Efectos no glicemiantes de los medicamentos

Además de los efectos variables sobre la glucemia, los efectos específicos de terapias individuales sobre los factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares, como la hipertensión o dislipidemia, también se consideraron importantes. También se incluyeron los efectos de las intervenciones que pueden beneficiar o empeorar las perspectivas para el control glucémico a largo plazo en nuestras recomendaciones. Ejemplos de estos serían los cambios en la masa corporal, resistencia a la insulina, o la capacidad secretora de insulina en pacientes con diabetes tipo 2.

Elección de las intervenciones específicas de la diabetes y su papel en el tratamiento de la diabetes tipo 2

Numerosas críticas se han centrado en las características de las intervenciones diabetes específicos enumerados a continuación ( 25 - 34 ). Además, los meta-análisis y revisiones han resumido y comparado la eficacia hipoglucemiante y otras características de los medicamentos ( 35 - 37 ). El objetivo es proporcionar información suficiente para justificar la elección de los medicamentos, el orden en el que se recomienda, y el uso de combinaciones de terapias. Desafortunadamente, hay una escasez de estudios de alta calidad que proporcionan cabeza a cabeza comparaciones de la capacidad de los medicamentos para conseguir los niveles glucémicos recomendados actualmente. Los autores recomiendo que este tipo de estudios se llevó a cabo.Sin embargo, incluso en ausencia de estudios rigurosos y exhaustivos que comparen directamente la eficacia de todos los disponibles para bajar la glucosa en los tratamientos y sus combinaciones, creemos que hay suficientes datos sobre las características de las intervenciones individuales para proporcionar las siguientes instrucciones.

Una intervención importante que es susceptible de mejorar la probabilidad de que un paciente tendrá un mejor control a largo plazo de la diabetes es para hacer el diagnóstico temprano, cuando las anormalidades metabólicas de la diabetes son generalmente menos severas. Menores niveles de glucemia en el momento del tratamiento inicial se asocian con niveles más bajos de A1C en el tiempo y la disminución de complicaciones a largo plazo ( 38 ).

El estilo de vida

Los principales factores ambientales que aumentan el riesgo de diabetes tipo 2 son la sobrealimentación y el sedentarismo, el sobrepeso y la obesidad consecuente ( 39 , 40 ). No es sorprendente que, las intervenciones que revertir o mejorar estos factores se ha demostrado que tienen un efecto beneficioso sobre el control de la glicemia en la diabetes tipo 2 establecida ( 41 ).Desafortunadamente, la alta tasa de recuperación del peso ha limitado la función de las intervenciones de estilo de vida como un medio eficaz de controlar la glicemia en el largo plazo. Las más convincentes datos a largo plazo indican que la pérdida de peso reduce eficazmente la glucemia se han generado en el seguimiento de pacientes diabéticos tipo 2 que han tenido cirugía bariátrica. En esta configuración, con una pérdida media de peso sostenida de> 20 kg, la

diabetes se elimina virtualmente ( 42 - 45 ). Además de los efectos beneficiosos de la pérdida de peso sobre la pérdida de peso glicemia, y el ejercicio mejoran coincidentes factores de riesgo cardiovascular, como la hipertensión arterial y el perfil lipídico aterogénico, y mejorar otras consecuencias de la obesidad ( 41 ,46 , 47 ). Hay pocas consecuencias adversas de las intervenciones de estilo de vida tales distintos de dificultad en la incorporación en el estilo de vida habitual y el mantenimiento de ellos y las lesiones musculoesqueléticas generalmente menores y los problemas potenciales asociados con la neuropatía, tales como trauma de pie y úlceras, que pueden producirse como resultado de una mayor actividad . En teoría, la pérdida de peso eficaz, con sus beneficios pleiotrópicos, el perfil de seguridad y bajo costo, deben ser los más rentables de medios para controlar la diabetes si se pudiera alcanzar y mantener a largo plazo.

