efectos pleiotrópicos de las estatinas

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ARTÍCULO DE REVISIÓN

Rev Méd Chile 2008; 136: 775-782

Correspondencia a: Sigrid Mennickent C. Departamento deFarmacia, Facultad de Farmacia, Universidad de Concep-ción, Casilla 237, Concepción Chile. Fono: 56-41-2204523.Fax: 56-41-2207086. E mail: [email protected]

Efectos pleiotrópicos de las estatinas

Sigrid Mennickent C1a, Marisol Bravo D1b,Carlos Calvo M2c, Marcia Avello L1a.

Pleiotropic effects of statins

Results of numerous epidemiologic studies indicate that elevatedserum cholesterol, especially the LDL fraction, is a major cause of coronary heart disease (CHD).Epidemiologic and angiographic evidence from primary and secondary prevention studiesinvolving several HMG-CoA reductase inhibitors (statins) indicate that decreasing elevatedserum cholesterol concentration (specifically, LDL-cholesterol) can reduce the incidence of CHDand/or progression of atherosclerosis and results in a decrease in associated morbidity andmortality. It has been estimated that each 1% reduction in LDL-cholesterol concentration mayresult in a 1% decrease in the incidence of CHD. Furthermore, an analysis of pooled data fromprimary and secondary prevention studies found that treatment with a statin for a medianduration of 5.4 years was associated with a 31% and 21% reduction in the risk of majorcoronary events and total mortality, respectively. This paper deals with the pharmacology ofstatins, specially with the pleiotropic effects of these drugs (Rev Méd Chile 2008; 136: 775-82).(Key words: Coronary disease; Hydroxymethylglutaryl-CoA reductase inhibitors; Intracellularsignaling peptides and proteins)

Recibido el 19 de abril, 2007. Aceptado el 27 de julio, 2007.1Departamento de Farmacia, Facultad de Farmacia, Universidad de Concepción, Concep-ción, Chile. 2Departamento de Bioquímica Clínica e Inmunología, Facultad de Farmacia,Universidad de Concepción, Concepción, Chile.aQuímico Farmacéutico, Magíster en Ciencias FarmacéuticasbQuímico FarmacéuticocBioquímico, PhD

Actualmente la enfermedad aterosclerótica hasido redefinida como una enfermedad infla-

matoria crónica en la que, además del depósito delípidos, se producen otras anomalías que vandesde la disfunción de la célula endotelial hasta laformación de la placa y, sobre todo, la pérdida dela estabilidad de ésta, condicionando, al fin, eldesarrollo de un síndrome coronario agudo. Otrascomplicaciones de la enfermedad ateroesclerótica

son el desarrollo de vasculopatías periféricas yaccidentes cerebrovasculares. Existen cada vezmayores evidencias sobre la estrecha interrelaciónentre los sistemas hemostático e inflamatorio.

En la actualidad, se cuenta con elementossuficientes para identificar a los pacientes deriesgo, así como mejores tratamientos tanto paraprevención primaria como secundaria de la enfer-medad isquémica.

La prevención primaria se basa en reducir elcolesterol por medio de cambios en el estilo devida, como por ejemplo aumentar la actividad físicay llevar una dieta baja en grasas saturadas y grasasinsaturadas trans. Sin embargo, en otras personases necesario un tratamiento farmacológico, basado

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principalmente en la administración de inhibidoresde la HMG-CoA reductasa o estatinas1,2.

Las estatinas han demostrado ser eficaces enreducir el riesgo de accidentes cerebrovasculares,vasculopatías periféricas y otras vasculopatías, tantoen pacientes con cifras elevadas de colesterol LDLcomo en aquellos que presentan niveles «normaleso bajos», pero con riesgo aumentado. En general,las estatinas disminuyen el colesterol total y el LDLy aumentan la concentración de HDL3-13.

Actualmente existen seis de estos fármacos enChile: lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvas-tatina, atorvastatina y rosuvastatina. Los tres prime-ros son de origen natural, producidos por el hongoAspergillus terreus y los restantes son sintéticos4-6.

Cerivastatina también es una estatina sintética,pero fue retirada del mercado farmacéutico en 2001debido a numerosos casos de rabdomiolisis fatal14.

