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EFICACIA Y SEGURIDAD DE ADALIMUMAB EN EL TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS PSORIÁSICA

IP-03-013-037

MARZO 2013

Eficacia y seguridad adalimumab para el tratamiento de la artritis psoriásica.

Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 1

La siguiente evaluación se elaboró a solicitud de la Dirección General de la Salud, con el fin de decidir la incorporación de adalimumab para el tratamiento de la artritis psoriásica al Formulario Terapéutico de Medicamentos (FTM). La información contenida en este documento tiene como principal objetivo apoyar la toma de decisión sobre el ingreso de estos medicamentos al FTM en el contexto del Sistema Nacional Integrado de Salud. Este informe no sustituye las decisiones clínicas consideradas en pacientes específicos, por lo que además no interviene en guías o pautas de práctica clínica. Este informe incluye la evidencia científica publicada hasta el día 08/11/2012. Fecha de publicación: Marzo 2013. Expediente de solicitud de incorporación: 2097/2012 Declaración de conflictos de interés. Los autores del informe no están vinculados con la comercialización, producción, financiamiento o utilización de las tecnologías evaluadas. Cualquier comentario sobre el presente informe envíelo a [email protected]

Autor: Nicolás González Vacarezza División Evaluación Sanitaria, Ministerio de Salud Pública.

Supervisor Científico: Alicia Alemán División Evaluación Sanitaria, Ministerio de Salud Pública.

Revisor clínico: Graciela González

Ex Profesora Titular de la Cátedra de Reumatología de la Facultad de Medicina de la

Universidad de la República. Directora del Instituto Nacional de Reumatología de ASSE

Revisor clínico: Miguel Martínez Asuaga

Director de la Cátedra de Dermatología Médico-Quirúrgica de la Facultad de Medicina

de la Universidad de la República.

Coordinación General: Ana Pérez Galán División Evaluación Sanitaria, Ministerio de Salud Pública.

Edición del documento: Lucía M. Mussio División Evaluación Sanitaria Ministerio de Salud Pública.

Derechos de autor ©. Se permite realizar copias de este documento con fines no comerciales, siempre que

no sea modificado. Es posible referirse o reproducir parte de este documento siempre sea correctamente

citado. Otros posibles usos del presente informe deben ser solicitados por escrito a la División Evaluación

Sanitaria.

¿Cómo citar este informe?

González-Vacarezza N, Alemán A, González G, Martínez Asuaga M, Pérez Galán A. Eficacia y

seguridad adalimumab para el tratamiento de la artritis psoriásica. IP-03-013-037, Marzo 2013. Grupo

de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (gETS), División Evaluación Sanitaria, Dirección General de la

Salud, Ministerio de Salud Pública, Uruguay.



CONTENIDO

CONTENIDO .................................................................................................................................................................... 2

RESUMEN ......................................................................................................................................................................... 3

INTRODUCCIÓN ............................................................................................................................................................. 5

OBJETIVOS ....................................................................................................................................................................... 7

METODOLOGÍA .............................................................................................................................................................. 7

RESULTADOS ............................................................................................................................................................... 10

CONSIDERACIONES FARMACOECONÓMICAS ...................................................................................................... 13

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES ................................................................................................................................. 13

BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................................................................................. 15

ANEXO............................................................................................................................................................................ 17



RESUMEN

Introducción. La artritis psoriásica es una enfermedad inflamatoria crónica de filiación inmunológica,

que determina una afectación significativa de calidad de vida de quien la padece, principalmente

cuando la actividad es de moderada a severa. El tratamiento de la artritis psoriásica en primera línea

está constituido por analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y fármacos modificadores

de la enfermedad, siendo el de primera elección el metotrexato. Sin embargo, la eficacia de estos

fármacos en la afectación articular es muy limitada. Actualmente se recomienda iniciar tratamiento

con inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNF), como adalimumab, etanercpet,

infliximab y golimumab, cuando el paciente no responde al tratamiento de primera línea. Los anti-

TNFs han mostrado una mejora respecto a la afectación a nivel de piel y articulaciones, así como

también para prevenir el daño estructural, pese a lo cual a la fecha no tienen incluida esta indicación

de uso en el Formulario Terapéutico de Medicamentos.

Objetivos. Asesorar sobre la inclusión de adalimumab en el Formulario Terapéutico de Medicamentos,

para el tratamiento de la artritis psoriásica en pacientes que no han respondido a los fármacos de

primera línea .

Métodos. Se realizó una revisión sistemática de ensayos clínicos controlados y aleatorizados (ECAs),

ensayos clínicos controlados (ECCs) y revisiones de la Cochrane, para evaluar la eficacia y seguridad de

adalimumab para el tratamiento de la artritis psoriásica.

