia en el estudio fluorangiográfico

Enfermedades hematológicas con tendencias al sangrado.

Presencia de cualquier otra maculopatía.

Mujeres en embarazo o lactancia



diabético

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Pacientes con error esfera refractiva > a-6.00Do cilindro -2.50D.

De exclusión

Desarrollo de opacidad de medios que limite la adquisición de un mapa macular

de adecuada calidad después de la segunda medición.

Pacientes que abandonen el tratamiento farmacológico después de la segunda

medición.

Inasistencia después de la segunda medición por enfermedad o internamiento.

Evento adverso al fármaco

De eliminación

Desarrollo de opacidad de medios que limite la adquisición de mapa macular de

adecuada calidad después de la primera medición.

Pacientes que abandonen el tratamiento farmacológico después de la primera

medición.

Pacientes que no acudan a cualquiera de las 3 revisiones (24, 48 y 168 horas

posteriores al láser)

Inasistencia después de la segunda medición por enfermedad o internamiento no

relacionadas con el tratamiento tópico

Retiro voluntario del consentimiento informado

Desarrollo de cualquier enfermedad macular después de la primera medición.



diabético

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6.4. Variables

Variable(s) Independiente

Tratamiento Tópico:

Definición conceptual: Fármaco aplicado en el fondo de saco conjuntival durante

1 semana posterior a la fotocoagulación, 3 veces al día en el ojo tratado.

Definición operativa: la conceptual

Tipo de variable: Cualitativa.

Escala de medición: Nominal.

Unidad de medición: nepafenaco, ketorolaco, placebo

De desenlace:

Variable Dependiente:

Grosor del punto central:

Definición conceptual: Es el grosor retiniano promedio en el punto de

intersección de 6 mediciones radiales que pasan por el centro foveal medido por

tomografía de coherencia óptica

Definición operativa: La Conceptual.

Tipo de variable: Cuantitativa.

Escala de medición: Continua

Unidad de medición: Micras.



diabético

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Volumen macular:

Definición conceptual: Determinado por el nomograma del equipo de tomografía

de coherencia óptica.

Definición operativa: La conceptual.



Unidad de medición: milímetros cúbicos.

Capacidad Visual:

Definición conceptual: Grado de función visual corregida con auxiliares, de

acuerdo con la cartilla de visión del ETDRS.

Definición operativa: La Conceptual.



Unidad de medición: equivalente decimal



diabético

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Basales:

Edad

Tipo de edema macular

Capacidad visual en decimal

Glucemia en ayuno

Hemoglobina glicada

Presión arterial

Variable de seguridad:

Evento Adverso

– Definición conceptual: Todo acontecimiento desagradable que le suceda

al paciente mientras que se encuentra dentro del protocolo de

investigación relacionado o no al tratamiento administrado

– Definición operativa: Todos los signos y síntomas que reporte el paciente

que no existían antes de su ingreso al protocolo de investigación y que se

presenten durante el mismo.

– Tipo de variable: Cualitativa.

– Escala de medición: nominal dicotómica

– Unidad de medición: presente o ausente.

En caso de presentarse, se debe catalogar su severidad (leve, moderado o grave) y, a

criterio del investigador, su relación con el medicamento en prueba (definitiva, probable,

posiblemente relacionado o no con el medicamento en estudio). En este punto, no se



diabético

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requiere probar causalidad.

Dentro de las reacciones adversas por el propio fármaco se encuentran: ardor, irritación,

infecciones oculares superficiales y queratitis superficial.

6.5. Tamaño de la Muestra

En estudios previos se ha demostrado que existe un incremento de

hasta 30 micras en el GPC posterior al tratamiento con láser 12, 13

la

desviación estándar en población mexicana se ha reportado de 37

micras. 30 micras /156= 19.2

Por tanto, se estimó el tamaño de muestra con el programa Sigma Stat

versión 3.01 para ANOVA de una vía, donde se buscó una diferencia

estadística mínima clínicamente significativa de 20 micras con una

desviación esperada de 19.7 y una potencia de 0.90, con un alfa de

0.050 se estimó un tamaño de 25 ojos por grupo en 3 grupos; Se

agregó un 10% por las pérdidas esperadas (3 ojos) lo que dio un total

de 28 ojos por grupo.

6.6. Análisis Estadístico

Se identificó el GPC previo al tratamiento, a las 48hs y a las 168hs

posteriores al tratamiento

Se calcularon promedios e intervalos de confianza para cada uno de

los grupos.



diabético

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Los promedios en cada medición se compararon intragrupos mediante

Friedman; en caso de significancia (p<0.01) se utilizará la prueba Post

Hoc de Hsd de Tukey.

Los promedios en inicial y final de cada variable se compararon en

cada grupo mediante t de Wilcoxon.

La comparación de los promedios entre grupos se realizó mediante la

prueba de Kruskall-Wallis.

6.7. Descripción Operativa del Estudio

Los pacientes diabéticos que llegaron a la consulta de Oftalmología fueron evaluados

por el especialista, quien determino el grado de retinopatía diabética clasificándolo en

base a los criterios del ETDRS (Early treatment diabetic retinopathy study); a los

pacientes que la presentaron se les solicitó una FAR para descartar la presencia de

isquemia foveal. A los pacientes con retinopatía diabética de cualquier grado con edema

macular clínicamente significativo según los criterios del ETDRS se les realizó

exploración oftalmológica completa, agudeza y capacidad visual mediante la cartilla del

ETDRS a 3 metros, se le tomó el eje anteroposterior, presión intraocular y un primer

estudio de TCO bajo midriasis, la fotografía se tomo con flash, por un solo observador

con estrategia para ojo obscuro, se realizó la estandarización de la medición mediante la

optimización de la polarización y el eje z; todos los estudios se realizaron entre las 9:00

y 10:00 horas.



diabético

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Posterior a este se aplicó el tratamiento de fotocoagulación focal mediante el

procedimiento estandarizado y con los siguientes parámetros: diámetro del disparo 100

micras, tiempo 200 milisegundos, potencia 120 a 150 mW, la suficiente para obtener

una quemadura blanco grisácea del epitelio pigmentario de la retina.

Posteriormente a la fotocoagulación, que es el mejor tratamiento disponible para el

edema macular clínicamente significativo, se explicó al paciente en qué consistía el

proyecto de investigación, se les invitó a participar en él y se leyó la carta de

consentimiento informado para participar dentro del proyecto. Se aclararon las dudas

que surgieron sobre el procedimiento de investigación, y los pacientes que aceptaron

participar se les asigno de manera aleatoria por el método de insaculación, a uno de los

tres tratamientos posteriores a la fotocoagulación.

El paciente se aplicó una gota del fármaco proporcionado en el ojo tratado, cada 8 horas

por 7 días.

