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ISSN: 1665-9201

PERIODICA–UNAM • IMBIOMED • ARTEMISA • LILACS

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VOLUMEN 12, NÚM. 6, NOVIEMBRE - DICIEMBRE 2013

www.smeo.org.mx

ARTÍCULOS ORIGINALES

EDITORIAL

CASOS CLÍNICOS

ARTÍCULOS DE REVISIÓN

www.elsevier.es

La presencia de PDGFRβ incrementa la proliferación, migración y tumorigénesis celular en cultivos primarios de cáncer de mama

Seguridad de ixabepilona en cáncer de mama metastásico. Experiencia en el Centro Médico Nacional “20 de Noviembre”, ISSSTE

Respuestas patológicas completas con un esquema de quimioterapia neoadyuvante no basado en antracicli-nas utilizando docetaxel más ciclofosfamida (con o sin trastuzumab) en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado

Resultados de las pruebas para mutación EGFR en pacientes mexicanos con CPCNP

Radioterapia de intensidad modulada (IMRT). Una opción de manejo en tumores ginecológicos, tubo digestivo, retroperitoneo y vejiga

Quimioterapia de rescate con cisplatino, vincristina y nimotuzumab en el tratamiento de pacientes pediátricos con tumores cerebrales en primera recaída o refractarios

Alteraciones genómicas estructurales y funcionales de las células tumorales en cánceres esporádicos: el modelo del cáncer mamario

Organización estructural y funcional del genoma humano: variación en el número de copias predisponen-tes de enfermedades degenerativas

Tratamiento quirúrgico del carcinoma hepatocelular

Duelo en los hijos de la paciente con cáncer terminal. La Gestalt, una alternativa de manejo en la niñez intermedia

Linfoma linfoblástico T primario de parótida. Reporte de un caso y revisión de la literatura

Linfoma no Hodgkin primario de mama: reporte de un caso y revisión de la literatura

Caso clínico de Medicina Crítica en Obstetricia. Leucemia y embarazo

SEMBLANZASemblanza del Dr. Pedro Luna Pérez

Evaluación de la calidad de vida relacionada con la salud en pacientes con cáncer

ARTEMISA • LILACS • IMBIOMED• PERIODICA-UNAM

Comité editorial

Publicación Oficial de la Sociedad Mexicana de Oncología

DRA. AURA A. ERAZO VALLE SOLÍSJefe de División de Padecimientos Neoplásicos y Proliferativos CMN “20 de Noviembre” ISSSTE

DR. PEDRO M. ESCUDERO DE LOS RÍOS Director del Hospital de Oncología, CMN “Siglo xxi”, IMSS

DR. ENRIQUE LÓPEZ AGUILAR Jefe del Servicio de Oncología, Hospital de Pediatría, CMN “Siglo xxi”, IMSS

DR. ÉDGAR ROMÁN BASSAUREJefe del Servicio de Oncología, Hospital General de México, OD

DRA. AURORA MEDINA SANSÓNJefe de la Unidad de Oncología, Hospital Infantil de México “Federico Gómez”

DRA. ROCÍO CÁRDENAS CARDOSJefe de la Unidad de Oncología, Instituto Nacional de Pediatría

DR. ABELARDO ANTELMO MENESES GARCÍADirector General del Instituto Nacional de Cancerología

DR. EUCARIO LEÓN RODRÍGUEZCoordinador del departamento de Hematología y Oncología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”

DR. FRANCISCO MARIO GARCÍA RODRÍGUEZJefe de la Unidad de Oncología, Hospital Juárez de México

DR. JOSÉ ANTONIO OCEGUERA VILLANUEVAProfesor Titular del Curso de Cirugía Oncológica, Hospital Civil de Guadalajara

Editores asociados

Dirigida a: Especialistas en oncología y miembros de la Sociedad Mexicana de Oncología

Editado por:Masson Doyma México, S.A.Av. Insurgentes Sur 1388 Piso 8, Col. Actipan, C.P. 03230, Del. Benito Juárez, México D.F.Tels. 55 24 10 69, 55 24 49 20

Director General:Pedro Turbay Garrido

La SMeO no garantiza, ni directa ni in-directamente, la calidad ni eficacia de ninguno de los productos o servicios descritos en los anuncios u otro ma-terial de carácter comercial contenido en este número.

Sociedad Mexicana de Oncología, A.C.Tuxpan 59 PH, Col. Roma, México, D.F., C.P. 06760Tel. 55 74 14 54 / Fax 55 84 12 73 [email protected]

Noviembre - Diciembre 2013, Vol. 12, Núm. 6

Mesa directiva 2012 - 2013

Dr. Jorge Martínez CedilloPresidente

Dra. Laura Torrecillas TorresVicepresidente

Dr. Gregorio Quintero BeulóSecretario

Dra. Araceli Castellanos ToledoTesorera

VocalesDr. Samuel Rivera RiveraDr. Fernando Aldaco SarvideDr. Adrián Cravioto Villanueva

Dra. María Isabel Enríquez Aceves

Dra. Michelle Villavicencio Queijeiro

Coordinador de capítulosDr. Martín Granados García

ConsejerosDr. Rogelio Martínez MacíasDr. Pedro M. Escudero de los Ríos

Asistentes editorialesEdith Carrasco BarrancoGuadalupe Palacios Viveros

Editor en JefeDr. Francisco Javier Ochoa Carrillo

CoeditoraDra. Guadalupe Cervantes Sánchez

CoeditorDr. Gregorio Quintero Beuló

La Gaceta Mexicana de Oncología Volumen 12, Núm. 6 2013, es una publicación bimestral editada por Elsevier Masson Doyma. Insurgentes Sur 1388 Piso 8 Col. Actipan, Delegación Benito Juárez, C.P. 03230, Tel. 5224 4920,

www.elsevier.es. Editor responsable: Francisco Javier Ochoa Carrillo. Reserva de Título No. 04-2003-090317145700-102 de la Dirección General del Derecho de Autor (SEP), Certificado de Licitud de Título No. 13235, Certificado de

Licitud de Contenido No. 10808 ambos otorgados por la Comisión Calificadora de Publicaciones y Revistas Ilustradas de la Secretaría de Gobernación.. Autorizada por SEPOMEX como publicación periódica bimestral, Registro IM09-0547.

Impresa por Editorial de Impresos y Revistas S. A. de C. V. Emilio Carranza No. 100 Col. Zacahuizco C.P. 03550. Delegación Benito Juárez, México D.F. Este número se terminó de imprimir el 5 de diciebre de 2013 con un tiraje de 1,000

ejemplares. Las opiniones expresadas por los autores no necesariamente reflejan la postura del editor de la publicación. Queda estrictamente prohibida la reproducción total o parcial de los contenidos e imágenes de la publicación sin previa

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Mexicana de Oncología, Tuxpan No. 59-PH. Col. Roma Sur, 06760 México, D.F. Tels. 5574-1454 y 5574-0706, fax: 5584-1273. Índices en los que aparece esta revista: ARTEMISA (Artículos Editados en México sobre información en

Salud) y LILACS (Base de datos sobre Literatura Latinoamericana en Ciencias de la Salud. En Internet, compilada en el Índice Mexicano de Revistas Biomédicas (IMBIOMED) y Periódica-Unam.