En la Figura 1 se observan las estructurasquímicas de las estatinas existentes en Chile15.

MECANISMOS DE ACCIÓN DE LAS ESTATINAS

Aunque inicialmente las estatinas se introdujeron comofármacos para disminuir el colesterol, éstas poseenmúltiples actividades ateroprotectoras independientesde lípidos, tales como: mejorar la disfunción endotelial,

inhibir la inflamación vascular, inhibir la trombosis ydisminuir el estrés oxidativo. Estas acciones se cono-cen como “efectos pleiotrópicos” de las estatinas. Porlo tanto, los efectos beneficiosos de estos fármacos nosólo se observan en pacientes hiperlipidémicos, sinotambién en normolipidémicos4-9,11,16-19.

Aumento de los receptores hepáticos para el coles-terol-LDL. Las estatinas inducen un aumento en laexpresión de los receptores hepáticos para LDL(lipoproteína de baja densidad), aumentando deesta forma el clearance de colesterol-LDL. Ade-más, disminuyen los niveles sanguíneos de trigli-céridos y aumentan los de colesterol-HDL (HDL =lipoproteína de alta densidad).

Los pacientes con hipercolesterolemia familiarpresentan cantidades deficientes de receptores LDLy tienen niveles excesivos de Apo B-100, debido auna incapacidad de unir, internalizar, degradar yregular la síntesis intracelular del colesterol4-6.

Inhibición de la HMG-CoA reductasa. La ß-hi-droximetilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reduc-tasa cataliza la etapa limitante en la síntesis delcolesterol, una deacilación de la HMG-CoA a CoAy mevalonato3-14,16-18.

Las estatinas poseen una estructura químicaparecida a la HMG e inhiben en forma competitiva

Figura 1. Estructuras químicas de las estatinas disponibles en Chile.

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y reversible la HMG-CoA reductasa uniéndose alsitio activo de ésta3-20. La fuerte unión de lasestatinas a la HMG-CoA reductasa se debe a la grancantidad de interacciones tipo Van der Waals entreambas.

Existen pequeñas diferencias en las formas deunión de las diversas estatinas, presentando laatorvastatina y la rosuvastatina, compuestos sinté-ticos, el mayor número de interacciones con laHMG-CoA reductasa.

Las estatinas se unen a la HMG-CoA reductasade los mamíferos en concentraciones nanomola-res, logrando un efectivo desplazamiento delsustrato natural, la HMG-CoA, la cual se une enconcentraciones micromolares16.

Las estatinas disminuyen la síntesis del coleste-rol y otros nanoesteroides isoprenoides que seoriginan del mevalonato y que son compuestosintermediarios en la síntesis endógena del coleste-rol, como el farnesilpirofosfato, el geranil-geranilpi-rofosfato y la ubiquinona (Figura 2). Estoscompuestos actúan como importantes enlaces lipí-dicos para la isoprenilación de diversas proteínas,como la subunidad GGG de proteínas G heterotri-méricas, láminas nucleares y proteínas parecidas aRas, tales como Rho, Rab, Rac, Ra o Rap.

En la isoprenilación las proteínas ligando sonpequeñas guanosina trifosfato (GTP). Estas proteí-

nas están involucradas en los mecanismos deregulación de la transducción de señal, prolifera-ción de las células del músculo liso vascular,apoptosis y regulación de la actividad vascular dela NAD(P)H oxidasa14,21-28.

Las estatinas inhiben tanto la isoprenilación deRas como de Rho, llevando a acumulación de amboscompuestos, en su forma inactiva, en el citoplasma.

Debido a que Rho es el blanco más importanteen la geranilgeranilación, la inhibición de Rho yde Rho-kinasa es uno de los mecanismos queexplican los efectos pleiotrópicos de las estatinasen la pared vascular16,21-22.

Los efectos hipocolesterolémicos de estatinasresultan de la inhibición de la HMG-CoA reductasahepática, mientras que los efectos independientes decolesterol se pueden ejercer en todo tipo de células.