Se proporcionó el fármaco necesario para la aplicación, además de una hoja de control

de aplicación de dosis (para valorar el apego terapéutico) y se les cito para las siguientes

evaluaciones que fueron:

el día siguiente (24 horas post-tratamiento) a las 9:00hrs para un segundo estudio

de TCO con previa midriasis y valoración de la agudeza y capacidad visual bajo

las mismas condiciones que en el primer estudio, se les pregunto sobre eventos

adversos que pudieron presentarse y las dudas que pudieran tener hasta el

momento.



diabético

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Se les cito dos días después del tratamiento (48 horas post-tratamiento) a las

9:00hrs para un tercer estudio de TCO con previa midriasis y toma de agudeza y

capacidad visual bajo las mismas condiciones que en el primer y segundo

estudio, se les pregunto sobre eventos adversos y dudas que tuvieran hasta el

momento.

Se les cito nuevamente a la semana post-tratamiento para el cuarto estudio de

TCO con las mismas condiciones de los tres estudios previos, se les pregunto

eventos adversos y se les retiro el fármaco sobrante así como los frascos vacios

para corroborar el apego terapéutico junto con la hoja de control de aplicación de

dosis.

Figura B. Flujograma de trabajo

Se vaciaron los datos en una base de datos del programa SPSS ver 15.0 y se realizaron



diabético

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los análisis pertinentes a los resultados.

Todos los tratamientos de fotocoagulación fueron aplicados por un especialista en

Oftalmología. La medición de la variable de estudio fue realizada por el investigador

principal, de acuerdo con un procedimiento estandarizado de operación, y supervisada

por el investigador responsable. El análisis de la información se realizo por el

investigador asociado.



diabético

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7. RESULTADOS

Se evaluaron veintitrés ojos de diecinueve pacientes, con edad entre 41 y 69 años

(promedio 56.5 años, desviación estándar (D.E.) ± 7.5); once pacientes correspondieron

al género femenino (57.9%). El ojo afectado fue el derecho en 14 casos (60.9%).

La evolución de la DM tuvo un recorrido de 1 a 30 años (media 12.8, D.E. ±

6.9); dieciséis pacientes recibían tratamiento con hipoglucemiantes orales (84.2%) y

siete se aplicaban insulina (36.8%). La glucemia en ayuno tuvo un recorrido de 86 a

422mg/dl (media 218.2, D.E. ± 103.8) y la hemoglobina glicada de 5.7 a 13.16% (media

9.8 ± 3.1).

Once pacientes tenían el diagnóstico de hipertensión arterial sistémica (57.9%) y

siete de ellos estaban en tratamiento con IECA o ATII (36.8%); cinco pacientes

contaban además con el diagnóstico de hipercolesterolemia (26.3%) y tres con el de

hipertrigliceridemia (15.8%). Cinco pacientes tenían diagnóstico de nefropatía diabética

(26.3%); la TAS tuvo un recorrido de 110 a 190 mmHg (media 143.3, D.E. ± 21.4), la

TAD de 70 a 100 mmHg (media 85.6, D.E: ± 9.8) y la TAM de 83.3 a 130 mmHg

(media 104.8, D.E. ± 12.8)

La capacidad visual tuvo un recorrido de 0.1 a 1 (media 0.5, D.E. ± 0.2); catorce

ojos presentaban una capacidad visual ≤20/40 (60.9%) y nueve ojos <20/200 (39.1%).

La presión intraocular varió de 8 a 19 mmHg (media 14.2, D.E. ± 2.9); en diez ojos se

encontró opacidad del cristalino (43.3%).

El eje antero-posterior varió de 17.2 a 24.3 mm (media 21.8, D.E. ± 1.8). Un ojo



diabético

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tenía desprendimiento de vítreo posterior (4.3%). La excavación del nervio óptico tuvo

un recorrido de 0.20 a 0.60 diámetros de disco (media 0.4, D.E. ±0.1) y el anillo

neuroretiniano tuvo un recorrido de 0.20 a 0.40 (media 0.3, D.E. ±0.07).

La RD en los ojos evaluados fue no proliferativa moderada en doce (52.2%), no

proliferativa severa en dos (8.7%), y proliferativa en nueve (37.1%); ningún ojo tenía

hemorragia vítrea al momento del diagnóstico.

El edema fue monofocal en dieciocho ojos (78.3%) y multifocal en cinco

(21.7%). Las zonas del mapa rápido macular que presentaron engrosamiento se muestran

en el cuadro I.

Cuadro I. Distribución de la localización del edema macular clínicamente significativo

Frecuencia Porcentaje

Superior 3 13.0

Superonasal 1 4.3

Superotemporal 6 26.1

Inferior 2 8.7

Inferonasal 2 8.7

Inferotemporal 1 4.3

Temporal 5 21.7

superotemporal e inferior 1 4.3

Temporal y nasal 2 8.7

Total 23 100.0

Se aplicaron de 10 hasta 49 disparos (media 24.9 ± 12), con una potencia de 100



diabético

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a 260mW (media 114.8 ± 32.9) y un diámetro de 100 micras. No hubo ningún evento

adverso producido por la aplicación del tratamiento tópico.

Antes del tratamiento el GPC tuvo un recorrido de 125 a 184 µm (media 163.2,

D.E. ± 19); el volumen macular tuvo un recorrido de 5.9 a 9.1 (media 7.8, D.E. ± 0.7).

Se aleatorizaron los ojos después del tratamiento de fotocoagulación en tres grupos.

En el grupo A se asignaron 8 ojos; en el grupo B 5 ojos y en el grupo C 10 ojos.

Las características de los grupos se muestran en los cuadros II y III.

Cuadro II. Comparación de las características sistémicas entre los grupos de tratamiento


Variable Grupo A Grupo B Grupo C p

Género masculino 4/8 3/5 5/10 0.9*

Hipertensión arterial 3/8 4/5 6/10 0.3*

Insulina 3/8 1/5 5/10 0.5*

Dislipidemia 2/8 2/5 2/10 0.5*

Nefropatía 3/8 1/5 2/10 0.6*

Edad 57.6 ± 7.1 60.4 ± 6.2 54.3 ± 9.4 0.4**

Tiempo de evolución de la

diabetes 16.1 ± 10.5 13.2± 6.7 11.6±3.7 0.5**

Glucemia 246.5 ±

94.9

148.4 ±

58.3

272.5 ±

132.2 0.1**

TAS 151.2 ±

17.2 135 ± 20.8 144 ± 25.9 0.2**

TAD 87.5 ± 8.9 82.5 ± 12.6 85 ± 10.8 0.6**

TAM 108.7 ±

10.1 99.9 ± 15.2 104.6 ± 15 0.4**

* χ2

** Kruskall Wallis

No se encontraron diferencias sistémicas significativas entre los diferentes

grupos de tratamiento.



diabético

Página 35 de 106

Cuadro III. Comparación de las características oculares entre los grupos de tratamiento


Variable Grupo A Grupo B Grupo C P

Opacidad de

cristalino 4/8 3/5 3/10 0.4

Retinopatía

diabética no

proliferativa

moderada

4/8 3/5 5/10 0.5

Tipo de edema

monofocal 5/8 5/5 8/10 0.2

Capacidad visual 0.5 ± 0.2 0.3± 0.2 0.4± 0.2 0.5

PIO 13.6 ± 3.1 14± 4.2 14.9± 2.2 0.7

GPC 169.5± 12.8 155.4± 21.9 162.1± 21.7 0.5

Volumen macular 7.7± 0.9 7.8± 0.7 7.7± 0.7 0.9

* χ2

** Kruskall Wallis

Tampoco se encontraron diferencias significativas entre las características

oculares de los tres grupos de tratamiento.



diabético

Página 36 de 106

Grupo A (Ketorolaco)

El GPC tuvo un promedio de 169.5 D.E. ± 12.8 antes del tratamiento, que

cambio a 172.4 ± 11.9 a las 24 horas, 174.3 ± 14.5 a las 48 horas y 174.9± 16.8 a las 168

horas. (p= 0.41, Friedman, figura 1).