Teniendo en cuenta estos efectos beneficiosos, que se suelen ver rápidamente-en cuestión de semanas o meses y, a menudo antes de que haya podido producir una pérdida de peso sustancial ( 47 ), un programa de intervención de estilo de vida para promover la pérdida de peso y aumentar los niveles de actividad deberían, con raras excepciones, se incluirá como parte de la gestión de la diabetes. La pérdida de peso de tan poco como 4 kg a menudo mejorar la hiperglucemia. Sin embargo, el limitado éxito a largo plazo de los programas de estilo de vida para mantener los objetivos glucémicos en pacientes con diabetes tipo 2 sugiere que la gran mayoría de los pacientes requieren la adición de medicamentos a lo largo de su diabetes.

Medicamentos

Las características de reducción de la glucosa actualmente disponibles-intervenciones, cuando se utiliza como monoterapia, se resumen en la Tabla 1 .La eficacia de disminución de glucosa de las terapias individuales y combinaciones demostrado en ensayos clínicos se basa no sólo en las características intrínsecas de la intervención, sino también de la duración de la diabetes, glucemia basal, la terapia previa, y otros factores. Un factor importante en la selección de una clase de fármacos, o una medicación específica dentro de una clase, para iniciar la terapia o cuando se cambia la terapia, es el nivel de ambiente de control de la glucemia. Cuando los niveles de glucemia son altos (por ejemplo, A1C> 8,5%), las clases con una mayor y más rápida disminución de glucosa en la efectividad, o potencialmente inicio temprano de la terapia de combinación, se recomienda, sin embargo, los pacientes con diabetes de inicio reciente a menudo responden adecuadamente a menos intervenciones intensivas que aquellos con la enfermedad a largo plazo (48 ). Cuando los niveles de glucemia están más cerca de los niveles de objetivo (por ejemplo, A1C <7,5%), los medicamentos con menor potencial de reducir la glucemia y / o un inicio de acción más lento puede ser considerado.

Obviamente, la elección de los objetivos glucémicos y los medicamentos utilizados para alcanzarlos debe ser individualizada para cada paciente, equilibrar el potencial de reducción de A1C y previstos beneficio a largo plazo con los problemas de seguridad específicos, así como otras características de los regímenes, incluidos los efectos

secundarios, tolerabilidad, facilidad de uso, adherencia a largo plazo, los gastos y los efectos no glicemicos de los medicamentos. La diabetes tipo 2 es una enfermedad progresiva que se caracteriza por el empeoramiento de la glucemia, las dosis más altas y medicamentos adicionales que se requieren en el tiempo si los objetivos del tratamiento deben ser satisfechas.

Metformina. En la mayor parte del mundo, la metformina es la única biguanida disponible. Su principal efecto es disminuir la producción de glucosa hepática y reduce la glucemia en ayunas. Generalmente, la terapia única de metformina reducirá los niveles de A1C en 1,5 por ciento. En general es bien tolerado, y los efectos adversos más comunes son gastrointestinales. La monoterapia de metformina generalmente no produce hipoglucemia y se ha utilizado de forma segura sin causarla, aun en los pacientes con hiperglucemia pre diabética. La metformina interfiere con la absorción de la vitamina B12, pero muy rara vez se asocia o produce anemia. El efecto más grande de la metformina no asociado con la glucemia puede ser una pérdida moderada de peso, a diferencia de cualquier otro medicamento destinado a reducir la glucosa en la sangre.El UKPDS demostró un efecto beneficioso de tratamiento con metformina en los resultados de la CVD, que necesitan ser confirmados. La disfunción renal es considerado un contraindicación para el uso de metformina ya que puede aumentar el riesgo de acidosis láctica, un caso extremadamente raro (Menos de 1 caso por cada 100.000 pacientes tratados) pero potencialmente fatal. Sin embargo, estudios recientes han sugerido que la metformina es seguro a menos que la tasa estimada de filtración glomerular se reduzca a <30 ml/min.