DRA. MARICRUZ PÉREZ AMADOR DEL CUETO

BioéticaDR. JAIME BERUMEN CAMPOS

Biología MolecularDR. KUAUHYAMA LUNA ORTIZ

Cabeza y CuelloDR. DAVID FRANCISCO CANTÚ DE LEON

Casos clínicos Hemato-OncológicosDR. RAFAEL GUTIÉRREZ VEGA

Casos de Arbitraje MédicoDR. ERICK SANTAMARIA LINARES

Cirugía reconstructiva y oncológicaDR. PEDRO LUNA PÉREZ

Colon, recto y anoDR. CARLOS EDUARDO ARANDA FLORES

ColposcopiaDR. ARMANDO FERNANDEZ OROZCO

Coordinador CientificoDRA. MARIA ISABEL ENRIQUEZ ACEVES

Editor BoletínDR. GREGORIO QUINTERO BEULÓ

Editor Revista AIODRA. PEDRO RIZO RÍOS

EpidemologíaDRA. DOLORES GALLARDO RINCÓN

Fármaco-economía

DR. FELIX QUIJANO CASTROGinecología

DR. MICHELLE VILLAVICENCIO QUEIJEIROInnovacion tecnológica

DR. ALEJANDRO BRAVO CUELLARInmunología

DR. PEDRO DE JESÚS SOBREVILLA CALVO

LinfomasDR. HORACIO ASTUDILLO DE LA VEGA

Marcadores molecularesDRA. YOLANDA VILLASEÑOR NAVARRO

MastografíaDR. ENRIQUE ESTRADA LOBATO

Medicina NuclearDR. LUIS OÑATE OCAÑA

Metodología y EstadísticaDR. SAMUEL RIVERA RIVERA

Oncología MédicaDRA. ROCÍO CÁRDENAS CARDOS

Oncología PediátricaDR. FERNANDO ALDACO SARDIVE

Página WebDRA. ISABEL ALVARADO CABRERO

PatologíaDR. HÉCTOR MARTÍNEZ SAID

Piel y melanoma

DR. HÉCTOR PADILLA MÉNDEZPrótesis Maxilofacial

PSIC. ONCOL. SALVADOR ALVARADO AGUILAR

Psico-OncologíaDRA. GUADALUPE GUERRERO AVEDAÑO

Radiología IntervencionistaDR. JUAN MANUEL GUZMÁN GONZÁLEZ

RehabilitaciónDR. JOSE LUIS CRIALES CORTES

Resonancia MagnéticaDR. MARIO CUELLAR HUBBE

Sarcomas y partes blandas y óseasDR. OSCAR QUIROZ CASTRO

Tomografía ComputarizadaDR. JOSE FRANCISCO CORONA CRUZ

Tórax y mediastinoDR. ADRIAN CRAVIOTO VILLANUEVA

Tubo digestivo alto y hepato-bilio pancreáticoDR. GREGORIO QUINTERO BEULÓ

Tumores mamariosDR. RAFAEL MEDRANO GUZMÁN

Tumores neuroendocrinosDR. HUGO ARTURO MANZANILLA GARCÍA

Tumores urológicos

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EDITORIALAssessment of health related quality of life in patients with cancer Luis F. Oñate-Ocaña, et al.

ORIGINAL ARTICLESPresence of PDGFR increases proliferation, migration and tumorigenic capacity in primary cultures of breast cancer Abdel Karim Dip-Borunda, et al.

Ixabepilone safety in metastatic breast can-cer. Experience in the National Medical Center “20 de Noviembre”, ISSSTE Nora Chávez-Hernández, et al.

Complete pathologic response to neoadju-vant chemotherapy scheme not based on anthracycline using docetaxel plus cyclo-phosphamide (with or without trastuzumab) in patients with locally advanced breast cancer Aura Erazo Valle-Solis, et al.

Results of testing for EGFR mutations in Mexi-can patients with NSCLC Javier Ortiz-Ibarra, et al.

Intensity modulated radiotherapy (IMRT). An option in the management of the gynecologi-cal tumors , digestive tube, retroperitoneum and bladder Pomponio J. Luján-Castilla, et al.

EDITORIALEvaluación de la calidad de vida relacionada con la salud en pacientes con cáncer Luis F. Oñate-Ocaña, et al.

ARTÍCULOS ORIGINALESLa presencia de PDGFRβ incrementa la proliferación, migración y tumorigénesis celular en cultivos primarios de cáncer de mama Abdel Karim Dip-Borunda, et al.

Seguridad de ixabepilona en cáncer de mama metastásico. Experiencia en el Centro Médico Nacional “20 de Noviembre”, ISSSTE Nora Chávez-Hernández, et al.

Respuestas patológicas completas con un es-quema de quimioterapia neoadyuvante no basado en antraciclinas utilizando docetaxel más ciclofosfamida (con o sin trastuzumab) en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado Aura Erazo Valle-Solis, et al.

Resultados de las pruebas para mutación EGFR en pacientes mexicanos con CPCNP Javier Ortiz-Ibarra, et al.

Radioterapia de intensidad modulada (IMRT). Una opción de manejo en tumores gineco-lógicos, tubo digestivo, retroperitoneo y vejiga Pomponio J. Luján-Castilla, et al.

Contents Contenido

GAMO Vol. 12 Núm. 6, noviembre – diciembre 2013

Rescue chemotherapy cisplatino, vincristina and nimotuzumab in the treatment of pediatric patients with brain tumors in first relapse or re-fractory Enrique López-Aguilar, et al.

REVIEW ARTICLES Genomic structural and functional alterations of the tumoral cells in sporadic cancers: breast cancer model Víctor Manuel Valdespino-Gómez, et al.

Human genomic structural and functional alte-rations: copy number variation in degenerative diseases predisposition Víctor Manuel Valdespino-Gómez, et al.

Surgical management of hepatocellular carci-noma Bernardo Franssena, et al.

Bereavement in the children of the patient with terminal cancer. The Gestalt, a management alternative in middle childhood Beatriz Rodríguez-Quijano, et al.

CLINICAL CASESPrimary bilateral T-cell lymphoblastic lympho-ma of the parotid gland. Report of a case and literature review Raúl Montiel-Esparza, et al.

Primary breast non-Hodgkin lymphoma: case re-port and review of the literature Luis Ferbeyre-Binelfa, et al.

Clinical case of Critical care obstetric Antonio Guerrero-Hernández, et al.

PORTRAITPortrait of Dr. Pedro Luna Pérez Francisco Javier Ochoa-Carrillo

Contents Contenido

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Quimioterapia de rescate con cisplatino, vin-cristina y nimotuzumab en el tratamiento de pacientes pediátricos con tumores cerebrales en primera recaída o refractarios Enrique López-Aguilar, et al.