Resultados. El tratamiento con adalimumab produce mejoras significativas respecto a los grupos

control para las variables ACR201 (RR2: 3,65; IC95% [2,57 – 5,17]), ACR50 (RR: 10,08; IC95% [4,74 –

21,44]) y ACR70 (RR: 15,74; IC95% [4,44 – 55,79]), en las 12 semanas de tratamiento, manteniéndose

estos resultados hasta la semana 24.

Los pacientes tratados con adalimumab presentaron un mejora significativa para las respuestas

PASI503 (72% vs 15% y 75% vs 12%), PASI75 (49% vs 4% y 59% vs 1%) y PASI90 (30% vs 0% y 42%

vs 0%) respecto al grupo control, en las semanas 12 y 24 de tratamiento respectivamente (p<0,001).

En el mismo sentido, los pacientes del grupo adalimumab presentaron una mejora en la respuesta

1 Una respuesta ACR20 requiere de una mejora en al menos 20% de las articulaciones afectadas, y además una mejora de al menos 20% en 3 de los 5 ítems siguientes: evaluación global de la actividad de la enfermedad por el paciente y el médico, evaluación global por el médico, score de dolor informado por el paciente, cuestionario de evaluación del estado de salud, y tasa de sedimentación de eritrocítica o proteína C-reactiva (13). ACR50 y ACR70 se definen en forma análoga para 50% y 70% de mejora, respectivamente. 2 RR: riesgo relativo, cuando es mayor que 1 significa que aumenta el riesgo de que ocurra el evento. IC95%: intervalo de confianza de 95%. 3 Esta escala evalúa la severidad y superficie de las lesiones, siendo PASI50 una respuesta que implica una mejora del 50%. En forma análoga se definen PAI75 y PASI90.



PsARC4 respecto al grupo control. En cuanto a calidad de vida, el tratamiento con adalimumab produce

mejoras en el componente físico de la escala SF-36 y HAQ-DI5 hasta la semana 24 de tratamiento.

En cuanto a seguridad, no se encontraron diferencias significativas para los eventos adversos serios,

discontinuación del tratamiento debido a eventos adversos, reacciones en el sitio de inyección e

infecciones del tracto respiratorio superior. Por otro lado, los resultados del informe IP-03-012-028

que evaluó adalimumab para la psoriasis en placa (aproximadamente 10-20% de éstos pacientes

padecen artritis psoriásica), identificó un aumento significativo en las infecciones por cualquier causa

y alteraciones hepáticas. Sin embargo, un estudio de cohortes retrospectivas que incluyó 16.022

pacientes no identificó diferencias significativas en infecciones severas entre los pacientes tratados

con anti-TNFs respecto a los tratados con la terapia estándar.

Consideraciones Farmacoeconómicas. El costo por paciente por año de tratamiento considerando

únicamente la compra del medicamento es de $U [Confidencial] (USD [Confidencial]).

Discusión y conclusiones. Adalimumab mejora en forma significativa el estado de salud de los

pacientes con artritis psoriásica, que no han respondido al tratamiento con FARMEs de síntesis. Esto

queda evidenciado por las mejoras en variables que incluyen distintos aspectos: ACR (evaluación de

articulaciones periféricas, actividad de la enfermedad y parámetros paraclínicos), PASI (evalúa

repercusiones a nivel de piel), PsARC (ítems similares a ACR), SF-36 (función física y calidad de vida) y

HAQ-DI (ítems similares a SF-36). Respecto a la seguridad, si bien los resultados de seguridad son

limitados y a corto plazo, no parece haber consideraciones adicionales a las ya conocidas para este tipo

de fármacos (anti-TNFs).

Por otro lado, si bien los resultados son favorables para adalimumab debe tomarse en cuenta que en

nuestro país están disponibles para la misma indicación etanercept e infliximab, los cuales no se

encuentran incluidos en el FTM. Por tanto sería razonable pensar que los tres fármacos deberían ser

evaluados. Sin embargo, en esta instancia se recomienda realizar una evaluación económica desde la

perspectiva de nuestro Sistema Nacional Integrado de Salud, que incluya únicamente adalimumab

para el tratamiento de la artritis psoriásica, pudiéndose a futuro ampliar dicha evaluación a los

restantes anti-TNFs.

4 Evalúa las articulaciones inflamadas y con dolor, actividad global de la enfermedad evaluada por el médico y evaluación global por el paciente. 5 Estas escalas evalúan la calidad de vida del paciente, considerando aspectos como su estado general, función física, entre otros.