Las sulfonilureas. Sulfonilureas reducen la glicemia por medio de un incremento en la secreción de insulina. En términos de eficacia, parecen ser similar a la metformina, con la reducción de niveles de A1C en 1,5 puntos porcentuales. El principal efecto secundario adverso es la hipoglucemia, que puede prolongarse y ser potencialmente mortal, pero esos episodios, caracterizado por la necesidad de asistencia, coma médico o convulsiones, son poco frecuentes. Sin embargo, los episodios graves son relativamente más frecuentes en las personas mayores. La clorpropamida y glibenclamida (conocido como gliburida en los EE.UU. y Canadá) se asocian con un riesgo sustancialmente mayor de hipoglucemia que otro sulfonilureas de segunda generación (Gliclazida, glimepirida, glipizida y sus fórmulas de expansión), que son preferibles (Tabla 1). Además, el aumento de peso en aproximadamente 2 kg es común tras el inicio de una terapia basada en sulfonilurea. Aunque los efectos de inicio de la reducción de glucosa por la aplicación de una terapia de sulfonilurea es relativamente rápida en comparación con, por ejemplo, las tiazolidinedionas (TZD), la manutención de los valores promedio de glucemia en el tiempo no son tan buenos como una terapia basada en TZD o metformin. La terapia con Sulfonilurea es asociada como una potencial causa del incremento en la mortalidad por CVD dentro de los estudios efectuados por los Programas Grupales de Diabetes en Universidades (UGDP) Las preocupaciones nacidas de las UGDP, relacionadas con la Sulfonylureas, como una clase de medicamento, que puede incrementar la mortalidad por CVD en los tipos de diabetes 2, no fueron solventadas por los estudios de la UKPDS o de ADVANCE. Los beneficios glicemicos de las sulfonilureas son alcanzados casi al cien por ciento con solo la mitad de la dosis; dosis más altas deben ser generalmente restringidas.

Glinidas. Como las sulfonilureas, la glinidas estimulan la secreción de insulina, aunque se unen en un sitio diferente dentro del receptor de sulfonilurea. Tienen una vida media más corta que de las sulfonilureas y debe ser administradas de manera más frecuente. De los dos glinidas actualmente disponibles en los EE.UU., la repaglinida es casi tan eficaz como la metformina o las sulfonilureas, reduciendo los niveles de A1C en aproximadamente 1,5 puntos porcentuales. La Nateglinida es algo menos eficaz en la reducción A1C que la repaglinida cuando se utiliza como monoterapia o en combinación. El riesgo de aumento de peso es similar al de las sulfonilureas, pero la hipoglucemia puede ser menos frecuente con nateglinida, que con algunos sulfonylureas.

Inhibidores de α-glucosidasa. Los inhibidores de α-glucosidasa reducen la tasa de absorción de los polisacaridos en el intestino delgado próximal, principalmente reduce los niveles de glucosa luego de comer sin causar hipoglucemia. Son menos efectivos en la reducción de la glucosa de lo que lo es la metformina o las sulfonylureas, reduciendo los niveles de A1C entre el 0.5 y 0.8 porciento. Como la absorción de carbohidratos es más lenta, no ocurre una mal absorción o pérdida de peso, sin embargo, aumenta la entrega de carbohidratos al colon lo que generalmente da como resultado un incremento en la producción de gases y síntomas gastrointestinales. En ensayos clínicos, el 25 al 45 por ciento de participantes han perdido el inhibidor “ALFA” de glucosa como resultado de este efecto segundario.

Un ensayo clínica examinó la acarbosa como medio para prevenir el desarrollo de diabetes en individuos con alto riesgo de contraerla con perjuicio de tolerancia a la glucosa dio como resultado una inesperada reducción de casos severos de CVD. Este potencial beneficio de inhibición de la alfa-glucosidasa necesita ser confirmado.