Figura 1. Distribución del grosor del punto central en el grupo de tratamiento A

(ketorolaco)

La modificación porcentual del GPC correspondió a 1.7% a las 24 horas, 2.8% a

las 48 y 3.2% a las 168horas, la modificación total fue de -3.2%, que se considera

dentro de la variabilidad de medición (Figura 2)



diabético

Página 37 de 106


evaluaciones

-15.00

-10.00

-5.00

0.00

5.00

10.00

15.00

20.00

GPC24 GPC48 GPC168

I.C. inferior

Dif. porcentual

I.C.Superior

GPC24= grosor del punto central a las 24 horas



I.C. inferior= límite de confianza inferior del 95%

Dif. Porcentual= promedio de la diferencia porcentual

I.C. superior= limite de confianza superior del 95%

%



diabético

Página 38 de 106

El volumen macular tuvo un promedio de 7.77 ± 0.9 antes del tratamiento, que

cambio a 8.0 ± 1.1 a las 24 horas, 7.9 ± 1 a las 48 horas y 7.8 ± 0.9 a las 168 horas. (p=

0.02, Friedman, figura 3)

Figura 3. Distribución del volumen macular en el grupo de tratamiento A (Ketorolaco)

La modificación porcentual del volumen correspondió a 3.1% a las 24 horas,

2.8% a las 48 y 0.4% a las 168horas, la modificación total fue de 2.3%, que se considera




diabético

Página 39 de 106



-15.00

-10.00

-5.00

0.00

5.00

10.00

15.00

20.00

VM24 VM48 VM168

I.C. inferior

Dif. porcentual

I.C.Superior

VM24= volumen macular a las 24 horas






%



diabético

Página 40 de 106

La capacidad visual tuvo un promedio de 0.5 ± 0.2 antes del tratamiento, que

cambio a 0.5 ± 0.2 a las 24 horas, 0.5 ± 0.2 a las 48 horas y 0.6 ± 0.1 a las 168 horas. (p=


Figura 5. Distribución de la capacidad visual en el grupo de tratamiento A

(ketorolaco)

La modificación porcentual de la capacidad visual correspondió a -1.6% a las 24

horas, 5% a las 48 y 13.2% a las 168 horas, la modificación total fue de -14% (Figura 6)



diabético

Página 41 de 106


evaluaciones

CV24= capacidad visual a las 24 horas






-20.00

-10.00

0.00

10.00

20.00

30.00

40.00

CV24 CV48 CV168

I.C. inferior

Dif. porcentual

I.C.Superior%



diabético

Página 42 de 106

La modificación porcentual de las tres variables en el grupo tratado con ketorolaco

se presenta en la figura 7

GPC = grosor del punto central

VM = volumen macular

CV = capacidad visual

97%

99%

101%

103%

105%

107%

109%

111%

113%

115%

Basal 24 48 168

Dif

eren

cia p

orc

entu

al

Figura 7. Modificaciones porcentuales de las diferentes

variables durante las evaluaciones del tratamiento con

ketorolaco

GPC

VM

CV



diabético

Página 43 de 106

Grupo B ( Nepafenaco)

El GPC tuvo un promedio de 155.4 D.E. ± 21.9 antes del tratamiento, que

cambio a 179.6± 17.1 a las 24 horas, 163.2± 16.6a las 48 horas y 160.2± 32.1a las 168

horas. (p= 0.08, Friedman, figura 8).

Figura 8. Distribución del grosor del punto central en el grupo de tratamiento B

(nepafenaco)

La modificación porcentual del GPC correspondió a 15.6% a las 24 horas, 5% a





diabético

Página 44 de 106


evaluaciones








cambio a 8.4 ± 0.8 a las 24 horas, 8.2 ± 0.8 a las 48 horas y 7.95 ± 0.9a las 168 horas.

(p= 0.02, Friedman, figura 10)

-20.00

-10.00

0.00

10.00

20.00

30.00

40.00

50.00

60.00

GPC24 GPC48 GPC168

L.C. Inferior

Dif. porcentual

L.C. Superior

%



diabético

Página 45 de 106

Figura 10. Distribución del volumen macular en el grupo de tratamiento B (nepafenaco)






diabético

Página 46 de 106












-20.00

-15.00

-10.00

-5.00

0.00

5.00

10.00

15.00

20.00

25.00

30.00

VM24 VM48 VM168

L.C. Inferior

Dif. porcentual

L.C. Superior

%



diabético

Página 47 de 106

Figura 12. Distribución de la capacidad visual en el grupo de tratamiento (nepafenaco)

La modificación porcentual de la capacidad visual correspondió a 33.8% a las 24

horas, 45.2% a las 48 y 45.2% a las 168 horas, la modificación total fue de -47.5%

(Figura 13)



diabético

Página 48 de 106


evaluaciones







-20.00

0.00

20.00

40.00

60.00

80.00

100.00

CV24 CV48 CV168

L.C. Inferior

Dif. porcentual

L.C. Superior

%



diabético

Página 49 de 106






90%

100%

110%

120%

130%

140%

150%

Basal 24 48 168

Dif

ere

nci

a p

orc

en

tual

Figura 14. Modificaciones porcentuales de las diferentes variables durante las evaluaciones del tratamiento con

nepafenaco

GPC

VM

CV



diabético

Página 50 de 106

Grupo C (Polietilenglicol +Propilenglicol )

El GPC tuvo un promedio de 162.1± 21.7 antes del tratamiento, que cambio a

175.8±33.6 a las 24 horas, 170.7± 41.2 a las 48 horas y 175.3± 30.9 a las 168 horas. (p=

0.2, Friedman, figura 15).

Figura 15. Distribución del grosor del punto central en el grupo de tratamiento C

(Placebo)

La modificación porcentual del GPC correspondió a 8.5% a las 24 horas, 5.3% a





diabético

Página 51 de 106


evaluaciones








cambio a 7.8 ± 0.6 a las 24 horas, 7.9 ± 0.7 a las 48 horas y 7.79 ± 0.4a las 168 horas.

