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EDITORIALES

Revista Chilena de Cardiología - Vol. 28 Nº2, 2009

Efectos pleiotrópicos de las estatinas

Correspondencia: Dr. Benjamín StockinsFacultad de Medicina Universidad de La FronteraTemuco - Teléfono: (45) 245753Correo Electrónico: stockins@ufro.cl

Dr. Benjamín Stockins

Facultad de Medicina Universidad de La Frontera

Recibido el 12 de julio de 2009. Aceptado el 20 de julio 2009

Rev Chil Cardiol 2009; 28: 198-201

El artículo de Alcaíno y colaboradores1 colocanuevamente en el tapete el tema de los efectoshipolipemiantes y pleiotrópicos de las estatinas.La aparición de estos fármacos, obtenidas a partirde hongos Aspergillus, significó una revolución enel terreno del tratamiento hipolipemiante y de esemodo en la prevención primaria y secundaria de laenfermedad aterosclerótica. La evidencia de la corre-lación entre niveles de colesterol y enfermedadcoronaria en poblaciones aborígenes y occidentales,así como en primates y mamíferos superiores, esabrumadora, no cabiendo duda de su importanciacomo factor de riesgo cardiovascular 2.

Las estatinas han mostrado una potentísimacapacidad de reducir los niveles de colesterol ytambién el de reducir eventos en forma linear a lareducción de dichos niveles.

Sin embargo, y sin desconocer la acciónhipolipemiante de estos fármacos, las estatinas hanagregado un nuevo concepto, el cual no ha estadoexento de polémicas. Ello consistió en incorporar aestos medicamentos una acepción venida desdela genética, el pleiotropismo o expresión fenotípicamúltiple. En relación con las estatinas, este efectofue definido como “la capacidad de actuar sobre otrosprocesos relacionados con la ateroescelerosis, masallá de los lípidos y lipoproteínas” 3.

Lo anterior ha sido consecuencia de la apariciónprogresiva de hechos, en un comienzo sugerentes yluego de evidencias, de efectos que van más allá dela reducción del colesterol, ya sea por la temporalidadde los eventos, como por una menor correlación conla reducción del colesterol. Uno de los primeros indicios

se dio en la acción de estos fármacos en el SíndromeCoronario Agudo, en él que la reducción de losefectos alcanzó una precocidad no explicable porla acción del colesterol en la reducción de laplaca ateroesclerótica. Los estudios MIRACL 4 yPROVE IT5, realizados en pacientes con SíndromesCoronarios Agudos, mostraron que los eventoscardiovasculares presentaban una disminuciónsignificativa tras escasas semanas de tratamiento,a lo que se asoció una disminución de parámetros deinflamación, como la Proteína C Reactiva Hipersensible.

Un análisis posterior del estudio WOSCOPS6

también demostró una disminución significativa deeventos con la terapia con pravastatina al ajustarpara los niveles lipídicos encontrados.

Otras observaciones que apoyan un beneficioadicional son la disociación entre angiografía yefectos clínicos (poco cambio en arterias), el beneficioclínico mayor a la modificación del colesterol, laposible mejoría de otras patologías con estatinas(osteoporosis, cáncer) y la reducción de episodiosde accidente vascular cerebral isquémico (patologíapoco relacionada con los niveles de colesterol)7.

Tras ello se han planteado numerosas accionesbenéficas de estos fármacos como son8,9:

- La estabilización de la placa de ateroma, al reducirel nivel de métalo proteinazas en ella. Disminuciónen el contenido de lípidos y macrófagos y aumentarel grosor de la cápsula.

- Modulación de la función endotelial, por un incre-mento en la producción de Oxido Nítrico y una

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reducción de la síntesis y acción de la endotelina yangiotensina II.

- Efectos antinflamatorios, al disminuir marcadoresde inflamación como PCR, Interleukina 6 y, necrosistumoral alfa. Con ello reducen la migración y proliferaciónde los monolitos.

- Efectos antioxidantes: Los radicales libres aumentanla oxidación del Colesterol LDL y aumentan laaterogénesis. También favorecen la migración demonocitos a macrófagos y son responsables de laruptura de células espumosas. Las estatinas reducenla expresión de radicales libres y preservan la capacidadantioxidante.

- Efectos antitrombóticos: Las estatinas reducen laagregación plaquetaria, la concentración de fibrinógenoy la viscosidad sanguínea.

- Efectos sobre la angiogénesis, al estimular la expresióndel factor de movilización de células madre del endoteliodesde la médula ósea.

El mecanismo que explicaría estos efectos “másallá” del colesterol, o efectos pleiotrópicos, estaríarelacionado con la inhibición de una de las primerasetapas de la formación del colesterol, el paso deHMG-CoA a ácido mevalónico, así como la inhibiciónde RHO y de RHO quinasa10.

La existencia de estos efectos no ha estadoexenta de controversias, existiendo autores queestiman que todos ellos son secundarios a su acciónhipolipemiante, sobre la base de que siempre seasocian a alguna acción sobre los lípidos y a quedichos beneficios pueden ser atribuidos a la reduccióndel colesterol LDL.

Hoy en día apoyan esta independencia de accióndiversos hechos, como la rapidez de su efecto, elhaber sido efectivas en pacientes homocigotos, enlos que no cambian los niveles de colesterol y losestudios en modelos animales en los que las estatinasno modifican los niveles de colesterol, pero si au-mentan la biodisponibilidad de óxido nítrico, inhibenla hipertrofia ventricular y el tamaño de accidentesvasculares cerebrales.