Las tiazolidinedionas. (TZDs o glitazones) son moduladores del receptor activado por proliferadores peroxisomales lo que incrementa la sensibilidad muscular, grasa e hígado a la insulina producida de manera endógena y exógena (sensibilizadores a insulina). Los datos demuestran que la efectividad de la reducción de la glucosa en la sangre, cuando los TZDs son usados como terapia, se sitúan en tre el 0.5 y 1.4 por ciento de reducción en A1C. Los Tzds parecen tener un efecto más duradero en el control de la glucosa, comparados particularmente con las sulfonylureas. Los efectos adversos más comunes con las TZDs son aumento de peso y retención de líquidos, con un edema periférico y un riesgo dos veces mayor de una falla cardiaca congestiva. Hay un incremento de la adiposidad, casi siempre subcutánea con algo de reducción de la grasa visceral demostrada en algunos estudios. Los TZDs tienen tanto buenos efectos (pioglitazona) como efectos neutrales (rosiglitazona) en los perfiles lípidos aterógenos. Muchos meta-análisis sugieren un incremento relativo del 30 al 40 por ciento de un infarto miocárdico. Por otro lado, la Prospective Pioglitazone Clinical Trial, en eventos macro vasculares (PROactive), demostró que no hay efectos significantes de la pioglitazona comparada con un placebo en los primeros resultados de CVD (un compuesto de todas las causas de mortalidad, no letales y silenciosas que causan infartos miocardiales, gran amputación de pierna, sindorme coronario agudo, injerto de bypass de arteria coronaria

o cirugía coronaria percutánea y revascularización de pierna) después de tres años de seguir el tratamiento. La pioglitazona fue asociada con la reducción de un 16% de las muertes, infartos miocardicos y derrame cerebral; un segundo punto controversial que dio resultados sin mayor importancia. Los meta análisis respaldan un posible efecto benéfico de la pioglitazona con riesgo de CVD. Sin embargo los datos no son tan concluyentes en casos de riesgo de CVD con rosiglitazone o un beneficio en CVD con pioglitazona, hemos advertido previamente que sean precavidos en el uso inclusive de TZD, sobre la base de que los dos están asociados con el incremento de riesgos de retención de líquidos y falla congestiva del corazón así como de un incremento en la incidencia de fracturas en mujeres y posiblemente en hombres. No pbstante los meta – análisis de los que hemos discutido no son concluyentes respecto al riesgo potencial cardiovascular asociado con la rosiglitazona, arrojando otras opciones que son recomendadas, en conseso, los miembros del grupo de estudio unánimemente se opusieron al uso de rosiglitazona. Hoy en día en los EEUU los TZDs están aprovados para su uso en combinación con las metamorfinas, sulfonylureas, glinidas e insulina.

Algoritmo

El algoritmo ( Fig. 2 ) tiene en cuenta las características de las intervenciones individuales, sus sinergias, y los gastos. El objetivo es alcanzar y mantener los niveles de A1C <7% y para cambiar las intervenciones a un ritmo tan rápido como titulación de los fármacos permite que cuando los objetivos glucémicos objetivo no se está logrando. La evidencia creciente sugiere que la reducción agresiva de la glucemia, especialmente con la terapia de insulina, en la diabetes recién diagnosticada puede resultar en remisiones sostenidas, es decir, la normoglucemia sin necesidad de medicamentos para reducir la glucosa ( 87 , 88 ). La diabetes tipo 2 es una enfermedad

progresiva ( 89 ), y los pacientes deben ser informados de que es probable que requieran la adición de glucosa medicamentos para bajar el tiempo.

Los agonistas de la amilina, inhibidores de la α-glucosidasa, glinidas, y los inhibidores de la DPP-4 no se incluyen en los dos niveles de agentes preferidos en este algoritmo, debido a su menor o equivalente general de disminución de glucosa en la eficacia en comparación con el primer y segundo nivel agentes y / o a sus datos clínicos limitados o gastos relativa ( Tabla 1 ). Sin embargo, pueden ser opciones apropiadas en pacientes seleccionados.

Nivel 1: además de la validación de terapias básicas.

Estas intervenciones representan la mejor estrategia establecida y más eficaz y rentable terapéutico para el logro de los objetivos glucémicos objetivo. El nivel de un algoritmo es la ruta preferida de tratamiento para la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2.