(p= 0.5, Friedman, figura 17)

-15.00

-10.00

-5.00

0.00

5.00

10.00

15.00

20.00

25.00

30.00

GPC24 GPC48 GPC168

L.C. Inferior

Dif. porcentual

L.C. Superior

%



diabético

Página 52 de 106

Figura 17. Distribución del volumen macular en el grupo de tratamiento C

(Placebo)






diabético

Página 53 de 106












-8.00

-6.00

-4.00

-2.00

0.00

2.00

4.00

6.00

8.00

10.00

VM24 VM48 VM168

L.C. Inferior

Dif. porcentual

L.C. Superior



diabético

Página 54 de 106

Figura 19. Distribución de la capacidad visual en el grupo de tratamiento C (Placebo)

La modificación porcentual de la capacidad visual correspondió a 20.2% a las 24

horas, 50.9% a las 48 y 26.1% a las 168 horas, la modificación total fue de -20%

(Figura 20)



diabético

Página 55 de 106


evaluaciones









-20.00

-10.00

0.00

10.00

20.00

30.00

40.00

50.00

60.00

70.00

80.00

90.00

CV24 CV48 CV168

L.C. Inferior

Dif. porcentual

L.C. Superior



diabético

Página 56 de 106




90%

100%

110%

120%

130%

140%

150%

160%

Basal 24 48 168

Dif

ere

nci

a p

orc

en

tual

Figura 21. Modificaciones porcentuales de las diferentes variables durante las evaluaciones del tratamiento con

lubricante ocular

GPC

VM

CV



diabético

Página 57 de 106

Comparación entre grupos

El GPC no se modificó significativamente durante alguna de las mediciones en

ninguno de los grupos de tratamiento (cuadro IV)

Cuadro IV. Modificación intragrupo del grosor del punto central en los diferentes

tratamientos

Grupo basal 24 48 168 P

A 169.5 ± 12.8 172.4± 11.9 174.3± 14.5 174.9± 16.8 0.41*

B 155.4± 21.9 179.6± 17.1 163.2± 16.6 160.2± 32.1 0.08*

C 162.1± 21.7 175.8±33.6 170.7± 41.2 175.3± 30.9 0.2*

* Friedman

El volumen macular aumento significativamente a las 24 horas en los grupos A y

B, pero no en el C.

Cuadro V. Modificación intragrupo del volumen macular en los diferentes tratamientos

Grupo basal 24 48 168 p

A 7.8 ± 0.9 8.0 ± 1.1 7.9 ± 1 7.8 ± 0.9 0.02*

B 7.9 ± 0.7 8.4 ± 0.8 8.2 ± 0.8 7.9 ± 0.9 0.02*

C 7.8 ± 0.5 7.8 ± 0.6 7.9 ± 0.7 7.8 ± 0.4 0.5*

* Friedman

La capacidad visual solamente tuvo un aumento estadísticamente

significativamente al final del tratamiento en el grupo B, que no fue clínicamente

significativa cuadro.



diabético

Página 58 de 106

Cuadro VI. Modificación intragrupo de la capacidad visual en los diferentes tratamientos

Grupo basal 24 48 168 p

A 0.5 ± 0.2 0.5 ± 0.2 0.5 ± 0.2 0.6 ± 0.1 0.3*

B 0.4 ± 0.2 0.5 ± 0.3 0.6 ± 0.3 0.6 ± 0.3 0.006*

C 0.5 ± 0.2 0.5 ± 0.3 0.7 ± 0.5 0.6 ± 0.2 0.3*

* Friedman

La modificación total del GPC fue mayor en el grupo C, pero no difirió

significativamente entre los tratamientos. (Cuadro VII)

Cuadro VII. Modificación intergrupo al inicio y final del grosor del punto central en los


Grupo basal Final Diferencia Diferencia

porcentual (%)

p

A 169.5 ± 12.8 174.9± 16.8 -5.4 -3.2 0.2*

B 155.4± 21.9 160.2± 32.1 -4.8 -3.1 0.7*

C 162.1± 21.7 175.3± 30.9 -13.2 -8.1 0.3*

*T de Wilcoxon

La modificación total del volumen macular fue mayor en el grupo B, pero no

difirió significativamente entre los tratamientos (cuadro VIII)



diabético

Página 59 de 106

Cuadro VIII. Modificación intergrupo al inicio y final del volumen macular en

los diferentes tratamientos


porcentual (%)

p

A 7.77 ± 0.9 7.80 ± 0.9 0.18 2.3 0.6*

B 7.87 ± 0.7 7.95 ± 0.9 0.27 3.4 0.5*

C 7.76 ± 0.5 7.79 ± 0.4 0.09 1.2 0.7*

*T de Wilcoxon

La modificación total de la capacidad visual sólo fue estadísticamente

significativa en el grupo B (cuadro IX).

Cuadro IX. Modificación intergrupo al inicio y final de la capacidad visual en los



porcentual (%)

p

A 0.5 ± 0.2 0.6 ± 0.1 -0.07 -14 0.2*

B 0.4 ± 0.2 0.6 ± 0.3 -0.19 -47.5 0.04*

C 0.5 ± 0.2 0.6 ± 0.2 -0.1 -20 0.1*

*T de Wilcoxon

Las diferencias absolutas en la variable del GPC, mostró diferencias

significativas entre los grupos durante las mediciones a las 24 horas. (Cuadro X)



diabético

Página 60 de 106

Cuadro X. Diferencia absoluta de grosor del punto central durante las mediciones

Tiempo A B C p

24 -2.9 -24.2 -12.2 0.05*

48 -1.9 16.4 5.1 0.1*

168 -0.6 5.1 -1.6 0.7*

*Kruskall Wallis

Las diferencias absolutas en la variable del volumen macular, mostró diferencias

significativas entre los grupos durante las mediciones a las 24 horas. (Cuadro XI)

Cuadro XI. Diferencia absoluta de volumen macular durante las mediciones

Tiempo A B C p

24 -0.24 -0.48 -0.06 0.02*

48 0.02 0.11 -0.06 0.4*

168 0.18 0.27 0.09 0.4*

*Kruskall Wallis

Las diferencias absolutas en la variable de la capacidad visual, no mostró diferencias

significativas entre los grupos durante ninguna de las mediciones. (Cuadro XII)



diabético

Página 61 de 106

Cuadro XII. Diferencia absoluta de capacidad visual durante las mediciones

Tiempo A B C p

24 0.006 -0.14 -0.07 0.2*

48 -0.03 -0.04 -0.14 0.1*

168 -0.04 0 0.1 0.5*

*Kruskall Wallis

La comparación de la modificación porcentual del GPC entre los diferentes

tratamientos se presenta en la figura 22; aunque al final del periodo de evaluación no

hubo diferencias significativas, en los grupos tratados con antiinflamatorios se identificó

un aumento a las 24 horas, que no se presentó en el grupo referente.

A = ketorolaco, B = nepafenaco, C = lubricante ocular

90%

95%

100%

105%

110%

115%

120%

Basal 24 48 168

Dif

ere

nci

a p

orc

en

tual

Figura 22. Modificación porcentual del GPC entre los diferentes tratamientos

A

B

C



diabético

Página 62 de 106

La comparación de la modificación porcentual entre los diferentes tratamientos se

presenta en la figura 23, al igual que en el GPC, en los grupos que recibieron

antiinflamatorio tópico se observo un incremento a las 24 horas; el volumen macular al

final del periodo de evaluación no difirió significativamente entre tratamientos.

A = ketorolaco, B = nepafenaco, C = lubricante ocular

Las modificaciones porcentuales de la capacidad visual se presentan en la figura

24, en los grupos tratados con antiinflamatorios se identificó una mejoría que alcanzó su

máximo a las 168 horas para tratamiento con ketorolaco y a las 48 horas para el

tratamiento con nepafenaco. Aunque el grupo tratado con lubricante mejoró su

capacidad visual durante las primeras 48 horas, esta mejoría no pudo mantenerse a las

168 horas.