ARTÍCULOS DE REVISIÓNAlteraciones genómicas estructurales y fun-cionales de las células tumorales en cánceres esporádicos: el modelo del cáncer mamario Víctor Manuel Valdespino-Gómez, et al.

Organización estructural y funcional del geno-ma humano: variación en el número de copias predisponentes de enfermedades degenerativas Víctor Manuel Valdespino-Gómez, et al.

Tratamiento quirúrgico del carcinoma hepa-tocelular Bernardo Franssena, et al.

Duelo en los hijos de la paciente con cáncer terminal. La Gestalt, una alternativa de ma-nejo en la niñez intermedia Beatriz Rodríguez-Quijano, et al.

CASOS CLÍNICOSLinfoma linfoblástico T primario de parótida. Reporte de un caso y revisión de la literatura Raúl Montiel-Esparza, et al.

Linfoma no Hodgkin primario de mama: re-porte de un caso y revisión de la literatura Luis Ferbeyre-Binelfa, et al.

Caso clínico de Medicina Crítica en Obstetri-cia. Leucemia y embarazo Antonio Guerrero-Hernández, et al.

SEMBLANZASemblanza del Dr. Pedro Luna Pérez Francisco Javier Ochoa-Carrillo

GAMO Vol. 12 Núm. 6, noviembre – diciembre 2013

Gaceta Mexicana de Oncología. 2013;12(6):379-381

1665-9201/$ – see front matter © 2013 Gaceta Mexicana de Oncología. Publicado por Masson Doyma México S.A. Todos los derechos reservados.

www.elsevier.es

* Autor para correspondencia: Subdirección de Investigación Clínica, Instituto Nacional de Cancerología. San Fernando N° 22, Colonia Sección XVI, Delegación Tlalpan, C.P. 14080, México D.F., México. Teléfono: (+5255) 5628 0464. Fax: (+5255) 5666 5569. Correo electrónico: [email protected] (Luis F. Oñate-Ocaña).

La metodología fundamental para la evaluación de los nue-vos tratamientos en Oncología es el estudio controlado por sorteo. Usualmente, los resultados obtenidos con el uso de estos tratamientos se estiman en función de lo que llama-mos los desenlaces oncológicos tradicionales (frecuencia de respuestas, supervivencia libre de enfermedad o supervi-vencia global). Sin embargo, los fenómenos de toxicidad o eventos adversos asociados con estos tratamientos produ-cen un impacto sustancial en el estado de salud de los pacientes. Por esta razón se ha establecido un interés cre-ciente a nivel mundial en el desarrollo de instrumentos que sean capaces de medir tanto el impacto de la enfermedad como el impacto de los tratamientos (terapéuticos e inde-seables), en el estado de salud del individuo1. Así nació el concepto de calidad de vida relacionada con la salud (CVRS)1.

No existe una definición mundialmente aceptada de cali-dad de vida1,2, sobre todo porque esta definición y su subje-tividad depende de quien la elabora.

Esta expresión se utiliza para describir el bienestar de los individuos o sociedades y se usa en una gran variedad de contextos incluyendo sociología, política, economía… ecolo-gía, y finalmente, la salud.

En política, la calidad de vida se define según los intere-ses de una sociedad; en sociología, probablemente corres-ponda al grado de libertad de un individuo o a los derechos humanos de una sociedad; y en economía, puede plantearse según el ingreso per cápita de un país. El concepto de CVRS está explícitamente relacionado con la salud1, independien-temente de si se trata de definirla en una población sana (en donde probablemente se defina en términos de una

supervivencia larga), o en un grupo de enfermos (donde la prevalencia e intensidad de síntomas es lo más importante), o incluso en pacientes con padecimientos específicos como el cáncer.

Existen 3 aspectos fundamentales de la CVRS: que es una evaluación centrada en la opinión del paciente, que es mul-tidimensional, y que requiere de un instrumento adecuado para su medición certera1.

1. La CVRS la define el paciente. La CVRS es el más im-portante de los “desenlaces reportados por el pa-ciente”. Esta idea es fundamental, dado que se conoce bien que la opinión que puede tener un médico o los familiares sobre el grado de sintomato-logía que padece un paciente es sustancialmente di-ferente de la opinión del paciente, mismo sobre su propio padecimiento3. La CVRS la debe definir el pa-ciente: no el médico, ni la enfermera, ni la familia.

2. La CVRS es multidimensional, y debe incluir por lo menos la función física, el desempeño, aspectos so-ciales, cognitivos y emocionales. Cada uno de estos aspectos o dimensiones es diferente y puede estar relacionado o ser independiente de los otros; de ma-nera que una dimensión puede mejorar, otra em-peorar y otra permanecer estable. Estos dominios son los fundamentales, pero dependiendo de la en-fermedad específica que se está estudiando, los do-minios pueden ser muchos más. Por ejemplo, si se estudia una enfermedad esofágica, se deben incluir dominios como la capacidad de alimentarse, disfo-nía, disfagia, pirosis, etc.; si se trata de cáncer de mama, debe incluir dominios relacionados con dolor,

EDITORIAL

Evaluación de la calidad de vida relacionada con la salud en pacientes con cáncer

Assessment of health related quality of life in patients with cancer

380 L.F. Oñate-Ocaña y F.J. Ochoa-Carrillo

ansiedad y depresión, imagen corporal, sexualidad, etc.

3. La medición de CVRS requiere de instrumentos ade-cuados. La utilidad de un instrumento se define por la construcción, el diseño y la organización de un cuestionario, tanto como su validación clínica en el contexto en el que se utiliza.

Un instrumento como el SF36, está diseñado para ser uti-lizado en pacientes con cualquier enfermedad, y probable-mente sea inadecuado para ser utilizado en pacientes con epilepsia o con cáncer. Asimismo, un instrumento diseñado y validado para ser usado en pacientes con cáncer probable-mente sea inadecuado para medir la CVRS en pacientes con diabetes o hipertensión.

Evaluación de la calidad de vida en Oncología

Una nota de cautela es que no todos los estudios clínicos en oncología requieren de una evaluación formal de CVRS. Sin embargo, en la mayoría de los estudios que exploran la uti-lidad de nuevos tratamientos en Oncología (quirúrgicos, far-macológicos, radioterapéuticos, o de cualquier índole curativa o paliativa) requieren de una evaluación formal de la CVRS, como desenlace primario o al menos como de-senlace secundario. Esto aplica para estudios experimenta-les fase I, II, III o IV; y cabe señalar que existe un acuerdo implícito en Oncología, que si no se hace una medición de CVRS en estos estudios, los autores tienen la obligación de justificar plenamente esta omisión.

La evaluación de CRVS es fundamental en estudios de tra-tamientos paliativos, particularmente en donde se incluyan pacientes en la fase final de la vida, de allí que la magnitud de la supervivencia no es tan importante como el grado de control de los síntomas y la conservación de los diferentes dominios de la CVRS.