INTRODUCCIÓN

La artritis psoriásica es una enfermedad inflamatoria crónica de filiación inmunológica, la cual

presenta una afectación significativa de calidad de vida de los pacientes, principalmente cuando la

actividad de la artritis es de moderada a severa (1) (2). Si bien debe considerarse que existe un

subdiagnóstico importante, aproximadamente un 3% de la población de Estados Unidos padece

psoriasis en placa, de los cuales un 17% presentan actividad de la enfermedad moderada a severa (3).

Dentro de estos pacientes, se estima que un 6-39% manifiestan además artritis psoriásica, porcentaje

que varía según la población evaluada y el método utilizado (4) (5). Específicamente, un estudio

poblacional europeo informó una prevalencia de 30% de artritis psoriásica en pacientes con psoriasis

en placa (6). No existen estudios epidemiológicos en población uruguaya, por lo que si consideramos

una prevalencia de 3% para psoriasis en placa y que de éstos pacientes un 30% podrían además tener

artritis psoriásica, la población teórica con esta patología en nuestro país sería de aproximadamente

30.317 sujetos. Sin embargo, la falta de datos a nivel nacional hace que esta estimación pueda diferir

significativamente de la realidad. Además, generalmente se ha informado para este tipo de patologías

un subdiagnóstico importante.

Las repercusiones para los pacientes con artritis psoriásica tienen un amplio espectro, tanto a nivel

dérmico como musculo esquelético las cuales repercuten en las actividades diarias del individuo, su

vida laboral y social, generando una calidad de vida inferior a otras enfermedades crónicas comunes

(7), pudiéndose producir en algunos casos deformidades y daño en las articulaciones (8). Incluso la

percepción del paciente respecto a la afectación física y mental puede ser superior respecto a

enfermedades como cáncer, artritis, hipertensión, enfermedades cardíacas, diabetes y depresión (9)

(10).

El tratamiento de la artritis psoriásica en primera línea está constituido por analgésicos

antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) en la menor dosis y tiempo posible, si bien la evidencia que

sustenta su eficacia es limitada. El efecto se produce en la reducción de síntomas a nivel de las

articulaciones, sin efecto sobre la lesiones en la piel (11). Si bien el inicio del tratamiento con fármacos

modificadores de la enfermedad (FARMEs) de síntesis no está totalmente claro, los pacientes con

enfermedad activa a pesar del uso de AINEs y con mal pronóstico deberían iniciar tratamiento con

éstos fármacos, siendo el metotrexato el de primera elección. Otros FARMEs de síntesis que pueden

ser utilizados son sulfasalazina, leflunomida y ciclosporina A. Con un nivel de evidencia más bajo, han

sido publicados resultados de eficacia en implicancias en articulaciones para las sales de oro y

azatioprina. Sin embargo, es importante notar que los FARMEs parecen no ser eficaces para tratar la

entesitis e implicancias axiales. Además, ningún FARME de síntesis demostró eficacia en reducir el



daño estructural. Adicionalmente, la terapia concomitante con inyección de glucocorticoides en

enfermedad localizada puede producir mejoras. Sin embargo, si bien los corticoides sistémicos en

ciertos casos pueden ser una opción terapéutica, su uso puede resultar en eventos adversos de

importancia, generar una exacerbación de las manifestaciones cutáneas (11) o conducir a una

psoriasis pustulosa, potencialmente mortal. Generalmente, cuando un paciente no muestra una

respuesta al tratamiento con FARMEs de síntesis durante 3-6 meses o presenta intolerancia, se

recomienda iniciar tratamiento con inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNF), como

adalimumab, etanercpet, infliximab o golimumab. Estos fármacos son producidos mediante

biotecnología, y por distintos mecanismos de acción comparten el mismo blanco molecular. Los anti-

TNF han demostrado ser eficaces respecto a la afectación a nivel de piel y articulaciones, así como

también para prevenir el daño evaluado mediante radiografía. Además, han demostrado mejorar la

entesitis y la afección axial. Dado que hasta el momento no se han reportado ensayos clínicos

controlados que comparen eficacia de los anti-TNFs entre ellos, no es posible conocer con buen nivel

de evidencia la superioridad de uno respecto a otro (11).

En el Formulario Terapéutico de Medicamentos están incluidos los AINEs y FARMEs de síntesis para la

artritis psoriásica, pero no los anti-TNFs. Esto deja una necesidad clínica insatisfecha, ya que no hay

ningún fármaco que logre disminuir y prevenir el daño estructural, entesitis e implicancias axiales, lo

cual genera una afectación significativa en el estado de salud y calidad de vida de los pacientes que

padecen artritis psoriásica.

Descripción de la tecnología evaluada

Fármaco Adalimumab

Nombre comercial Humira®

Forma farmacéutica Solución inyectable

Presentación i) 1-2 jeringas prellenadas.

ii) 1-2-4-6 jeringas prellenadas en dispensador.