Paso 1: Intervención de estilo de vida y la metformina.Sobre la base de las numerosas demostrado beneficios a corto y largo plazo que se obtienen cuando la pérdida de peso y aumento de los niveles de actividad se logra y se mantiene, así como el costo-efectividad de las intervenciones de estilo de vida, cuando tienen éxito, el consenso es que el estilo de vida se debe iniciar como el primer paso en el tratamiento de nueva aparición de diabetes tipo 2 ( Fig. 2 ).Estas intervenciones deben ser realizadas por profesionales sanitarios con formación adecuadas dietistas registrados, por lo general con experiencia en modificación de conducta y ser sensibles a las diferencias étnicas y culturales entre las poblaciones. Además, el estilo de vida para mejorar la glucosa, la presión arterial, y los niveles de lípidos, y para promover la pérdida de peso o al menos evitar el aumento de peso, debe seguir siendo un tema subyacente en toda la gestión de la diabetes tipo 2, incluso después de que los medicamentos se utilizan. Para el 10-20% de los pacientes con diabetes tipo 2 que no son obesas o con sobrepeso, la modificación de la composición de la dieta y los niveles de actividad pueden desempeñar un papel de apoyo, pero los medicamentos en general siguen siendo necesarios en las primeras etapas de la diabetes (ver CONSIDERACIONES ESPECIALES / PACIENTES a continuación).Los autores reconocen que para la mayoría de los individuos con diabetes tipo 2, el estilo de vida no consiguen alcanzar o mantener los objetivos metabólicos ya sea por falta de bajar de peso, la recuperación del peso, enfermedad progresiva, o una combinación de factores. Por lo tanto, nuestro consenso es que el tratamiento con metformina debe iniciarse simultáneamente con la intervención del estilo de vida al momento del diagnóstico. La metformina se recomienda como tratamiento farmacológico inicial, en ausencia de contraindicaciones específicas, por su efecto sobre la glucemia, la falta de aumento de peso o hipoglucemia, bajo nivel de efectos secundarios, el alto nivel de aceptación, y el costo relativamente bajo. El tratamiento con metformina debe ajustarse a la dosis máxima eficaz durante 1-2 meses, según lo tolerado (ver cuadro de texto, titulado La titulación de metformina). La adición rápida de otros reductores de la glucosa-medicamentos debe ser considerada en el ajuste de la hiperglucemia persistente sintomática.

Paso 2: adición de un segundo medicamento.Si la intervención del estilo de vida y la dosis máxima tolerada de metformina no consiguen alcanzar o mantener los objetivos glucémicos, otro medicamento debe ser añadido a los 2-3 meses siguientes al inicio de la terapia o en cualquier momento cuando el nivel de A1C objetivo no se logra. Otro medicamento también puede ser necesaria si la metformina está contraindicada o no se toleran. El consenso respecto a la segunda medicación con metformina fue elegir insulina o una sulfonilurea ( Fig. 2 ). Como se discutió anteriormente, el nivel de A1C determinará, en parte, que el agente se selecciona siguiente, teniendo en consideración el más eficaz agente reductor de la glucemia, la insulina, los pacientes con un nivel de A1C de> 8,5% o con síntomas secundarios a ehyperglycemia. La insulina se puede iniciar con un basal (intermedia o prolongada-) insulina (ver fig. 1 para sugeridas regímenes de insulina inicial) ( 90 ). Sin embargo, muchos nuevos diagnósticos de pacientes diabéticos tipo 2 usualmente responden a los medicamentos por vía oral, aunque los síntomas de ehyperglycemia están presentes ( 48 ).

Paso 3: más ajustes.Si el estilo de vida, metformina y sulfonilurea o insulina basal no resultan en el logro de la glucemia objetivo, el siguiente paso debe ser comenzar o intensificar la terapia con insulina ( Fig. 1 ). La intensificación de la terapia con insulina por lo general consiste de inyecciones adicionales que pueden incluir una insulina de acción corta o rápida dado antes de las comidas seleccionadas para reducir las excursiones de glucosa postprandial ( Fig. 1 ). Cuando las inyecciones de insulina se han iniciado, secretagogos de insulina (sulfonilureas o glinidas) se debe interrumpir, o cónico y después se interrumpe, ya que no se consideran ser sinérgico. Aunque la adición de un agente oral tercero puede ser considerado, especialmente si el nivel de A1C es cerca de la meta (A1C <8,0%), este enfoque no es generalmente preferido, ya que no es más eficaz en la reducción de la glucemia, y es más costosa, que iniciar o intensificar la insulina ( 91 ).