Por otro lado, en los estudios donde se anticipa que la respuesta clínica de 2 tratamientos es “equivalente” o cuando se plantea un estudio de “no inferioridad”, o cuando se anticipa que las reacciones de toxicidad o efectos adver-sos sean graves, es indispensable considerar la evaluación de la CVRS como variable de desenlace primaria, o al menos secundaria.

Este aspecto es válido tanto para los efectos del trata-miento a corto plazo, como los efectos a largo plazo o se-cuelas permanentes.

No obstante que estos argumentos para estimar la CVRS son lógicos y fundamentales, es clara la escasez de informa-ción al respecto en la literatura Mexicana o a nivel mundial. Hoy en día, muchos estudios fase III no consideran la CVRS como desenlace importante y muchos informes de “Guías Clínicas” también los desestiman.

Instrumentos

En el caso particular del cáncer, se han desarrollado una gran variedad de instrumentos para estimar la CVRS. El más cono-cido y usado mundialmente es el desarrollado por Karnofsky, aún cuando no es un instrumento diseñado para que lo califi-que el paciente, sino el médico o la enfermera; y sólo consi-dera 3 dominios (capacidad de movimiento, habilidad de autocuidado y el requerimiento de cuidados especiales).

Existen al menos 10 instrumentos desarrollados para evaluar la CVRS en pacientes con cáncer en diversos con-textos clínicos. Por razones de espacio, solamente consi-deraremos 3 instrumentos: el QLQ-C30, el FACT-G y PROMIS.

El instrumento QLQ-C30 es un instrumento desarrollado por la Organización Europea para el Estudio y Tratamiento del Cáncer (EORTC), y es simplemente el más utilizado a nivel mundial para medir la CVRS en pacientes con cáncer4. Tiene la ventaja de haber sido desarrollado en un contexto multinacional y multicultural, y puede ser usado en pacien-tes con cáncer, sin importar el sitio o estirpe de la neoplasia primaria. Existen módulos específicos que se pueden añadir dependiendo de la neoplasia específica que se está estu-diando; y existe una versión específicamente validada para México5. El uso de estos instrumentos está protegido por de-recho de autor, y toda la información relevante puede ha-llarse en la página web del Grupo de Calidad de Vida de la EORTC (http://groups.eortc.be/qol/).

Otro instrumento frecuentemente utilizado es el Functional Assessment of Cancer Therapy−General (FACIT-G)6, que es comparable al EORTC QLQ-C30, también fue diseñado para ser usado en pacientes con cáncer, y cuenta con módulos específicos para ser usados en diferentes neo-plasias de interés. Este instrumento ha sido menos usado a nivel mundial, y fue desarrollado en Estados Unidos de Norteamérica, inicialmente en idioma inglés, por lo que no fue diseñado en un contexto multicultural o multinacional, pero existe traducción al español. Los detalles pueden consultarse en la página web de la institución (http://www.facit.org/).

Otro esfuerzo muy relevante es el desarrollado por PRO-MIS, dependiente del National Cancer Institute de Estados Unidos de Norteamérica, que ha desarrollado una serie de instrumentos para estimar la CVRS en una variedad de en-fermedades incluyendo cáncer. Más información puede con-sultarse en la página web de la institución (http://www.nihpromis.org/).

Concluimos que la medición de la CVRS es una realidad innegable en la Oncología Clínica, la cual es una línea de investigación que se encuentra en desarrollo, que es per-fectible, pero fundamental como parte de los elementos que deben considerarse para la selección del mejor trata-miento para los pacientes con cáncer.

En base a lo expuesto, es que la Sociedad Mexicana de Oncología (SMeO), desea sensibilizar a la comunidad onco-lógica de la necesidad y pertinencia de tomar en cuenta este factor como concepto de calidad de la atención de los pacientes, en la práctica cotidiana e incentivar para que se desarrollen protocolos de investigación en este campo. Será necesario permear con esta cultura a través de diferentes estrategias, por lo que iniciamos con esta Editorial.

Dr. Luis F. Oñate-Ocaña* División de Investigación Clínica, Instituto Nacional

de Cancerología, México D.F., México

Dr. Francisco Javier Ochoa-CarrilloDivisión de Cirugía, Instituto Nacional de Cancerología,

México D.F., México

Evaluación de la calidad de vida relacionada con la salud en pacientes con cáncer 381

Referencias

1. Fayers PM, Machin D. Quality of life: assessment, analysis and interpretation. 2nd ed. London, U.K: Wiley; 2007.

2. Blazeby JM, Avery K, Sprangers M, et al. Health-related quality of life measurement in randomized clinical trials in surgical on-cology. J Clin Oncol 2006;24:3178-3186.

3. Jachuck SJ, Brierley H, Jachuck S, et al. The effect of hypotensive drugs on the quality of life. J R Coll Gen Pract 1982;32:103-105.

4. Aaronson NK, Ahmedzai S, Bergman B, et al. The European Or-ganisation for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30: A Quality of Life Instrument for Use in International Clinical Trials in Oncology. J Natl Cancer Inst 1993;85:356-376.

5. Oñate-Ocaña LF, Alcántara-Pilar A, Vilar-Compte D, et al. Vali-dation of the Mexican Spanish version of the EORTC-C30 and -STO22 questionnaires for the evaluation of health-related qua-lity of life in patients with gastric cancer. Ann Surg Oncol 2009;16:88-95.

6. Cella DF, Tulsky DS, Gray G, et al. The functional assessment of cancer therapy scale: development and validation of the gene-ral measure. J Clin Oncol 1993;11:570-579.



www.elsevier.es

* Autor para correspondencia: Instituto Nacional de Ciencias Médicas y de la Nutrición “Salvador Zubirán”. Vasco de Quiroga N° 15, Colonia Sección XVI, Delegación Tlalpan, C.P. 14100, México D.F., México. Teléfono: 551425 9229. Correo electrónico: [email protected] (Abdel Karim Dip-Borunda).

ArTíCulo orIgINAl

La presencia de PDGFR incrementa la proliferación, migración y capacidad tumorigénica en cultivos primarios de cáncer de mama

Abdel Karim Dip-Borunda*, Elizabeth Escobar-Arriagab, José Esparza-Lópezc, Eucario León-Rodríguezd y María de Jesús Ibarra-Sáncheze

a Residente de tercer año en Oncología Médica del Instituto Nacional de Ciencias Medicas y Nutrición, Salvador Zubiranb Médico adscrito del servicio de Oncología del Instituto Nacional de Ciencias Medicas y Nutrición, Salvador Zubiranc Investigador del laboratorio de biológía molecular del Instituto Nacional de Ciencias Medicas y Nutrición, Salvador Zubirand Jefe de servicio de Oncología del Instituto Nacional de Ciencias Medicas y Nutrición, Salvador Zubirane Investigador del laboratorio de biológía molecular del Instituto Nacional de Ciencias Medicas y Nutrición, Salvador Zubiran

PALABRAS cLAvE Cáncer de mama; Migración; Proliferación; Tumorigénesis; Cultivos primarios; México.