Vía de administración Subcutánea

Laboratorio ABBOTT LABORATORIES URUGUAY S.A.

Indicaciones

terapéuticas

Tratamiento de artritis psoriásica en monoterapia o en

combinación con FARMEs.

Nº de registro 39644



OBJETIVOS

Objetivo general

Asesorar sobre la inclusión de adalimumab en el Formulario Terapéutico de Medicamentos (FTM),

para el tratamiento de la artritis psoriásica.

Objetivo específico

Evaluar la eficacia y seguridad de adalimumab para el tratamiento de la artritis psoriásica, en

pacientes que no han respondido al tratamiento con fármacos modificadores de la enfermedad de

síntesis.

METODOLOGÍA

Estrategia

Se realizó una revisión sistemática de ensayos clínicos controlados y aleatorizados (ECAs), ensayos

clínicos controlados (ECCs) y revisiones de la Cochrane, para evaluar la eficacia y seguridad de

adalimumab para el tratamiento de la artritis psoriásica. En caso que fuera identificada una revisión

sistemática de la Cochrane que cumpliera con los criterios de inclusión, la misma fue actualizada.

El protocolo de la revisión de describe a continuación (12).

Tipo de estudios

ECAs y ECCs que evalúen la eficacia y seguridad de adalimumab en monoterapia o en combinación con

FARME de síntesis, en comparación con placebo o FARME de síntesis.

Población

Pacientes con diagnóstico de artritis psoriásica sin restricción de edad ni comorbilidades, que no

hayan respondido o sean intolerantes a al menos un FARME de síntesis.

Intervención

Adalimumab 40 mg cada dos semanas o cada semana, en monoterapia o en combinación con otros

FARMEs de síntesis, sin restricciones para otros tratamientos concomitantes.



Variables de eficacia y seguridad

Eficacia. Evaluación de articulaciones periféricas, evaluación de afectación de la piel, dolor, evaluación

global del paciente, función física (HAQ Disease Index, SF-36), calidad de vida (SF-36, DLQI, EQ-5D,

PsAQoL, y otras clínicamente validadas), evaluación radiológica (método Sharp modificado).

Seguridad. Eventos adversos totales, eventos adversos severos, abandono de tratamiento debido a

eventos adversos, infecciones, infecciones serias, reacciones a la infusión.

La evaluación de articulaciones periféricas será considerada en las escalas de: i) American College of

Rheumatology response criteria (ACR20, ACR50 y ACR70); ii) Psoriatic Arthritis Response Criteria

(PsARC), Disease Activity Score (DAS28).

Una respuesta ACR20 requiere de una mejora en al menos 20% de las articulaciones afectadas, y

además una mejora de al menos 20% en 3 de los 5 ítems siguientes: evaluación global de la actividad

de la enfermedad por el paciente y el médico, evaluación global por el médico, score de dolor

informado por el paciente, cuestionario de evaluación del estado de salud, y tasa de sedimentación de

eritrocítica o proteína C-reactiva (13). ACR50 y ACR70 se definen en forma análoga para 50% y 70%

de mejora, respectivamente.

La PsARC score evalúa las articulaciones inflamadas y con dolor, actividad global de la enfermedad

evaluada por el médico y evaluación global por el paciente (ambas en escala de 0 a 5). La respuesta es

definida por una reducción mayor o igual a 30% en las articulaciones inflamadas y/o con dolor, y una

reducción de un punto en la evaluación de la enfermedad por el paciente o por el médico. Una

respuesta global se define como una mejora en dos de los cuatro ítems, uno de los cuales tiene que ser

de articulaciones, sin empeorar en ninguno de los ítems (14).

El score DAS incluye el conteo de las articulaciones inflamadas y con dolor utilizando el Ritchie

Articular Index (RAI), tasa de sedimentación eritrocítica y estado de salud general (15). DAS28 es una

escala DAS modificada para conteo de 28 articulaciones. Esta variable permite evaluar la actividad de

la enfermedad en una escala continua, definiéndose distintos niveles de respuesta o falta de respuesta.

Para las repercusiones a nivel de piel se consideró el Psoriasis Area Severity Index (PASI) (16). Esta

escala evalúa la severidad y superficie de las lesiones, siendo PASI50 una respuesta que implica una

mejora del 50%. En forma análoga se definen PASI75 y PASI90.