EFECTOS PLEIOTRÓPICOS DE LAS ESTATINAS

Restauración de la función endotelial. El endoteliovascular actúa como un importante órgano autocrinoy paracrino regulando la contracción de la paredvascular y su composición celular. La hipercolestero-lemia deteriora la función endotelial y la disfunciónendotelial es una de las primeras manifestaciones deateroesclerosis, produciéndose aun en ausencia de

Figura 2. Cascada del mevalonato y acción de las estatinas.

EFECTOS PLEIOTRÓPICOS DE LAS ESTATINAS - S Mennickent et al

c-LDL

Acetil-CoA

HMG-CoA

Mevalonato

Isoprenoides

Esasoleno

Lanosterol

Colesterol

Estatinas

Farnesyl-pirofosfato (PP)Geranylgeranyl-PP

Fenilación

Proteínas G, Ras, Rho, Rab

eNOS

HMG-CoA-Reductasa

Estatinas

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evidencia angiográfica de enfermedad. Una caracte-rística importante de la disfunción endotelial es unaalteración en la síntesis, liberación y actividad delóxido nítrico (NO) endotelial. Normalmente, el NOendotelial inhibe el proceso aterogénico como porejemplo, estimulando la relajación vascular, inhibien-do la agregación plaquetaria, la proliferación de lamusculatura lisa vascular y las interacciones entre losleucocitos y el endotelio16. La inactivación de NOpor el anión superóxido (O2

-) limita la biodisponibi-lidad del NO y lleva a tolerancia al nitrato, vasocons-tricción e hipertensión16,28-32.

Las estatinas mejoran la disfunción endotelialmediante una disminución de los niveles sanguíneosde colesterol y mediante un aumento en la síntesisendotelial de NO, estimulando y regulando la acciónde la NO sintasa endotelial (eNOS)16,33-34 (Figura 3).

Disminución del estrés oxidativo. El estrés oxidativose produce cuando la producción de especies reacti-vas del oxígeno (EROs) excede la capacidad antioxi-dante enzimática y nanoenzimática endógenas24.

Los ácidos grasos poliinsaturados (PUFAS) con-tenidos en plasma son sensibles a la oxidaciónmediada por EROs (Figura 4). Este proceso condu-ce a la transformación de LDL nativo (LDLn) a LDLoxidado o modificado (oxLDL). Los oxLDLs no seunen a los receptores de LDLn, sino a los recepto-res scavenger en monocitos/macrófagos, endotelioy células vasculares del músculo liso, dando porresultado la acumulación y la formación intracelularde las células de espuma, sello de colesterol enlesiones ateroscleróticas tempranas16-18.

Las oxLDLs son citotóxicas para las célulasvasculares y deterioran la función endotelial. Elefecto proapoptótico de oxLDL puede desestabili-zar las placas ateroscleróticas, conduciendo atrombosis intravascular y a complicaciones isqué-micas agudas. Así, se espera que los agentes queinhiben la oxidación de LDL tengan característicasateroprotectoras. El estrés oxidativo también des-empeña un papel importante en otras patologíascardiovasculares tales como hipertensión arterial,remodelación e hipertrofia del miocardio y parocardíaco14,21,28-35.

Entre los efectos antioxidantes de las estatinasse encuentran la modulación del estrés oxidativo,además de reducir la generación de especiesreactivas del oxígeno por NAD(P)H oxidasa vas-cular, antagonizar los efectos prooxidantes de

angiotensina II y endotelina-1 y aumentar lasíntesis vascular de óxido nítrico10,11,13,28-32.

Estas acciones se explican mediante los si-guientes mecanismos:1. Reducción de los lípidos del plasma. La hipercoles-

terolemia y la hipertrigliceridemia incrementan lageneración de EROs en el sistema vascular. Lasestatinas reducen los niveles del colesterol LDL enel plasma, incluso en pacientes con normolipide-mia. Esta disminución del colesterol y los triglicéri-dos en el plasma limita la cantidad de sustratos

CÉLULA ENDOTELIAL

L-Arginina

L-Arginina CitrulinaeNOS

NO

NO

ESPACIO EXTRACELULAR

CÉLULA MUSCULAR VASCULAR

LUMEN VASCULAR

Figura 4. (1) Fase de iniciación de la peroxidaciónlipídica provocada por el radical (R•), (2) Etapa depropagación: el oxígeno molecular reacciona con elradical carbonilo y forma rápidamente el radicallipoperóxido (LOO•). Este puede abstraer un hidró-geno de otro ácido graso poliinsaturado (PUFA),análogo a (1), (3) Esta reacción termina la propaga-ción formándose el producto estable de la peroxida-ción el hidroperóxido lipídico (LOOH), pero implicala posible conversión de numerosos PUFAs enhidroperóxidos, (4) En presencia de metales detransición (LOOH) puede generar radicales capacesde reiniciar la lipoperoxidación lipídica por el cicloredox de estos iones metálicos.