ResumenIntroducción: El cáncer de mama es el tumor maligno más frecuente en el sexo femenino. Estu-dios previos han demostrado la presencia de PDgFrb en tejido tumoral mamario con implicacio-nes pronósticas, sin embargo, su participación en la carcinogénesis ha sido descrita parcialmen-te.Métodos: Se evaluó el comportamiento tumoral en células con PDgFr, se evaluó el comporta-miento tumoral en células con PDgFrishrNA). la evaluación se llevó a cabo en 2 fases: in vitro, mediante pruebas de proliferación y migración celular e in vivo, en un modelo murino, donde se determinó la capacidad tumorigénica y secundariamente, la velocidad de crecimiento así como el volumen y peso tumorales.Resultados: los resultados demostraron que la tasa de proliferación y la capacidad migratoria fueron significativamente superiores en las líneas PDGFRb en comparación con las líneas silen-ciadas; el silenciamiento del PDgFrb condicionó disminución de la actividad de las MAPK’s.Fi-nalmente, la capacidad tumorigénica, en un modelo murino, determinada por el tiempo de aparición de las lesiones, fueron mayores en la línea PDgFrb+.Conclusión: PDGFRβ participa activamente en la proliferación, migración y tumorigénesis celu-lar en cultivos primarios de cáncer de mama.

la presencia de PDgFr incrementa la proliferación, migración y capacidad tumorigénica en cultivos primarios de cáncer de mama 383

Introducción

El cáncer de mama es el tumor diagnosticado con mayor frecuencia y la principal causa de muerte por cáncer en mu-jeres. las mayores tasas de incidencia se presentan en Nor-te América, Australia, norte de Europa y la región sur de Asia y África sub-Sahariana. El reporte por grupos de edad, muestra que este tumor corresponde al primer lugar de mortalidad por cáncer entre 40 y 59 años. las probabilida-des para el desarrollo tumoral son de un caso por cada 6 mujeres en general, y uno por cada 8 mujeres en el caso de tumores invasores1.

En México se presentaron 86,469 muertes por cáncer de mama en el periodo comprendido entre 1980 y 2009, con diferencias importantes entre ambos periodos. Se documen-taron 1,206 defunciones en 1980 en comparación con 4,897 decesos en el 2009, estas cifras presentaron un incremento significativo en la tasa de mortalidad por este tumor, la cual pasó de 11.7 a 17 decesos por 100,000 muertes en mujeres en el año 2009 (fig. 1)2.

Este incremento en la mortalidad hace prioritario el desa-rrollo de estrategias eficaces en el tratamiento de este tu-mor. un mejor entendimiento de la biología tumoral permitirá dirigir y optimizar su manejo, que se traducirá en mejores resultados en el control de la enfermedad y en su-pervivencia. En la actualidad, las investigaciones en esta área han aportado información sobre la presencia de facto-res pronósticos evaluables en tejido tumoral. Estos factores son reproducibles, accesibles, de fácil interpretación y no requieren un gran volumen de tejido. Dentro de los princi-pales factores pronósticos que han sido reportados se en-cuentran: los receptores hormonales, los marcadores de proliferación, marcadores de invasividad y de potencial me-tastásico, así como receptores de factores de crecimiento, principalmente el receptor de factor de crecimiento epidér-mico-2 (HEr2)3.

la búsqueda constante de estos factores, ha dado pie al desarrollo de nuevas líneas de investigación en este campo. En nuestro centro, se ha profundizado la investigación del

factor de crecimiento derivado de plaquetas y sus recepto-res en años recientes.

Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)

El PDgF pertenece a la familia PDgF/VEgF que se caracteri-za por tener 8 residuos de cisteína, y consta de 4 cadenas (A, B, C y D), que se codifican en los cromosomas 7p22, 22q13, 4q31 y 11q22, respectivamente.

Existen 2 cadenas principales del PDgF: A y B. la cadena A presenta 2 isoformas, conteniendo 196 y 211 aminoácidos resultantes de un splicing diferencial del producto de la transcripción. Estas cadenas son sintetizadas, dimerizadas y procesadas proteolíticamente a nivel de su N-terminal se-cretadas como un dímero de 30 kDa. Por otro lado, la cade-na B se conforma por 241 residuos de aminoácidos, es dimerizada y procesada por proteólisis adicional y finalmen-te, secretada como un dímero de 24 kDa4.

la conformación de las cadenas del PDgF puede presen-tarse como homodímeros (AA, BB) o heterodímero (AB). En

Presence of PDGFR increases proliferation, migration and tumorigenic capacity in primary cultures of breast cancer

AbstractIntroduction: Breast cancer is the most frequent malignant tumor in women. Previous evidence has shown the presence of PDgFrb in breast cancer with some prognostic issues, but the carci-nogenic role has been described partially.Methods: Tumoral behavior was evaluated in cells wit and without PDgFrb expression. Thisevaluation was realized in two phases; in vitro by using proliferation and migration tests and in vivo, in a murine model where tumorigenic capacity was evaluated by the growth rate and tu-moral weight.Results: Proliferative rate and migration capacity were significantly higher in cellular lines with PDgFr® expression in relation to silenced lines. The silence in the PDgFr® receptor diminished the MAPK’s activity. Finally tumorigenic capacity in murine models dictated by time to tumor appearance, growth rate, were higher in cell lines with PDgFr®.Conclusion: PDgFr® participates actively in proliferation, migration and tumorigenesis of pri-mary cultures of breast cancer.

KEYWORDSBreast cancer; Migration; Proliferation; Primary cultures; Platelet Derived growth Factor Beta; Mexico.

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Figura 1 Mortalidad por cáncer de mama en México.

384 A.K. Dip-Borunda et al

todos los casos se conforman por 3 puentes disulfuro entre los residuos 1-6, 3-7 y 5-8, los residuos 2 y 4 se conectan asimétricamente por 2 puentes disulfuro.

El papel del PDgF en el ciclo celular es el de un regulador “competente” durante la transición de la fase g0/g1. las células estimuladas con este factor progresan de la fase tar-día de g1 hacia la conclusión del ciclo celular, lo que con- lleva a su división. las funciones biológicas del PDgF son variadas y se han documentado en todos los niveles del de-sarrollo embrionario; desarrollo alveolar, cutáneo y de oli-godendrocitos en sistema nervioso central5.

Receptores del PDGF

los efectos de las isoformas del PDgF son ejercidos median-te la activación de 2 receptores de superficie con actividad de tirosina cinasa (PDgFr< y PDgFr®). los genes de los re-ceptores se localizan en los cromosomas 4q12 y 5q33, res-pectivamente.