Método de búsqueda

Se realizó una búsqueda en PubMed con los términos adalimumab, psoriatic y arthritis, acotados a

título y resumen. Los límites y los detalles de búsqueda fueron los siguientes:

(("adalimumab"[Supplementary Concept] OR "adalimumab"[All Fields]) AND ("arthritis, psoriatic"[MeSH



Terms] OR ("arthritis"[All Fields] AND "psoriatic"[All Fields]) OR "psoriatic arthritis"[All Fields] OR

("psoriatic"[All Fields] AND "arthritis"[All Fields]))) AND ((adalimumab[Title/Abstract] AND

psoriatic[Title/Abstract]) AND arthritis[Title/Abstract]) AND (Clinical Trial[ptyp] OR Randomized

Controlled Trial[ptyp] OR Clinical Trial, Phase I[ptyp] OR Clinical Trial, Phase III[ptyp] OR Clinical Trial,

Phase II[ptyp] OR Clinical Trial, Phase IV[ptyp] OR Controlled Clinical Trial[ptyp]). La fecha de búsqueda

fue 8 de noviembre de 2012.

Se realizó una búsqueda en Clinicaltrials.gov el 15 de noviembre de 2012, utilizando la herramienta

advance serach e introduciendo “psoriatic arthritis” en condition, “adalimumab” en intervention y se

limitó a estudios completos. Utilizando los mismos términos se realizó una búsqueda en la base de

ensayos clínicos de la Cochrane, utilizando los mismos términos de búsqueda.

La búsqueda de revisiones sistemáticas se realizó en The Cochrane Library accediendo por la

Biblioteca Virtual en Salud (http://cochrane.bvsalud.org), utilizando los términos de búsqueda

anteriormente definidos.

Análisis y extracción de datos

Cada estudio fue revisado en forma independiente por dos revisores, para determinar si cumple con

los criterios de inclusión pre-establecidos. Las discordancias fueron resueltas mediante discusión

entre los revisores.

La extracción de los datos fue realizada por un revisor mediante la confección de un formulario el cual

fue verificado por otro revisor independiente respecto a los datos originales. Las contradicciones en

los datos fueron resueltas por consenso entre ambos revisores, verificando respecto a los datos

originales.

Los datos fueron analizados por intención de tratar. Las variables dicotómicas fueron reportadas como

riesgo relativo (RR) con su respectivo intervalo de confianza de 95% (IC95%) mediante el método de

Mantel-Haenszel. Se utilizó el modelo de efecto fijo para realizar el meta-análisis cuando el valor de I2

fue ≤ 50%, y modelo de efecto variable cuando el I2>50%. El análisis estadístico se realizó con el

software RevMan 5.1.2, utilizando los criterios especificados en el Cochrane Handbook for Systematic

Reviews of Interventions Versión 5.1.0 (disponible en: www.cochrane-handbook.org).

Evaluación de la calidad y niveles de evidencia

Para determinar el riesgo de potenciales sesgos en los ECAs se siguieron las recomendaciones de la

Cochrane Collaboration Recommendations for Assessing Risk of Bias, considerando particularmente el

enmascaramiento y la asignación del tratamiento (17). Para la clasificación del nivel de evidencia de



los estudios se utilizó la escala del Center for Evidence-Based Medicine (CEBM) de Oxford actualizado

en Marzo 2011 (18).

RESULTADOS

Revisiones sistemáticas

No fueron encontradas revisiones sistemáticas de la Cochrane que evaluaran la eficacia y seguridad de

adalimumab para el tratamiento de la artritis psoriásica. Fue encontrado un protocolo de revisión

diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de los anti-TNF para el tratamiento de la artritis

psoriásica (12).

Ensayos clínicos incluidos

La búsqueda en PubMed identificó 29 publicaciones de las cuales fueron seleccionadas siete. Las

principales razones de exclusión fueron: ensayos no controlados, variables de eficacia no

comprendidas en las definidas anteriormente y subanálsis de estudios que no era de interés para esta

evaluación. Específicamente no se incluyó el estudio CHAMPION, dado que únicamente el 20% de los

pacientes reclutados presentaban artritis psoriásica. El estudio REVEAL no fue incluido dado que

reclutó un 28% de pacientes con artritis psoriásica (19). Sin embargo, un subanálisis del estudio de

Menter et al (20) que contempla los resultados por comorbilidades fue incluido (21). Fueron incluidos

en la revisión los estudios de Genovese et al (22) y Mease et al (23).

La búsqueda en Clinicaltrials.gov identificó 16 estudios de los cuales dos cumplieron con los criterios

de inclusión. El estudio NCT00646386 fue identificado como el estudio de Mease et al (23), si bien la

publicación no lo informa correctamente. De igual forma el estudio de Genovese et al (22) fue

identificado como NCT00646178. La búsqueda en la base de ensayos clínicos de la Cochrane no

identificó nuevos ensayos.