Figura 3. Acción de las estatinas sobre la función en-dotelial.

Peroxidación lipídica iniciada por el radical (R•)

PUFA LH + R• L• + RH (1) L• + O2 LOO• (2) LH + LOO• L• + LOOH (3)

LOOH + Men+ LO• + Me(n-1)+

(4)LOOH + Me(n-1)+ LOO• + Men+

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disponibles para el proceso de peroxidaciónlipídica. Este mecanismo no es específico de lasestatinas y se observa después del tratamiento conotros fármacos hipolipemiantes tales como colesti-ramina y fibratos. Por aceleración del catabolismode la LDL del plasma, las estatinas acortan elperíodo de circulación y reducen el tiempodurante el cual las lipoproteínas pueden seroxidadas. Reducen la cantidad de LDL densas ypequeñas circulantes, que son más propensas asufrir oxidación13,14,28-35.

2. Propiedades directas de captura de EROs. Di-versos estudios han demostrado que las estati-nas reducen la oxidación de LDL aislado invitro. Aunque todas las estatinas parecen po-seer esta acción farmacológica, se diferenciannotablemente en su potencia antioxidante. Lamayoría de las estatinas sintéticas demuestranpotencial de captura de EROs solamente aconcentraciones relevantes (>40 mg/día). Sinembargo, las de origen natural (simvastatina,pravastatina y lovastatina) tienen la capacidadde captar EROs a bajas concentraciones (20mg/día), como las que pueden encontrarse enla sangre de pacientes tratados con estatinas.El efecto antioxidante de la fluvastatina esindependiente de la inhibición de HMG-COAreductasa, ya que se observa en un sistema invitro libre de célula. La fluvastatina utilizada enclínica es una mezcla racémica de dos enantió-meros: 3R, 5S y 3S, 5R. Sólo el primero tieneefecto significativo sobre la HMG-COA reducta-sa, pero ambos inhiben equipotentemente laoxidación de LDL. El efecto inhibitorio de lafluvastatina en la oxidación de LDL puederesultar de su unión a la capa del fosfolípido dela partícula de lipoproteína y prevenir la difusiónde radicales libres al centro del lípido10-14,28-35.

3. Efecto sobre las células inflamatorias. Los fago-citos son fuente importante de EROs que songenerados por NAD(P)H oxidasa de la mem-brana celular en respuesta a citoquinas proin-flamatorias. El estímulo sobre NAD(P)Hoxidasa genera grandes cantidades de aniónsuperóxido (O2

-) liberado al espacio extracelu-lar donde es convertido a otro EROs, incluyen-do peróxido de hidrógeno (H2O2) ehipoclorito. Las estatinas disminuyen la activi-dad de NAD(P)H oxidasa, inhibiendo la gera-nilgeranilación de la proteína Rac, proteína de

la familia de reguladores de vías de señaliza-ción que unen los estímulos extracelulares ointracelulares al ensamblaje y organización dela actina del citoesqueleto.Además de actuar directamente en los fagocitos,las estatinas ejercen efectos antiinflamatoriosgenerales, es decir, atenúan la producción decitoquinas inflamatorias, de la proteína C reacti-va, y de las moléculas de adhesión13,14,28-35.

4. Inhibición de la NAD(P)H oxidasa vascular.Todos los tipos de células contenidas en lapared del vaso sanguíneo, células endoteliales,células del músculo liso y envoltura externa delos fibroblastos, expresan NAD(P)H oxidasa, lacual es una fuente principal de EROs a nivelvascular y se diferencia de la enzima fagocita-ria en que produce y libera anión superóxidocontinuamente en pequeñas cantidades.Las estatinas reducen la expresión y la actividadvascular de la NAD(P)H oxidasa y la produc-ción de anión superóxido a nivel vascular,especialmente si el nivel basal de la actividadenzimática se eleva, por ejemplo en hiperlipide-mia, diabetes, aterosclerosis e hipertensión arte-rial dependientes de EROs10-14,21,28-35.