Ambos receptores constan de: un dominio extracelular que contiene 5 dominios tipo inmunoglobulinas, un dominio transmembranal, un domino yuxtamembranal, un dominio de cinasa, y un dominio de inserto. Estos receptores comparten 31% de homología en el dominio de unión a ligan-do, 27% en el del inserto de cinasas y 28% en el del C-terminal.

los 3 receptores diméricos de PDgF (aa , ab , bb ) median señales de transducción específica de la isoforma del factor.

El homodímero PDgF AA activa sólo PDgFr<<, mientras que el heterodímero PDgF AB puede activar PDgFr aa o PDgFr ab , el homodímero PDgF BB activa los 3 receptores diméri-cos, el homodímero PDgF CC activa PDgFr aa , PDgFr ab y finalmente, el homodímero PDGF DD activa únicamente al receptor PDgFr bb (fig. 2).

vías de señalización

la unión del ligando induce la dimerización del receptor, condicionando un cambio conformacional que permite la autofosforilación de residuos de tirosina específicos en el dominio intracelular del receptor. la unión específica de moléculas de señalización intracelular a las tirosinas

fosforiladas, se lleva a cabo a través de los dominios SH2 y PTB, que unen fosfo-tirosinas, resultando en la activación de la cascada de señalización7.

Existen más de 10 moléculas con dominios SH2 con capa-cidad de unión a distintos sitios de fosforilación del PDgFrb.

las moléculas con actividad enzimática incluyen al fosfa-tidilinositol 3’ cinasa (PI3-K), fosfolipasa C- g(PlCg), la familia Src de tirosina cinasas, la tirosin fosfatasa SHP2 y la proteína activadora de rAS por gTP (gAP). las moléculas adaptadoras que unen al receptor activado con otros com-ponentes de la señalización incluyen grb2, Sjc, grb7 y Crk.

los transductores de señal y activadores de la transcrip-ción (STATS) son reclutados y fosforilados por receptores PDgFrb activos y subsecuentemente presentan una migra-ción nuclear como dímeros, activando directamente la transcripción de los genes diana. El reclutamiento y fosfori-lación puede ser directo como en el caso de STAT1 o indirec-to como STAT3 (fig. 3).

Debido a que la señalización descontrolada puede tener consecuencias fatales, varios mecanismos permiten limitar la transducción de señal mediante tirosina cinasas: interna-lización y degradación del complejo ligando-receptor en el endosoma, ubiquitinización de los receptores los receptores activados e inhibición mediante regulación negativa a tra-vés de proteínas como las fosfatasas de tirosina (PTP’s) y la familia de citocinas supresoras (SoCS).

PDGFR y cáncer

En neoplasias mesenquimatosas, como glioblastoma, der-matofibrosarcoma protuberans y neoplasias del estroma gastrointestinal (gIST), se han demostrado alteraciones (mutaciones, sobreexpresión) del PDgFr señalización auto-crina, que favorece la capacidad de crecimiento tumoral e incrementa la supervivencia celular y paracrina, que involu-cran el desarrollo estromal y vascular. Adicionalmente, el PDgF secretado por células tumorales tiene un comporta-miento quimioatrayente y mitógeno para las células mesen-quimatosas y tumorales8.PDgFr en cáncer de mama.

Existe poca información sobre el PDgFrb en cáncer de mama, sin embargo, estudios retrospectivos han demostrando

PDGF-CCIsoforma

Dominioextracelular

Dominiotransmembrana

Dominiointracelular

Tiporeceptor

PDGF-AA PDGF-AB PDGF-BB PDGF-DD

α α α ββ β

Figura 2 Interacción de los insertos de PDgF con sus receptores.


su expresión hasta en el 35% de los tumores estudiados, aso-ciándose con volúmenes tumorales mayores, alto grado his-tológico, negatividad para receptores hormonales, altos índices de proliferación y coexpresión de HEr2, lo que se traduce en un pobre pronóstico9. la información desarrolla-da en nuestro centro, ha confirmado la presencia de PD-gFrb en cultivos primarios de cáncer de mama. los estudios preliminares mostraron que estas líneas celulares presentan un comportamiento más agresivo y paradójicamente, una mayor sensibilidad a los inhibidores de tirosina cinasa, y el silenciamiento del receptor PDgFrb a través de la inserción de un rNA de interferencia (shRNA), condicionó una mayor viabilidad celular con incremento de la resistencia a inhibi-dores de tirosina cinasa.

objetivo general: demostrar en cultivos primarios de cáncer de mama PDgFrb+, la disminución del grado de agresividad celular dependiente de PDgFrb silencian-do este receptor a través de un rNA de interferencia (shRNA).

objetivos específicos: evaluar y comparar la tasa de proliferación y la capacidad migratoria así como la capaci-dad tumorigénica, en un modelo murino, de células de cultivos primarios de cáncer de mama PDgFbr+ y PDgFrb silenciado.

Métodos

Cultivo celular. los cultivos primarios de células de cáncer de mama fueron previamente establecidas en el laborato-rio, al igual que las células silenciadas para PDgFr suple-mentado con 10% de suero fetal bovino (SFB), 1% de penicilina y estreptomicina a 37°C en una atmósfera de 5% de Co2. los patrones de expresión de receptores de factores de crecimiento de las 7 líneas celulares utilizadas (5 lí-neas primarias: 2 líneas parentales; MBCDF y MBCD25 y 3 silenciadas MBCDF-cg11, MBCD-hc5, MBCD-hc6) y 2 comer-ciales (747D, T47Dsh) se presentan en la tabla 1.

Inmunoblott. las células de cáncer de mama PDgFr shr-NA fueron lisadas en un buffer de lisis que contiene 50mM de HEPES pH 7.4, 250 nM NaCl, 5 mM de EDTA, 0.1% NP-40, 10 mM NaF, 50 mM beta glicerol-fosfato (B6P), 1 mM Na3Vo4 e inhibidores de proteasas (1X de complete libre de EDTA). Se determinó la concentración de proteína mediante la téc-nica de Bradford (Bio – rad, Hercules, CA, uSA); 20 mg de proteína total fueron separadas en un gel de poliacrilamida (SDS - PAGE). Posteriormente, se transfirió a una membrana de PVDF (Immobilon-P, Millipore). la membrana fue bloque-da con leche descremada al 5% e PBS-Tween 0.05%. los an-ticuerpos primarios utlizados fueron policlonales de cone- jo anti-PDgFrb (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) anti pPDgFrb Y751 (Cell Signling Technology), y el anticuer-po monoclonal anti- b tubulina (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) toda la noche a 4°C. A continuación se incu-bó con los correspondientes anticuerpos secundarios, los blots fueron revelados mediante el sistema ECl-plus.

Tabla 1 Características inmunofenotípicas de los cultivos primarios utilizados; nótese el mantenimiento de la características inmunofenotípicas a excepción del PDgFr-beta

línea PDgFrb HEr2 -rH

MBCDF +++ +++ -Neg

MBCDF - cg11

-Silenciado +++ Neg

MBCD25 +++ +++ -Neg

MBCD-hc5 +++ +++ -Neg

MBCD-hc6 -Silenciado +++ -Neg

T47D +++ + -Neg

T47Dsh -Silenciado + -Neg

PDGF

PDGFR

Tyr 771p

Shc

Grb2

Shp2

Sos

Ras

Raf

Mek

PI3K

PIP3

AkT

Src

PDGFR

Tyr 579

Tyr 740

Tyr 751

Tyr 1021

PLCy

p

Figura 3 Vías de señalización del PDgFr.