99%

100%

101%

102%

103%

104%

105%

106%

107%

Basal 24 48 168

Dif

ere

nci

a p

orc

en

tual

Figura 23. Modificación porcentual del volumen macular entre los diferentes tratamientos

A

B

C



diabético

Página 63 de 106

90%

100%

110%

120%

130%

140%

150%

160%

Basal 24 48 168

Dif

ere

nci

a p

orc

en

tual

Figura 24. Modificación porcentual de la capacidad visual entre los diferentes tratamientos

A

B

C



diabético

Página 64 de 106

8. DISCUSION

Se ha descrito que la inflamación inducida por la fotocoagulación focal desparece

a la semana en los modelos animales,13

sin embargo se ha demostrado que en el humano

el engrosamiento retiniano no se modifica significativamente una semana después del

tratamiento, lo que sugiere que el efecto inflamatorio inducido por la fotocoagulación

limita durante este periodo el retiro de líquido intraretiniano.10-12

Tanto el ketorolaco como el nepafenaco administrados por vía conjuntival han

demostrado ser eficaces para reducir la inflamación y el dolor inducidos por

procedimientos quirúrgicos oculares; se distribuyen en todos los tejidos oculares

incluidos la retina y la coroides.56, 75

En series de casos se ha descrito la eficacia y

seguridad tanto del ketorolaco76

como del nepafenaco67

como monoterapia para tratar el

edema retiniano secundario a retinopatía diabética, en periodos de seguimiento mediato.

Se considera clínicamente significativo a un cambio en el volumen macular

superior al 3%; las modificaciones menores a este porcentaje se incluyen dentro de la

variabilidad de medición. 77

En el presente estudio el grupo referente mostró un cambio

de entre 1 y 2% en las diferentes evaluaciones, el grupo tratado con ketorolaco tuvo un

engrosamiento adicional del 3.1% a las 24 horas, del 2.8% a las 48 horas y del 0.4% a

las 168 horas con respecto al basal; en el grupo tratado con nepafenaco el engrosamiento

adicional fue de 6.1% a las 24 horas, del 4.6% a las 48 horas y del 1.1% a las 168 horas.

En el grupo referente la expresión máxima del evento adverso inducido por la



diabético

Página 65 de 106

fotocoagulación sobre el volumen macular se presentó a las 48 horas, sin embargo se

mantuvo por debajo del valor de cambio del 3% que se considera clínicamente

significativo. Este periodo puede corresponder con el incremento de la vasodilatación

venoso observado en la rata 48 horas después de la fotocoagulación; es en este periodo

cuando se presenta el pico máximo de permeabilidad y liberación de sustancias que se

producen en el sitio de aplicación de la fotocoagulación, debido al cual se presenta el

incremento del volumen macular.

En los grupos tratados con AINE´s el volumen macular incrementó más que en el

grupo referente a las 24 horas: la diferencia fue mayor al 3% en los ojos tratados con

ketorolaco y del 6% en los tratados con nepafenaco; en ambos grupos tratados con

AINE’s el cambio fue clínicamente significativo a las 24 horas.

El comportamiento temporal del volumen macular difirió entre los grupos

tratados con AINES’s y el grupo referente: en el grupo referente el volumen macular

aumentó a las 24 horas y alcanzó un incremento máximo a las 48 horas, para

posteriormente disminuir casi al valor previo al tratamiento. En ambos grupos tratados

con AINE’s el volumen macular alcanzó un incremento máximo a las 24 horas, que fue

superior al incremento observado a las 48 horas en el grupo referente; aunque a las 48

horas se observó una disminución del volumen macular en los grupos tratados con

AINE’s, la diferencia respecto al valor basal todavía era mayor que la identificada en el

mismo periodo en el grupo referente. A las 168 horas el volumen macular en ambos

grupos que recibieron antiinflamatorios no esteroideos descendieron a valores superiores



diabético

Página 66 de 106

al basal en 0.4% con ketorolaco y de 1% con el grupo de nepafenaco.

Esta diferencia podría sugerir que la inflamación inducida por fotocoagulación se

modifica por el AINE’s, pero este cambio facilita la presentación temprana de la

vasodilatación venosa y de la liberación de mediadores de permeabilidad vascular, que

agregados a la vasodilatación arterial identificada en ratas 24 horas después de la

fotocoagulación podría explicar la magnitud del incremento del volumen macular que se

presento en este estudio.

Esta explicación deberá comprobarse mediante un diseño específico para ello, ya

que no fue el objetivo de este estudio evaluar las respuestas vasculares después de la

fotocoagulación.

Se considera clínicamente significativo a un cambio en el grosor del punto

central superior al 17%; las modificaciones menores a este porcentaje se incluyen dentro

de la variabilidad de medición. 77

En el presente estudio el grupo referente tuvo un

incremento de GPC de alrededor del 8% con respecto a basal a las 24 horas, posterior a

este fenómeno se identificó un descenso a un engrosamiento de alrededor del 3% del

GPC basal a las 48 horas que se mantuvo a las 168 horas, en el grupo tratado con

ketorolaco se presentó un incremento gradual mínimo del GPC:1.7% del valor basal a

las 24 horas, 2.8% a las 48 horas y 3.2% a las 168 horas, que se mantuvo por debajo del

cambio del grupo referente; en el grupo de nepafenaco se presentó un incremento del

GPC que alcanzó su valor máximo a las 24 horas (15% del valor basal) que superó en

magnitud el incremento del grupo referente, tuvo un descenso al 10% del valor basal a



diabético

Página 67 de 106

las 48 horas y al 2% a las 168 horas..

En base a la literatura se considera que existe una variabilidad de medición del

12% de cambio entre un estudio y otro, lo que se presenta en los grupos de ketorolaco y

el referente, mientras que es considerado un cambio clínicamente significativo del 17%77

y que no se muestra en ninguno de los grupos a pesar de que existe un cambio

estadísticamente significativo en el grupo de nepafenaco que se presenta a las 24 horas.

Esto sugeriría que el ketorolaco pudiera inhibir parcialmente el incremento del

GPC inducido por la fotocoagulación, mientras que el tratamiento con nepafenaco

presenta casi el mismo comportamiento que el grupo referente solo que con un efecto

mayor y a la semana del tratamiento logra disminuir un poco más el GPC que en el caso

del grupo referente.

En el grupo referente la expresión máxima del efecto de la fotocoagulación sobre

la capacidad visual se presento a las 48 horas, teniendo un descenso de la mitad de la

mejoría obtenida a las 168 horas. Esto pudiera explicarse debido al uso del lubricante

ocular que mejoró la capacidad visual durante las primeras 48 horas como parte del

mismo efecto del lubricante sobre la estabilidad de la película lagrimal, sin embargo

esta mejoría fue transitoria.