Como muchos medicamentos de acciones variadasse ha intentado ver sus efectos benéficos en otraspatologías relacionadas. Una de ellas fue la estenosisaórtica11 cuyos resultados fueros desalentadores yla otra es la insuficiencia cardíaca. Respecto a estaúltima existen varios estudios cuyos resultados hansido más bien negativos en cuanto a su utilidad enreducir eventos clínicos.

Los estudios en insuficiencia cardíaca partie-ron de la lógica de que las estatinas serían benefi-ciosas en esta condición dada su acción a nivelvascular. Ello se vio avalado por estudios pequeños yde otros metodológicamente impugnables. Dosgrandes estudios que intentaron responder a estapreguntar corresponden al CORONA12 y al del grupoGISSI-HF13. CORONA incorporó a 5.011 pacientescon insuficiencia cardíaca en capacidad funcional IIa IV, los que fueron randomizados a rosuvastatinao placebo, y seguidos en un promedio de 32.8 meses.Aún cuando existió una reducción significativa delcolesterol en el grupo tratado, ello no se tradujo enningún beneficio en los parámetros definidos por elestudio (muerte de cualquier causa, evento coronario,muerte cardiovascular, infarto del miocardio no fatalo accidente vascular cerebral no fatal). El estudioGISSI-HF fue realizado en 4.574 pacientes coninsuficiencia cardíaca, los que fueron randomizadosigualmente a rosuvastatina o placebo, y seguidos porun promedio de 3.9 años. Al cabo de dicho períodono se encontró una diferencia en los parámetrosestudiados (tiempo hasta la muerte o hasta la admisióna un hospital por causa cardiovascular).

El artículo de Alcaíno y colaboradores1 da unanueva visión en este aspecto en una serie pequeña,pero muy bien estudiada de pacientes con insufi-ciencia cardíaca (en su mayor parte de origen noisquémico). En ella se midió la acción de atorvastatinasobre los niveles de la enzima prooxidantexantina–oxidasa unida al endotelio, en pacientesportadores de este síndrome en un período de ochosemanas. Sus resultados muestran una reducciónsignificativa de la enzima en comparación con placebo.Interesantemente, no se apreció una relación signifi-cativa entre la fracción de cambio de la enzima y lafracción de cambio del colesterol total, lo que sugiereuna acción independiente de estos fármacos sobre la

1. ALCAINO H, CASTRO P, VERDEJO H, CHIONG M,GARCIA L, GABRIELLI L, et al. El tratamiento conAtorvastatina reduce la actividad de la xantina-oxidasaunida al endotelio en pacientes con insuficiencia cardíacacrónica: ¿Un posible nuevo efecto pleiotrópico?.Rev Chil Cardiol 2009; 28: 139-149

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5. RAY KK, CANNON CP, MCCABE CH, CAIRNS R, TONKINAM, SACKS FM, et al. Early and late benefits ofhigh-dose atorvastatin in patients with acute coronarysyndromes: results from the PROVE IT-TIMI 22 trial.J Am Coll Cardiol 2005; 46: 1405-1410

6. West of Scotland Coronary Prevention Group. Influence

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Efectos pleiotropicos de las estatinas

enzima, respecto a la reducción del colesterol.Se trata de un trabajo original cuyas limita-

ciones están dadas por el número de pacientes ypor tratarse de un diseño no ciego. Sin embargo,muestran una línea de investigación que puede darinteresantes frutos a futuro.

Podemos decir que hoy en día hemos evolucio-nado a un concepto en el cual existe un procesodinámico en la pared arterial y en el cual el advenimientode las estatinas ha jugado un rol primordial. Hoy endía nadie duda de sus efectos colaterales sobre lafunción endotelial, la inflamación y la trombosis.

Existe controversia en relación a efectos pleiotrópicosde otros hipolipemiantes como el ezetimibe, los fibratosy la niacina. El primero ha tenido resultados contra-dictorios y estudios pequeños no han mostrado unamejoría de la función endotelial al ser comparados conuna estatina14. Respecto a los otros, sus resultadosson de una época en la cual todo estaba centradoalrededor del descenso del colesterol (a plazosmás largos), por lo que no existen datos sólidos alrespecto15.

En resumen, la acción pleiotrópica de las estatinas

es un concepto atractivo que permite explicar efectoscolaterales a su acción hipolipemiante. Sin embargoes aún imposible separar acciones independientesde estos fármacos de un efecto reducidor de losniveles de colesterol LDL.

Sin embargo ante la ausencia de evidenciadefinitiva, el mundo se divide entre los “creyentesy no creyentes del pleiotropismo”16. Los primerosestiman que las acciones anteriormente expuestasno son consecuencia directa de la reducción de losniveles de colesterol y que su administraciónproduce una mejoría independiente. Los segundosatribuyen todas sus virtudes a la reducción de losniveles de colesterol.

Sobre dicha base no debemos olvidar que nuestroblanco fundamental continúa siendo la reducción delcolesterol LDL.

La verdad última al respecto no está dicha, sinembargo no existen dudas en que las estatinas, losfármacos más prescritos a nivel mundial, juegan yseguirán jugando un rol sustantivo en la reducciónde eventos cardiovasculares, tanto precoces comotardíos.

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