Las características y resultados de los estudios incluidos se muestran en la tabla 1 del Anexo de este

documento. Si bien no está exenta de observaciones, la evaluación del riesgo de sesgo en los estudios

incluidos muestra resultados aceptables, siendo la evidencia de buena calidad (Tabla 2, anexo).



Resultados de eficacia

El tratamiento con adalimumab produce mejoras significativas respecto a los grupos control para las

variables ACR20 (RR6: 3,65; IC95% [2,57 – 5,17]), ACR50 (RR: 10,08; IC95% [4,74 – 21,44]) y ACR70

(RR: 15,74; IC95% [4,44 – 55,79]), en las 12 semanas de tratamiento. Si se considera como remisión

lograr una respuesta ACR70, sería necesario tratar a 6 pacientes con adalimumab para lograr una

remisión adicional respecto al tratamiento control. Los resultados de eficacia anteriores se mantienen

hasta la semana 24 de tratamiento (23).

El estudio de Mease et al. (23) mostró que los pacientes tratados con adalimumab presentaron un

mejora significativa para las respuestas PASI50 (72% vs 15% y 75% vs 12%), PASI75 (49% vs 4% y

59% vs 1%) y PASI90 (30% vs 0% y 42% vs 0%) respecto al grupo control, en las semanas 12 y 24 de

tratamiento respectivamente (p<0,001). Realizando el meta-análisis considerando los resultados del

estudio de Mease et al. (23) y del subanálisis de Kimball et al. (21), para la variable PASI75, los

resultados son estadísticamente significativos favorables a adalimumab en las semanas 12 y 16-24

(RR: 18,84; IC95% [8,29 – 42,82] y RR: 16,22; IC95% [7,94 – 33,15], respectivamente) (figuras 4 y 5,

anexo).

Respecto a la respuesta PsARC, los pacientes tratados con adalimumab presentaron una mayor

respuesta respecto a los grupos control a las 12 semanas de tratamiento (RR: 2,33; IC95% [1,80 –

3,01] (figura 6, anexo). Los resultados son similares y continúan siendo significativos hasta la semana

24 (23).

Calidad de vida

El resultado del meta-análisis para la escala SF-36 PCS (componente físico) a las 12-16 semanas de

tratamiento, muestra resultados a favor de los pacientes tratados con adalimumab respecto a los

grupos control, con una diferencia media respecto a los valores iniciales de 5,61 (IC95% [3,00 – 8,21]).

Sin embargo, si bien ambos estudios tienen valores iniciales similares, las reducciones difieren y el

meta-análisis resulta con una heterogeneidad significativa (I2 = 72%) (figura 7, anexo). Estos

resultados se mantienen hasta la semana 24 de tratamiento (p<0,001) (23). Para el componente

mental de la escala SF-36, no se encontraron diferencias significativas (22) (23).

En la escala HAQ-DI, la reducción fue significativamente mayor para los pacientes tratados con

adalimumab respecto a los grupos control, con una reducción media de -0,27 (IC95% [-0,36 – -0,18])

(figura 8, anexo). Estos resultados se mantienen hasta la semana 24 de tratamiento (23).

6 RR: riesgo relativo, cuando es mayor que 1 significa que aumenta el riesgo de que ocurra el evento. IC95%: intervalo de confianza de 95%.



Resultados de seguridad

No se encontraron diferencias significativas para los eventos adversos serios (OR: 0,73; IC95% [0,31 –

1,70]), discontinuación del tratamiento debido a eventos adversos (OR: 1,05; IC95% [0,37 – 2,98]),

reacciones en el sitio de inyección (OR: 1,53; IC95% [0,69 – 3,41]) e infecciones del tracto respiratorio

superior (OR: 0,97; IC95% [0,55 – 1,72]) (figuras 9-12).

Por otro lado, los resultados del informe IP-03-012-028 que evaluó adalimumab para la psoriasis en

placa (patología que frecuentemente se manifiesta asociada a la artritis psoriásica), identificó un

aumento significativo en las infecciones por cualquier causa (OR: 1,30; IC95% [1,02 – 1,66]) y

alteraciones hepáticas (OR: 3,94; IC95% [1,26 – 12,33]) (24). Por otro lado, un estudio de cohortes

retrospectivas que incluyó 16.022 pacientes con artritis reumatoidea, síndrome de intestino irritable,

psoriasis, artritis psoriásica o espondilitis anquilosante, evaluó como variable principal infecciones

severas en pacientes tratados con anti-TNFs o tratamiento estándar. No fueron identificadas

diferencias significativas en las infecciones severas entre ambos tipos de tratamientos para ningún

subgrupo de pacientes. Por otro lado, en pacientes con artritis reumatoidea el tratamiento con

infliximab fue asociado a un aumento significativo de las infecciones severas respecto a etanercept

(hazard ratio ajustado, 1.26 [1.07-1.47]) y adalimumab (hazard ratio ajustado, 1.23 [1.02-1.48]) (25).