Con el grupo tratado con ketorolaco a las 24 horas no se presentó modificación

sobre la capacidad visual y después de ello comenzó una mejoría que alcanzó su

máximo a las 168 horas; en el grupo tratado con nepafenaco se presentó una mejoría de

la capacidad visual del 13% a las 24 horas mayor que en el grupo referente, , se



diabético

Página 68 de 106

presentó el máximo efecto a las 48 horas que fue menor en 5% que en el grupo referente

y, a diferencia del grupo referente, la mejoría se mantuvo a las 168 horas.

No se ha reportado la variabilidad en las mediciones de la capacidad visual, sin embargo

se considera un cambio clínicamente significativo cuando se duplica el ángulo visual;

aunque existió un cambio estadísticamente significativo en la capacidad visual del grupo

tratado con nepafenaco, la diferencia no fue clínicamente significativa.

El tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos no fue eficaz para reducir en al

menos 25% el engrosamiento del punto central inducido por la fotocoagulación. Aunque

el tratamiento con ambos fármacos fue seguro, las modificaciones tempranas del

volumen macular sugieren que el mejor momento para iniciar la terapia antiinflamatoria

no es después del tratamiento con fotocoagulación.

La administración tópica de ketorolaco y nepafenaco no modificó el tiempo de

resolución del engrosamiento retiniano inducido por la fotocoagulación.



diabético

Página 69 de 106

9. CONCLUSIONES

El tratamiento de fotocoagulación fue eficaz para tratar el EMCS debido a la

disminución del volumen macular.

El tratamiento tópico con antiinflamatorios no esteroideos no fue eficaz para

tratar el engrosamiento del punto central inducido por la fotocoagulación.

El uso de anti-inflamatorios no esteroides no ayudó a acortar el tiempo de

resolución del proceso inflamatorio secundario a aplicación de láser.



diabético

Página 70 de 106

10. PERSPECTIVAS

• Determinar el momento más adecuado para el inicio del tratamiento

antiinflamatorio

• Identificar la vía de administración más adecuada para el uso de antiinflamatorio

• Identificar el momento idóneo in vivo de las evaluaciones del proceso inflamatorio



diabético

Página 71 de 106

11. BIBLIOGRAFIA

1. Fong DS, Aiello L, Gardner TW, et al. Retinopathy in diabetes. Diabetes Care.

Jan 2004;27 Suppl 1:S84-87.

2. Ryan S, Hinton D, Schachat A, Wilkinson C. Retina. 4th ed. St. Louis: Mosby-

Yearbook; 2008.

3. Ke TL, Graff G, Spellman JM, Yanni JM. Nepafenac, a unique nonsteroidal

prodrug with potential utility in the treatment of trauma-induced ocular

inflammation: II. In vitro bioactivation and permeation of external ocular

barriers. Inflammation. Aug 2000;24(4):371-384.

4. Asociación Mexicana de Retina, Sociedad Mexicana de Oftalmología,

Asociación Panamericana de Oftalmología. Resultados del día Panamericano de

detección de retinopatía diabética (3 de julio de 1999, día D). Rev Mex Oftalmol.

2005;79:88-92.

5. American Academy of Ophthalmology. retina and vitreous. Basic and Clinical

Science Course. San Francisco: American Academy of Ophthalmology; 2004.

6. Kent D, Vinores SA, Campochiaro PA. Macular oedema: the role of soluble

mediators. Br J Ophthalmol. May 2000;84(5):542-545.

7. Photocoagulation for diabetic macular edema. Early Treatment Diabetic

Retinopathy Study report number 1. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

research group. Arch Ophthalmol. Dec 1985;103(12):1796-1806.

8. Lee CM, Olk RJ. Modified grid laser photocoagulation for diffuse diabetic



diabético

Página 72 de 106

macular edema. Long-term visual results. Ophthalmology. Oct

1991;98(10):1594-1602.

9. Maeshima K, Utsugi-Sutoh N, Otani T, Kishi S. Progressive enlargement of

scattered photocoagulation scars in diabetic retinopathy. Retina. Aug

2004;24(4):507-511.

10. McDonald HR, Schatz H. Macular edema following panretinal photocoagulation.

Retina. Winter-Spring 1985;5(1):5-10.

11. Tsujikawa A, Kiryu J, Dong J, et al. Quantitative analysis of diabetic macular

edema after scatter laser photocoagulation with the scanning retinal thickness

analyzer. Retina. 1999;19(1):59-64.

12. Shimura M, Yasuda K, Nakazawa T, Kano T, Ohta S, Tamai M. Quantifying

alterations of macular thickness before and after panretinal photocoagulation in

patients with severe diabetic retinopathy and good vision. Ophthalmology. Dec

2003;110(12):2386-2394.

13. Nonaka A, Kiryu J, Tsujikawa A, et al. Inflammatory response after scatter laser

photocoagulation in nonphotocoagulated retina. Invest Ophthalmol Vis Sci. Apr

2002;43(4):1204-1209.

14. Sugama Y, Tiruppathi C, offakidevi K, Andersen TT, Fenton JW, 2nd, Malik

AB. Thrombin-induced expression of endothelial P-selectin and intercellular

adhesion molecule-1: a mechanism for stabilizing neutrophil adhesion. J Cell

Biol. Nov 1992;119(4):935-944.



diabético

Página 73 de 106

15. Sluiter W, Pietersma A, Lamers JM, Koster JF. Leukocyte adhesion molecules

on the vascular endothelium: their role in the pathogenesis of cardiovascular

disease and the mechanisms underlying their expression. J Cardiovasc

Pharmacol. 1993;22 Suppl 4:S37-44.

16. Matsuo Y, Kihara T, Ikeda M, Ninomiya M, Onodera H, Kogure K. Role of

neutrophils in radical production during ischemia and reperfusion of the rat

brain: effect of neutrophil depletion on extracellular ascorbyl radical formation. J

Cereb Blood Flow Metab. Nov 1995;15(6):941-947.

17. Ghezzi P, Dinarello CA, Bianchi M, Rosandich ME, Repine JE, White CW.

Hypoxia increases production of interleukin-1 and tumor necrosis factor by

human mononuclear cells. Cytokine. May 1991;3(3):189-194.

18. Akopov S, Sercombe R, Seylaz J. Cerebrovascular reactivity: role of

endothelium/platelet/leukocyte interactions. Cerebrovasc Brain Metab Rev.

Spring 1996;8(1):11-94.

19. Jennings PE, MacEwen CJ, Fallon TJ, Scott N, Haining WM, Belch JJ.

Oxidative effects of laser photocoagulation. Free Radic Biol Med.

1991;11(3):327-330.

20. Dharma S, Bazan HE, Peyman GA, Atef MS. Production of platelet-activating

factor in photocoagulated retinas. Curr Eye Res. Nov 1991;10(11):1031-1035.

21. Kapin MA, Yanni JM, Brady MT, et al. Inflammation-mediated retinal edema in

the rabbit is inhibited by topical nepafenac. Inflammation. Oct 2003;27(5):281-



diabético

Página 74 de 106

291.

22. Nogawa S, Zhang F, Ross ME, Iadecola C. Cyclo-oxygenase-2 gene expression

in neurons contributes to ischemic brain damage. J Neurosci. Apr 15

1997;17(8):2746-2755.

23. Pasinetti GM. Cyclooxygenase and inflammation in Alzheimer's disease:

experimental approaches and clinical interventions. J Neurosci Res. Oct 1

1998;54(1):1-6.