5. Efecto sobre la señalización de angiotensina. Laangiotensina II actúa sobre receptores AT1, esti-mula la actividad de NAD(P)H oxidasa y laproducción de anión superóxido, tanto en célulasvasculares como en fagocitos. Diversos estudiossugieren que las estatinas disminuyen la produc-ción de anión superóxido mediante atenuación dela actividad del sistema renina-angiotensina.La fluvastatina reduce la actividad de la enzimaconvertidora de angiotensina (ECA) en la aorta.Este efecto se puede atribuir a la reducción delos lípidos del plasma, porque la hipercolestero-lemia aumenta la ECA vascular y la fluvastatinanormaliza el colesterol del plasma.Por lo tanto, las estatinas inhiben la generaciónde EROs inducida por angiotensina II, por lascélulas vasculares y por los fagocitos, median-te disminución del receptor de la ECA y deangiotensina (AT1). Este efecto se observa nosólo en hiperlipidemia, sino también en condi-ciones de normolipidemia14,21.

6. Efecto sobre e-NOS. El NO producido en bajascantidades fisiológicas por la enzima óxidonítrico sintasa endotelial (e-NOS) en célulasendoteliales, capta el ión superóxido y otras


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EROs y así puede ser considerado como unantioxidante. Además, inhibiciones de NO,NAD(P)H oxidasa, xantina oxidasa y citocro-mo P450, son fuentes importantes de EROs.Las estatinas inducen la liberación de NO y lavasorrelajación dependiente de éste.Se sugiere que las estatinas pueden actuarsobre receptores de la membrana para aumen-tar la afluencia de Ca2+ a las células endotelia-les y activar la e-NOS por mecanismodependiente de Ca2+-cadmodulina13,14.

7. Estimulación de Receptores Activados por Pro-liferadores de Peroxisomas (PPAR). Los PPARsson factores de transcripción activados porligandos que regulan la expresión de genesinvolucrados en el metabolismo de lípidos y ladiferenciación de adipocitos.Existen dos clases de fármacos que son ligan-dos exógenos de PPARs: fibratos y tiazolidino-dionas. Estudios recientes indican que lasestatinas ejercen la mayoría de sus efectospleiotrópicos a través de PPARα mediantemecanismos independientes de activación porligandos que involucrarían reacciones de inhi-bición de la fosforilación de PPARα.Algunos estudios han demostrado que el trata-miento con agonistas del PPARs disminuye laconcentración en el plasma de los productosde peroxidación de lípidos. Los agonistas dePPARs estimulan la expresión de citocromoP450, que cataboliza algunos productos de laperoxidación de lípidos, en particular 4-hi-droxinonenal, que es muy tóxico.También, el tratamiento con agonistas dePPARs reduce la susceptibilidad de LDL a laoxidación y disminuye los productos de pe-roxidación de lípidos en plasma y tejidos.Estos datos sugieren que las estatinas puedenmejorar el estrés oxidativo por activación de PPARs.Sin embargo, la contribución de este mecanismopara la regulación del equilibrio oxidante-antioxi-dante en animales y humanos tratados con estosfármacos permanece aún en estudio14,21.

8. Inhibición del sistema de endotelina, inhibiciónde la actividad de las plaquetas, e inhibición delcitocromo P450 hepático. La endotelina-1 (ET-1)es un péptido de 21-aminoácidos producido porcélulas endoteliales e induce la vasoconstriccióny proliferación de las células vasculares delmúsculo liso. Esta sobreproducción está implica-

da en la patogénesis de la hipertensión arterial,aterosclerosis y las anormalidades cardiovascula-res de isquemia y reperfusión asociadas al estrésoxidativo. Estudios recientes indican que la ET-1estimula la NAD(P)H oxidasa endotelial y que lasestatinas disminuyen la producción de ET-1 yproducen una down-regulation de la expresiónde su receptor28.El radical superóxido es producido durante lasíntesis de tromboxano A2 catalizado porciclooxigenasas de plaquetas activadas. Lageneración de O2

- por plaquetas es aumentadaen pacientes hipercolesterolémicos y retorna aniveles normales después del tratamiento conestatinas hasta antes de la reducción de coles-terol plasmático14,21.Las reacciones catalizadas por citocromo P450son la principal fuente de EROs en el hígado.Estudios han demostrado que la fluvastatina seacumula en hepatocitos en concentracionesmás altas que en el plasma. Así, es muyprobable que este fármaco inhiba la genera-ción de O2

- por el citocromo P45014,21.