Evaluaciones de tecnologías

Una informe del National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) del Reino Unido publicada

en agosto del 2010, evaluó la eficacia, seguridad y costo-efectividad de adalimumab, etanercept e

infliximab para el tratamiento de la artritis psoriásica (26). Esta evaluación identificó 2 ensayos

controlados por cada fármaco, incluyendo para adalimumab los mismos ensayos considerados en este

informe. Los resultados de eficacia y seguridad para adalimumab son prácticamente iguales a los

obtenidos en este informe. Sin embargo, la evaluación del NICE realiza una comparación indirecta

entre los tres anti-TNF dado que no existen ensayos que los comparen cabeza a cabeza. Los resultados

de las comparaciones indirectas muestran que infliximab presenta una mayor probabilidad de lograr

una respuesta PsARC, HAQ, PASI y ACR, respecto a adalimumab y etanercept. Por otro lado, etanercept

resultó ser superior respecto a adalimumab para las variables PsARC y ACR. Dado que estos resultados

fueron obtenidos mediantes comparaciones indirectas, el Comité del NICE concluyó en base a

opiniones de expertos, que la eficacia de los tres anti-TNF en la práctica clínica es similar.

Respecto a la evaluación económica de los tres medicamentos, la evaluación realizada por el grupo

asesor del NICE concluye que la alternativa más costo-efectiva es etanercept con un cociente de USD7

7 USD: dólares americanos. £ 1,00 = USD 1,60. QALY: año de vida ajustado por calidad, equivalente a un año de vida en perfecto estado de salud.



28.800/QALY comparado con cuidados paliativos. Este mismo costo incremental por QALY de

infliximab respecto a etanercept fue de USD 70.400. Adalimumab presenta dominancia extendida

respecto a etanercept y cuidados paliativos. Estos resultados fueron además publicados por Rodgers et

al (27).

Finalmente la evaluación del NICE termina concluyendo que dada la opinión de expertos que informa

que los 3 anti-TNFs tienen similar eficacia y seguridad, debería indicarse el de menor costo de

tratamiento (26).

CONSIDERACIONES FARMACOECONÓMICAS

Según informa el laboratorio en el expediente, el costo de la presentación de dos jeringas precargadas

conteniendo 40 mg cada una es de $U [Confidencial] sin impuestos. Considerando una posología de 40

mg cada dos semanas, un paciente requiere de 26 dosis anuales, por lo que el costo del tratamiento por

ese mismo periodo es de $U [Confidencial] (USD8 [Confidencial]).

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES

Adalimumab mejora en forma significativa el estado de salud de los pacientes con artritis psoriásica,

que no han respondido al tratamiento con FARMEs de síntesis. Esto queda evidenciado por las mejoras

en variables que incluyen distintos aspectos: ACR (evaluación de articulaciones periféricas, actividad

de la enfermedad y parámetros paraclínicos), PASI (evalúa repercusiones a nivel de piel), PsARC

(ítems similares a ACR), SF-36 (función física y calidad de vida) y HAQ-DI (ítems similares a SF-36).

Respecto a seguridad, si bien los resultados son limitados y a corto plazo, no parece haber

consideraciones adicionales a las ya conocidas para este tipo de fármacos (anti-TNFs). Considerando

además, que los pacientes que no responden a la farmacoterapia con FARMEs de síntesis no cuentan

con alternativas terapéuticas disponibles, el tratamiento con adalimumab puede ser un aporte

terapéutico significativo en el estado de salud de esta población.

Por otro lado, si bien los resultados son favorables para adalimumab, debe tomarse en cuenta que en

nuestro país también se comercializan etanercept e infliximab, los cuales también tienen la indicación

de uso para artritis psoriásica. Si bien estos dos últimos no se encuentran incluidos en el FTM, son

alternativas terapéuticas disponibles en nuestro país y por tanto es razonable pensar que los tres

fármacos deberían también ser evaluados. Esta necesidad queda fundamentada por los resultados del

grupo evaluador de la Universidad de York (26) (27), el cual concluyó que existen diferencias en

eficacia y costo-efectividad entre los tres anti-TNF, siendo adalimumab la menos favorable. En este

8 1 USD = $U 20.



sentido, es necesario realizar una evaluación económica desde la perspectiva de nuestro Sistema

Nacional Integrado de Salud, que incluya adalimumab, etanercept e infliximab para el tratamiento de

la artritis psoriásica incluyendo los costos derivados de las diferentes vías de administración y sus

posibles implicancias en la práctica clínica real, y así decidir la inclusión de nuevos fármacos haciendo

el mejor uso posible de los recursos en salud.