Ensayos de proliferación. Para los ensayos de proliferación se sembraron 3,000 células por cm2 en placas de 24 pozos en RPMI con 10% SFB. Las células fueron fijadas a los días 0, 1, 3, 5 con glutaraldehído al 1.1% en PBS. la placa fue evalua-da por técnica de cristal violeta, la prueba se realizó por triplicado. El análisis se realizó mediante prueba t de stu-dent.

Pruebas de migración. Para las pruebas de migración se cultivaron 8,000 células por cm2 con medio rPMI con 10% SFB, las células fueron incubadas durante 24 horas. Poste-riormente, se realizó una lesión de monocapa con un objeto romo, realizándose un cambio de medio. la evaluación ob-jetiva se llevó en un microscopio olympus® Zg2144 (olym-pus, Japón), documentándose a las horas 0, 12 y 24. El experimento se realizó por triplicado.

Como prueba adicional de migración, las líneas celulares MBCDF y MBCDF-cg11 en una concentración de 20,000 célu-las en 600 ml, fueron sembradas en cámaras de Boyden, mantenidas en rPMI suplementado con 10% de suero fetal bovino (SFB), 1% de penicilina y estreptomicina a 37°C en una atmósfera de 5% de Co2 durante 8 horas. las células fueron fijadas con glutaraldehído al 1.1% en PBS y se tiñeron con cristal violeta, fueron lavadas y posteriormente evalua-das al microscopio olympus Zg2144 (olympus, Japón).

Análisis de tumorigénesis. los estudios en animales fue-ron realizados bajo el protocolo aprobado por el comité de ética de ensayos en animales del Instituto, con número de aprobación CINVA-13. las células MBCDF y MBCDF-cg11 (1x106 en volumen de 0.1ml) fueron inyectadas en forma subcutánea en el costado de ratones desnudos de 8 semanas de edad. Se realizó evaluación visual, peso y medición de las lesiones tumorales cada 48 horas, finalmente y posterior a la aplicación de eutanasia a los animales, se realizó la re-sección de la lesión, se llevaron a cabo: medición y peso de los tumores. El análisis de los datos se hizo mediante una prueba t de student.

Resultados

Silenciamiento de PDgFrb en cultivos primarios de cáncer de mama: Mediante la realización de WB se determinó la expresión de PDgFrb en las líneas parentales (MBCDF y MBCD25), así como el descenso de la expresión del mismo en las líneas silenciadas con shrNA (MBCDF-cg11, MBCD-hc5, MBCD-hc6) (fig. 4a).

Posteriormente, se realizó el análisis del estado de activa-ción del receptor evaluando el grado de fosforilación de la tirosina 751 (y751). Se observó un descenso en el grado de fosforilación en los cultivos donde el receptor fue silenciado (fig. 4b).

Posteriormente, se realizó el análisis del estado de activa-ción del receptor evaluando el grado de fosforilación de la tirosina 751 (y751). Se observó un descenso en el grado de fosforilación en los cultivos donde el receptor fue silenciado (fig. 4b).

En la evaluación de las vías de señalización de las MAPK’s, se observó que no hubo modificación en las totales de las mismas, sin embargo, en la determinación de la porción fos-forilada, se observó una disminución secundaria al silenciar el PDgFrb (figs. 4c y 4d).

Mediante el ensayo de proliferación se encontró que las líneas con PDgFrb+ presentaron una tasa superior a las lí-neas silenciadas, de forma particular, la línea MBCD25 mos-tró un incremento proliferativo de 1, 2.4, 14.9 y 29.8 veces, mientras que su shrNA, la MBCDhc6, presentó una tasa de 1, 1.4, 2.3 y 19 veces a los días 0, 1, 3 y 5 respectivamente (p=0.089).

Por su parte, la línea MBCDF, mostró una tasa proliferativa de 1, 1.7, 12.8 y 43.8 veces, mientras que su parte silencia-da, la MBCDF-cg11, presentó una tasa de 1, 1.4, 9.6 y 22.7 veces en los días, 0, 1, 3 y 5 respectivamente (p=0.008).

la línea comercial T47D mostró una tasa de 1, 1.5, 4.5 y 84.4 veces, comparativamente con la silenciada, T47sh, en la que se observó una tasa proliferativa de 1, 1.6, 1.9 y 54, en los días 0, 1, 3 y 5 respectivamente (p<0.001) (fig. 5).

la migración celular evaluada mediante los ensayos de lesión en monocapa demostraron una mayor capacidad mi-gratoria para las líneas MBCDF y MBCD25, en comparación con las líneas silenciadas: MBCDF-cg11 y MBCD-hc6, estas diferencias fueron notorias desde las 12 horas y el cierre de la herida de la monocapa a las 24 horas fue evidente en el caso de las líneas parentales, no así en las líneas con silen ciamiento de PDgFrb (fig. 6).

Finalmente, se determinó la capacidad tumorigénica en el modelo murino, evaluando distintas características de los tumores inducidos experimentalmente. En primer lugar, se documentó el tiempo de desarrollo tumoral. Se observó un tiempo de aparición temprano con las células parentales MBCDF (p) en comparación con la línea celular silenciada MBCDF-cg11 (sh) (tabla 2).

pPDGFR - y751

MBCDFMBCDF-

cg11MBCD25

MBCDhc5

MBCDhc6

a

b

c

d

PDGFR-β

Tubulina

pMAPK

MAPK

Figura 4 A) WB de la forma fosforilada del PDGFRβ en la m751 de las líneas celulares. Se observa una disminución en la fosfo-rilación en las líneas celulares silenciadas (MBCDF-cg11, MBCD-hc5 y MBCD-hc6). B) PDgFr total que muestra el apagamiento en las líneas silenciadas, la porción inferior muestra la expresión de tubulina como control de carga. c) Porción fosforilada de las MAPK. Se demuestra una disminución de su fosforilación en las líneas celulares silenciadas. D) MAPK totales, no se observa diferencias entre líneas celulares parentales y silenciadas.