24. Nagayama M, Niwa K, Nagayama T, Ross ME, Iadecola C. The

cyclooxygenase-2 inhibitor NS-398 ameliorates ischemic brain injury in wild-

type mice but not in mice with deletion of the inducible nitric oxide synthase

gene. J Cereb Blood Flow Metab. Nov 1999;19(11):1213-1219.

25. Araki E, Forster C, Dubinsky JM, Ross ME, Iadecola C. Cyclooxygenase-2

inhibitor ns-398 protects neuronal cultures from lipopolysaccharide-induced

neurotoxicity. Stroke. Oct 2001;32(10):2370-2375.

26. Manabe Y, Anrather J, Kawano T, et al. Prostanoids, not reactive oxygen

species, mediate COX-2-dependent neurotoxicity. Ann Neurol. May

2004;55(5):668-675.

27. Du Y, Sarthy VP, Kern TS. Interaction between NO and COX pathways in

retinal cells exposed to elevated glucose and retina of diabetic rats. Am J Physiol

Regul Integr Comp Physiol. Oct 2004;287(4):R735-741.

28. Leung WK, To KF, Go MY, et al. Cyclooxygenase-2 upregulates vascular



diabético

Página 75 de 106

endothelial growth factor expression and angiogenesis in human gastric

carcinoma. Int J Oncol. Nov 2003;23(5):1317-1322.

29. Bradbury D, Clarke D, Seedhouse C, Corbett L, Stocks J, Knox A. Vascular

endothelial growth factor induction by prostaglandin E2 in human airway smooth

muscle cells is mediated by E prostanoid EP2/EP4 receptors and SP-1

transcription factor binding sites. J Biol Chem. Aug 26 2005;280(34):29993-

30000.

30. Huang SP, Wu MS, Shun CT, et al. Cyclooxygenase-2 increases hypoxia-

inducible factor-1 and vascular endothelial growth factor to promote

angiogenesis in gastric carcinoma. J Biomed Sci. 2005;12(1):229-241.

31. Kern TS, Miller CM, Du Y, et al. Topical administration of nepafenac inhibits

diabetes-induced retinal microvascular disease and underlying abnormalities of

retinal metabolism and physiology. Diabetes. Feb 2007;56(2):373-379.

32. Copeland RA, Williams JM, Giannaras J, et al. Mechanism of selective

inhibition of the inducible isoform of prostaglandin G/H synthase. Proc Natl

Acad Sci U S A. Nov 8 1994;91(23):11202-11206.

33. Bellot JL, Palmero M, Garcia-Cabanes C, Espi R, Hariton C, Orts A. Additive

effect of nitric oxide and prostaglandin-E2 synthesis inhibitors in endotoxin-

induced uveitis in the rabbit. Inflamm Res. Apr 1996;45(4):203-208.

34. Bucci FA, Jr., Waterbury LD, Amico LM. Prostaglandin E2 inhibition and

aqueous concentration of ketorolac 0.4% (acular LS) and nepafenac 0.1%



diabético

Página 76 de 106

(nevanac) in patients undergoing phacoemulsification. Am J Ophthalmol. Jul

2007;144(1):146-147.

35. Fleisher LN, McGahan MC. Time course for prostaglandin synthesis by rabbit

lens during endotoxin-induced ocular inflammation. Curr Eye Res. Sep

1986;5(9):629-634.

36. Herbort CP, Okumura A, Mochizuki M. Endotoxin-induced uveitis in the rat. A

study of the role of inflammation mediators. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol.

1988;226(6):553-558.

37. Csukas S, Paterson CA, Brown K, Bhattacherjee P. Time course of rabbit ocular

inflammatory response and mediator release after intravitreal endotoxin. Invest

Ophthalmol Vis Sci. Feb 1990;31(2):382-387.

38. Okumura A, Mochizuki M, Nishi M, Herbort CP. Endotoxin-induced uveitis

(EIU) in the rat: a study of inflammatory and immunological mechanisms. Int

Ophthalmol. Jan 1990;14(1):31-36.

39. Oka T, Shearer T, Azuma M. Involvement of cyclooxygenase-2 in rat models of

conjunctivitis. Curr Eye Res. Jul 2004;29(1):27-34.

40. Guex-Crosier Y. [Non-steroidal anti-inflammatory drugs and ocular

inflammation]. Klin Monbl Augenheilkd. May 2001;218(5):305-308.

41. Bonazzi A, Mastyugin V, Mieyal PA, Dunn MW, Laniado-Schwartzman M.

Regulation of cyclooxygenase-2 by hypoxia and peroxisome proliferators in the

corneal epithelium. J Biol Chem. Jan 28 2000;275(4):2837-2844.



diabético

Página 77 de 106

42. Masferrer JL, Kulkarni PS. Cyclooxygenase-2 inhibitors: a new approach to the

therapy of ocular inflammation. Surv Ophthalmol. Feb 1997;41 Suppl 2:S35-40.

43. Ayalasomayajula SP, Kompella UB. Celecoxib, a selective cyclooxygenase-2

inhibitor, inhibits retinal vascular endothelial growth factor expression and

vascular leakage in a streptozotocin-induced diabetic rat model. Eur J

Pharmacol. Jan 5 2003;458(3):283-289.

44. Carmo A, Cunha-Vaz JG, Carvalho AP, Lopes MC. Effect of cyclosporin-A on

the blood--retinal barrier permeability in streptozotocin-induced diabetes.

Mediators Inflamm. 2000;9(5):243-248.

45. Joussen AM, Poulaki V, Mitsiades N, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory

drugs prevent early diabetic retinopathy via TNF-alpha suppression. FASEB J.

Mar 2002;16(3):438-440.

46. Sennlaub F, Valamanesh F, Vazquez-Tello A, et al. Cyclooxygenase-2 in human

and experimental ischemic proliferative retinopathy. Circulation. Jul 15

2003;108(2):198-204.

47. McColgin AZ, Heier JS. Control of intraocular inflammation associated with

cataract surgery. Curr Opin Ophthalmol. Feb 2000;11(1):3-6.

48. Sciulli MG, Capone ML, Tacconelli S, Patrignani P. The future of traditional

nonsteroidal antiinflammatory drugs and cyclooxygenase-2 inhibitors in the

treatment of inflammation and pain. Pharmacol Rep. 2005;57 Suppl:66-85.

49. Rodriguez CR, Tenorio MG. Vademécum Académico de medicamentos



diabético

Página 78 de 106

oftalmmológico. México: McGraw-Hill Interamericana; 2002.

50. Rabiah PK, Fiscella RG, Tessler HH. Intraocular penetration of periocular

ketorolac and efficacy in experimental uveitis. Invest Ophthalmol Vis Sci. Mar

1996;37(4):613-618.

51. Moreno OR, Andres RC, Julvez LP, et al. [Antiinflammatory capacity of topical

ketorolac in experimental model of ocular inflammation]. Arch Soc Esp

Oftalmol. 2000;75(5):333-338.

52. Flach AJ, Jampol LM, Weinberg D, et al. Improvement in visual acuity in

chronic aphakic and pseudophakic cystoid macular edema after treatment with

topical 0.5% ketorolac tromethamine. Am J Ophthalmol. Nov 15

1991;112(5):514-519.