Nivel 2: terapias menos bien validados

En determinadas situaciones clínicas, este algoritmo de segundo nivel puede ser considerado.Específicamente, cuando la hipoglucemia es particularmente indeseable (por ejemplo, en pacientes que tienen trabajos peligrosos), la adición de exenatida o

pioglitazona pueden ser considerados. Rosiglitazona no se recomienda. Si la promoción de la pérdida de peso es una consideración importante y el nivel de A1C es cerca de la

meta (<8,0%), exenatida es una opción. Si estas intervenciones no son eficaces en el logro de A1C, o no son tolerados, la adición de una sulfonilurea podría ser

considerado. Como alternativa, las dos intervenciones de nivel debe ser detenido y comenzado insulina basal.

Justificación de la selección de combinaciones específicas

Más de un medicamento, será necesario que la mayoría de los pacientes con el tiempo. La selección de los agentes individuales deben hacerse sobre la base de su disminución de glucosa, eficacia y otras características enumeradas en la Tabla 1 . Sin embargo, cuando la adición de medicamentos segundo antihiperglucémicos, la sinergia

de las combinaciones particulares y otras interacciones deben ser considerados. En general, los fármacos hipoglucemiantes con diferentes mecanismos de acción tendrá el mayor sinergia. Insulina más metformina ( 92 ) es un medio particularmente eficaz de disminuir la glucemia al tiempo que limita el aumento de peso.

Consideraciones especiales / pacientes

En el marco de la diabetes no controlada severamente con catabolismo, definida como niveles de glucosa plasmática en ayunas> 13,9 mmol / l (250 mg / dl), los niveles de glucosa aleatorios constantemente por encima de 16,7 mmol / l (300 mg / dl), A1C por encima de 10%, o la presencia de cetonuria, o diabetes como sintomático con poliuria, polidipsia y pérdida de peso, la terapia de insulina en combinación con la intervención del estilo de vida es el tratamiento de elección. Algunos pacientes con estas características tienen diabetes tipo 1 no reconocido, mientras que otras tienen el tipo 2 diabetes con deficiencia severa de insulina. La insulina se pueden valorar rápidamente y se asocia con la mayor probabilidad de volver rápidamente a niveles de glucosa en los niveles deseados. Después se alivian los síntomas y la disminución de los niveles de glucosa, agentes orales a menudo se pueden añadir y que puede ser posible retirar la insulina, si se prefiere.

Conclusiones

La diabetes tipo 2 es una epidemia. Sus consecuencias a largo plazo se traduce en un enorme sufrimiento humano y los costos económicos, sin embargo, gran parte de la morbilidad asociada a largo plazo de complicaciones microvasculares y neuropáticas pueden reducirse considerablemente mediante intervenciones que permitan alcanzar los niveles de glucosa cercanos al rango no diabético. A pesar de las nuevas clases de medicamentos y combinaciones numerosas se han demostrado para reducir la glucemia, la gestión cotidiana actual no ha logrado alcanzar y mantener los niveles de glucemia más probables para proporcionar el estado de salud óptimo para las personas con diabetes.

Resumen

Las directrices y el algoritmo de tratamiento que aquí se presentan destacan las siguientes:

• El logro y mantenimiento de la normoglucemia cerca (A1C <7,0%)• La terapia inicial con la intervención del estilo de vida y la metformina• La adición rápida de los medicamentos, y la transición a los nuevos

regímenes, cuando los objetivos glucémicos objetivo no alcanzado o mantenido• Además precoz de la terapia con insulina en pacientes que no cumplen con las

metas objetivo