BIBLIOGRAFÍA

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20. Menter A, Tyring SK, Gordon K, Kimball AB, Leonardi CL, Langley RG, et al. Adalimumab

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Eficacia y seguridad de adalimumab para el tratamiento de la artritis psoriásica.


ANEXO

Principales características y resultados de los estudios incluidos.

Tabla 1. Principales características y resultados de los ensayos clínicos incluidos. Otros resultados de eficacia se informan en el

meta-análisis

Referencia Método Pacientes Intervención Resultados ACR

Genovese et al (21).

Ensayo controlado, aleatorizado y doble ciego.

Pacientes ≥18 años, con PsA moderada a severa, con respuesta inadecuada a FARMEs y sin tratamiento previo con anti-TNF.

1. ADA subcutáneo 40 mg cada 2 semanas. 2. Placebo subcutáneo cada 2 semanas. Duración de tratamiento 12 semanas.

Respuesta ACR semana 12. - ACR20: 39% ADA vs 16% placebo (p

= 0,012). - ACR50: 25% ADA vs 2% placebo (p

= 0,001). - ACR70: 14% ADA vs 0% placebo (p

= 0,013).

Mease et al (22).


Pacientes ≥18 años, con PsA moderada a severa, con respuesta inadecuada o intolerantes a AINEs y sin tratamiento previo con anti-TNF.

1. ADA subcutáneo 40 mg cada 2 semanas ± MTX. 2. Placebo subcutáneo cada 2 semanas ± MTX.

Respuesta ACR semana 12. - ACR20: 58% ADA vs 14% placebo

(p>0,001). - ACR50: 36% ADA vs 4% placebo

(p>0,001). - ACR70: 20% ADA vs 1% placebo

(p>0,001). Respuesta ACR semana 24.

- ACR20: 57% ADA vs 15% placebo (p>0,001).



Kimball et al (20).


Pacientes ≥18 años, con psoriasis en placa9 moderada a severa, con antecedentes de tratamiento con FARMEs de síntesis y biológicos.

1. ADA subcutáneo 80 mg en semana 0, y 40 mg cada 2 semanas. 2. Placebo subcutáneo en la misma frecuencia. Duración de tratamiento 15 semanas.

No informa resultados para las variables ACR.

9 Fueron considerados únicamente los resultados del subgrupo de pacientes que presentaban artritis psoriásica.



Evaluación de la calidad de los estudios.

Tabla 2. Evaluación del riesgo de potenciales sesgos en los ensayos incluidos.

Referencia

¿Fue la secuencia de aleatorización generada adecuadamente?

¿Fue la secuencia de aleatorización adecuadamente encubierta?

¿Fue el conocimiento de las asignaciones adecuadamente cegado en el estudio?

¿Fueron adecuadamente explicadas las pérdidas del seguimiento?

¿Está el estudio libre de reporte selectivo de desenlaces?

¿Está el estudio libre de otros sesgos?

Kimball et al (21)

Si Si Si Si Si Si

Genovese et al (22)

Si Si Si Si Si No10

Mease et al (23)

No especifica No especifica Si Si Si Si

Resultados de eficacia.

Figura 1. Resultados para ACR20 a las 12 semanas de tratamiento.


10 El estudio de Genovese et al (22) presentó una diferencia no significativa en la duración media de la psoriasis entre los pacientes asignados a las ramas de tratamiento, con una media de 13,8 años para el grupo placebo y de 18,0 años para adalimumab. Además, los pacientes de la rama placebo estaban recibiendo en mayor proporción (18,4%) corticoides orales respecto a la rama de adalimumab (7,8%). En cuanto a la actividad de la enfermedad, los pacientes de la rama adalimumab presentaron una tendencia a menor severidad considerando los ítems de evaluación de la variable ACR (excepto el número de articulaciones inflamadas), con valores medios 10% menores respecto al grupo placebo.




Figura 4. Resultados para PASI75 a las 12 semanas de tratamiento.

Figura 5. Resultados para PASI75 a las 16-24 semanas de tratamiento.

Figura 6. Resultados para PsARC a las 12 semanas de tratamiento.

Figura 7. Resultados para SF-36 a las 12-16 semanas de tratamiento.



Figura 8. Resultados para HAQ-DI a las 12 semanas de tratamiento.

Resultados de eficacia.

Figura 9. Resultados para eventos adversos serios.

Figura 10. Resultados para abandono del tratamiento debido a eventos adversos.

Figura 11. Resultados para reacciones en el sitio de inyección.

Figura 12. Resultados para infecciones del tracto respiratorio superior.

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