53. Weisz JM, Bressler NM, Bressler SB, Schachat AP. Ketorolac treatment of

pseudophakic cystoid macular edema identified more than 24 months after

cataract extraction. Ophthalmology. Sep 1999;106(9):1656-1659.

54. Hardman JG. Goodman & Gilman's: The pharmacological basis of therapeutics.

10th ed. New York: McGraw-Hill; 2001.

55. Lane SS. Nepafenac: a unique nonsteroidal prodrug. Int Ophthalmol Clin. Fall

2006;46(4):13-20.

56. Gamache DA, Graff G, Brady MT, Spellman JM, Yanni JM. Nepafenac, a

unique nonsteroidal prodrug with potential utility in the treatment of trauma-

induced ocular inflammation: I. Assessment of anti-inflammatory efficacy.



diabético

Página 79 de 106

Inflammation. Aug 2000;24(4):357-370.

57. Lindstrom R, Kim T. Ocular permeation and inhibition of retinal inflammation:

an examination of data and expert opinion on the clinical utility of nepafenac.

Curr Med Res Opin. Feb 2006;22(2):397-404.

58. Walsh DA, Moran HW, Shamblee DA, et al. Antiinflammatory agents. 4.

Syntheses and biological evaluation of potential prodrugs of 2-amino-3-

benzoylbenzeneacetic acid and 2-amino-3-(4-chlorobenzoyl)benzeneacetic acid.

J Med Chem. Aug 1990;33(8):2296-2304.

59. Walsh DA, Moran HW, Shamblee DA, et al. Antiinflammatory agents. 3.

Synthesis and pharmacological evaluation of 2-amino-3-benzoylphenylacetic

acid and analogues. J Med Chem. Nov 1984;27(11):1379-1388.

60. Walters T, Raizman M, Ernest P, Gayton J, Lehmann R. In vivo

pharmacokinetics and in vitro pharmacodynamics of nepafenac, amfenac,

ketorolac, and bromfenac. J Cataract Refract Surg. Sep 2007;33(9):1539-1545.

61. Takahashi A, Nagaoka T, Sato E, Kitaya N, Ishiko S, Yoshida A. [Long-term

clinical course and changes in the choroidal circulation in the foveal region in a

case of juvenile retinitis pigmentosa with bilateral cystoid macular edema].

Nippon Ganka Gakkai Zasshi. Jun 2009;113(6):656-663.

62. Lane SS, Modi SS, Lehmann RP, Holland EJ. Nepafenac ophthalmic suspension

0.1% for the prevention and treatment of ocular inflammation associated with

cataract surgery. J Cataract Refract Surg. Jan 2007;33(1):53-58.



diabético

Página 80 de 106

63. Maxwell WA, Reiser HJ, Stewart RH, et al. Nepafenac dosing frequency for

ocular pain and inflammation associated with cataract surgery. J Ocul Pharmacol

Ther. Dec 2008;24(6):593-599.

64. Duong HV, Westfield KC, Chalkley TH. Ketorolac tromethamine LS 0.4%

versus nepafenac 0.1% in patients having cataract surgery. Prospective

randomized double-masked clinical trial. J Cataract Refract Surg. Nov

2007;33(11):1925-1929.

65. Lindstrom R, Holland E, Lane S, Raizman M, Reilly C. Double-masked

comparison of ketorolac tromethamine 0.4% versus nepafenac sodium 0.1% for

postoperative healing rates and pain control in eyes undergoing surface ablation.

Cornea. Apr 2008;27(3):385-386; author reply 386-387.

66. Hariprasad SM, Akduman L, Clever JA, Ober M, Recchia FM, Mieler WF.

Treatment of cystoid macular edema with the new-generation NSAID nepafenac

0.1%. Clin Ophthalmol. 2009;3:147-154.

67. Colin J, Paquette B. Comparison of the analgesic efficacy and safety of

nepafenac ophthalmic suspension compared with diclofenac ophthalmic solution

for ocular pain and photophobia after excimer laser surgery: a phase II,

randomized, double-masked trial. Clin Ther. Apr 2006;28(4):527-536.

68. Donnenfeld ED, Holland EJ, Durrie DS, Raizman MB. Double-masked study of

the effects of nepafenac 0.1% and ketorolac 0.4% on corneal epithelial wound

healing and pain after photorefractive keratectomy. Adv Ther. Jul-Aug



diabético

Página 81 de 106

2007;24(4):852-862.

69. Caldwell M, Reilly C. Effects of topical nepafenac on corneal epithelial healing

time and postoperative pain after PRK: a bilateral, prospective, randomized,

masked trial. J Refract Surg. Apr 2008;24(4):377-382.

70. Voo I, Mavrofrides EC, Puliafito CA. Clinical applications of optical coherence

tomography for the diagnosis and management of macular diseases. Ophthalmol

Clin North Am. Mar 2004;17(1):21-31.

71. Leung CK, Chan WM, Yung WH, et al. Comparison of macular and

peripapillary measurements for the detection of glaucoma: an optical coherence

tomography study. Ophthalmology. Mar 2005;112(3):391-400.

72. Polito A, Del Borrello M, Isola M, Zemella N, Bandello F. Repeatability and

reproducibility of fast macular thickness mapping with stratus optical coherence

tomography. Arch Ophthalmol. Oct 2005;123(10):1330-1337.

73. Lima-Gómez V. Comparación del grosor macular con y sin edema en pacientes

diabéticos mexicanos. Rev Mex Oftalmol. 2007;81:214-218.

74. Browning DJ, Fraser CM, Powers ME. Comparison of the magnitude and time

course of macular thinning induced by different interventions for diabetic

macular edema: implications for sequence of application. Ophthalmology. Oct

2006;113(10):1713-1719.

75. Heier JS, Awh CC, Busbee BG, et al. Vitreous nonsteroidal antiinflammatory

drug concentrations and prostaglandin E2 levels in vitrectomy patients treated



diabético

Página 82 de 106

with ketorolac 0.4%, bromfenac 0.09%, and nepafenac 0.1%. Retina. Oct

2009;29(9):1310-1313.

76. Lima-Gómez V. Efecto del ketorolaco tópico en la reducción del grosor

retiniano, en pacientes tratados con fotocoagulación por edema macular

diabético. Rev Mex Oftalmol 2008;82:28-33.

77. Krzystolik MG, Strauber SF, Aiello LP, et al. Reproducibility of macular

thickness and volume using Zeiss optical coherence tomography in patients with

diabetic macular edema. Ophthalmology. Aug 2007;114(8):1520-1525.

78. Takahashi K, Saishin Y, Mori K, et al. Topical nepafenac inhibits ocular

neovascularization. Invest Ophthalmol Vis Sci. Jan 2003;44(1):409-415.

79. Joussen AM, Poulaki V, Le ML, et al. A central role for inflammation in the

pathogenesis of diabetic retinopathy. FASEB J. Sep 2004;18(12):1450-1452.



diabético

Página 83 de 106

12. ANEXOS



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eficacia y seguridad de la terapia antiinflamatoria tópica...

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