9. Efectos de estatinas sobre los receptores de oxLDL.Las oxLDL ejercen sus efectos proaterogénicospor varios tipos de receptores scavengers conteni-dos en macrófagos, endotelio y células del múscu-lo liso. Diversos estudios han demostrado que laexpresión de receptores scavenger es afectada porlas estatinas. En la línea de célula monocítica(THP-1), la lovastatina disminuyó la expresión dereceptor scavenger clasificado como tipo I (SR-Al).El efecto fue revertido por la incubación confarnesol, sugiriendo que la farnesilación de proteí-nas pueda estar involucrada en la expresión deestos receptores. En células monocíticas U937, lalovastatina disminuyó el mRNA del CD36 y elnivel de proteína ligando de oxLDL.La hipercolesterolemia está asociada con laexpresión aumentada del SR-AI y SR-AII enmonocitos de sangre periférica. En estudios enque se ha administrado atorvastatina (20 mg/díapor 1 mes) a pacientes hipercolesterolémicos,no se ha observado efecto sobre la respuesta dela oxLDL de monocitos recién aislados, pero síse ha prevenido la up-regulation de SR-AI, SR-AII y mRNA. En contraste, no se han observadoefectos con la pravastatina en el metabolismode las oxLDL por los macrófagos obtenidos desujetos hipercolesterolémicos14,28-38.

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CONCLUSIONES

El uso de estatinas es hoy en día uno de los pilaresdel tratamiento de las enfermedades cardiovascula-res que tienen como factor etiológico una lesiónateroesclerótica. Los factores de riesgo de ateroscle-rosis son múltiples e incluyen niveles elevados decolesterol en sangre, antecedentes familiares deenfermedad cardiovascular, hipertensión arterial,edad avanzada y diabetes mellitus tipo 2. Por lotanto, aunque una reducción de los niveles decolesterol sanguíneo es importante en la preven-ción de enfermedades cardiovasculares, existenotros factores que deben tenerse en consideración.Se estima que 35% de los individuos que desarro-llan enfermedad cardiaca no presentan niveleselevados de colesterol en sangre, sin embargo, lamayoría de ellos tiene ateroesclerosis.

Las estatinas actúan por diferentes mecanis-mos, lo que les confiere variadas acciones farma-cológicas, como disminución del colesterol-LDL yleve aumento del colesterol-HDL, así como efec-tos pleiotrópicos o independientes de colesterol.Inhiben la proliferación de las células del músculo

liso y la migración inducida por factores decrecimiento, lo que influye en la estabilidad de laplaca y en la aterotrombosis. Mejoran la disfun-ción endotelial, por el aumento de la produccióny disponibilidad del óxido nítrico en la célulaendotelial y así interfieren en el proceso patológi-co de la ateroesclerosis. Varios de estos efectospleiotrópicos de las estatinas son mediados por sucapacidad para bloquear la síntesis de importantesintermediarios isoprenoides, que sirven comoanclas lipídicos para varias moléculas de señaliza-ción intracelular, como son la vía de las GTPasas yproteínas Rho, aumentando la producción y dis-ponibilidad del óxido nítrico.

Por lo tanto, son de utilidad no sólo parareducir los niveles sanguíneos de colesterol, sinotambién para prevenir las complicaciones de laaterosclerosis y la angina, infartos cardíacos, clau-dicación intermitente y muerte. Este concepto esimportante, ya que permite prevenir, mediante suutilización, el desarrollo de enfermedades cardio-vasculares en los individuos que tienen factoresde riesgo ateroesclerótico, independiente de susniveles sanguíneos de colesterol.

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efectos pleiotrópicos de las estatinas

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