Discusión

la historia del PDgFr se asoció inicialmente al desarrollo de tejido muscular a nivel vascular. Sin embargo, los avances en el estudio de la Biología Molecular, particularmente en lo que se refiere a neoplasias malignas, ha dejado al descu-bierto este receptor como un elemento importante de cono-cer, entender y con un probable papel en la carcinogénesis.

la información publicada, demuestra que la presencia de PDgFr en tejido tumoral condiciona un comportamiento agresivo que se traduce en un peor pronóstico, sin embargo, esta evidencia parte de tumores no mamarios, particular-mente de origen mesenquimatoso.

los experimentos previamente realizados por nuestro gru-po, demostraron la presencia de PDgFrb en tumores mama-rios, correlacionado con un comportamiento tumoral agresivo, sin embargo los estudios fueron comparados con-tra clonas células con diferentes fenotipos, quedando en duda si la biología tumoral descrita estaba asociada con este receptor. También nuestro grupo demostró que el silen-ciamiento del PDgFrb mediante el uso de un shrNA, permi-te mantener las características generales de la célula exceptuando únicamente al receptor en cuestión, por lo que la evaluación del comportamiento asociado a este re-ceptor es inmejorable.

la realización de este proyecto responde al esfuerzo de 3 años de trabajo sobre cultivos primarios de cáncer de mama, con la conformación de nuevas clonas estables a par-tir de los mismos, con lo que fue posible la caracterización del comportamiento de estas líneas celulares con expre- sión de PDgFrb y su contraparte con silenciamiento del receptor: migración celular, tasa de proliferación, capaci-dad de invasividad y capacidad tumorigénica, entendida esta última como el comportamiento en un organismo vivo, bajo condiciones no controladas.

En este trabajo se observó que el PDgFrb es un orquesta-dor de las funciones biológicas que condicionan una mayor agresividad y empeoran el pronóstico en cáncer de mama.

En los experimentos de Western Blott de las líneas celula-res documentamos el apagamiento exitoso del receptor, con disminución de la porción fosforilada y una consecuente dis-minución de la actividad de las MAPK’s (fosforiladas), sin embargo, como era esperable, al realizar la cuantificación total de estas no observamos modificaciones, lo que nos lle-vó a realizar estudios in vitro e in vivo.

las tasas proliferativas mostraron que las células con PD-gFrb tienen una velocidad de crecimiento mayor, casi du-plicada, en relación con aquellas con silenciamiento de este receptor.

50

45

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Tasa

de

pro

lifer

ació

n

0 1 3 5Días

MBCD25

MBCD25/MBCD25-hc6

MBCD-hc6

p = 0.08 g

100

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60

50

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0

0 1 3 5Días

Tasa

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T47D

T47sh

T47D/T47sh

p <0.001

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Tasa

de

pro

lifer

ació

n

0 1 3 5Días

MBCDF

MBCDF/MBCDF-CG11

MBCD-cg11

p = 0.008

Figura 5 Tasas de proliferación de las líneas parentales en comparación con sus shrNA’s, debido a que el resultado expresado en las gráficas es producto de varios experimentos independientes, se expresa como error estándar.

Figura 6 A) Migración celular en líneas MBCD25/MBCD-hc5. B) Migración celular en líneas MBCD25/MBCD-hc6 y, c) migración celular en líneas MBCDF/MCDF-cg11.

0h

0h

0h

0h

0 horas

0 horas

12h

12h

12h

7h

12 horas

12 horas

24h

24h

24h

24h

24 horas

24 horas


De llamar la atención es la capacidad migratoria asociada con este receptor. Así se observó una resolución de la herida de la monocapa a las 24 horas, precedida por la evidente migración celular sobre la misma en las horas previas, fenó-meno no documentado en las líneas celulares en las que se silenció el receptor.

Igualmente, la aparición precoz de la lesión tumoral en el modelo animal, es importante de mencionar, debido a que como era de esperarse, la presencia del receptor, incremen-ta la capacidad tumorigénica.

conclusión

El PDgFr-beta en cultivos primarios de cáncer de mama in-crementa la tasa de proliferación, la capacidad migratoria, y la tumorigénesis. Aumenta la tasa de crecimiento tumoral, acorta el tiempo de aparición de los tumores e incrementa también los diámetros y pesos tumorales en un modelo mu-rino.

Esto plantea la posibilidad que el PDgFr-beta pueda ser considerado en un futuro como un blanco terapéutico en cáncer de mama.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Financiamiento

los autores no recibieron patrocinio para llevar a cabo este artículo.

Referencias

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Tabla 2 Tiempo de aparición tumoral (> 2 mm), en días: línea parental MBCDF (líneas azules) y línea silenciada MBCDF-cg11 (líneas anaranjadas)

D0 D2 D4 D6 D8 D10 D12 D14 D14 D18 D20

r1(p)

r2(p)

r3(p)

r4(p)

r5(p)

r6(p)

r7(p)

r8(p)

r9(sh)

r10(sh)

r1(sh)

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r4(sh)

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r10(sh)



www.elsevier.es

* Autor para correspondencia: Centro Médico Nacional “20 de Noviembre”. Félix Cuevas N° 540, Colonia del Valle, Delegación Benito Juá-rez, C.P. 03100, México D.F., México. Teléfono: (0155) 5200 5003. Correo electrónico: [email protected] (Nora Chávez-Hernán-dez).

ArTíCulo origiNAl

Seguridad de ixabepilona en cáncer de mama metastásico. Experiencia en el Centro Médico Nacional “20 de Noviembre”, ISSSTE

Nora Chávez-Hernández*, Patricia Cortés-Esteban, Guadalupe Cervantes-Sánchez, Laura Torrecillas-Torres, Alejandro Juárez-Ramiro y Fernando Aldaco-Sarvide

Centro Médico Nacional “20 de noviembre”, ISSSTE, México D.F., México

PALAbRAS CLAvE ixabepilona; Cáncer de mama metastásico; México.

ResumenIntroducción: ixabepilona es un fármaco utilizado en pacientes con cáncer de mama metastási-co, del cual entre sus efectos adversos más frecuentes reportados en la literatura mundial son neutropenia y neuropatía. Material y métodos: Se realizó un estudio retrospectivo incluyendo pacientes con cáncer de mama metastásico que recibieron ixabepilona, como monodroga o en combinación, con el obje-tivo de encontrar las principales toxicidades que se presentan en los pacientes con cáncer de mama en el Centro Médico Nacional “20 de Noviembre”, México.Resultados: Se encontraron: neuropatía grados 1/2 en el 86% de los pacientes y diarrea grado 1/2 en el 69% de pacientes. las toxicidades grado 3/4 más frecuentes fueron la neutropenia y la neutropenia febril. No hubo muertes relacionadas al tratamiento.Conclusiones: la toxicidad presentada, concuerda con lo reportado previamente en otros estu-dios en la mayoría de los efectos adversos.

Ixabepilone safety in metastatic breast cancer. Experience in the National Medical Center “20 de Noviembre”, ISSSTE

AbstractIntroduction: ixabepilone is a drug used in the metastatic breast cancer context, amongst its most common adverse events, reported in world literature, are neuropathy and low neutrophils count.

KEYWORDSixabepilone; Metastatic breast cancer; Mexico.

390 N. Chávez-Hernández et al

Introducción

las epotilonas y sus análogos son fármacos que estabilizan los microtúbulos, son activos contra líneas celulares y tumo-res resistentes a múltiples fármacos. Si bien estabilizan los microtúbulos de forma similar a los taxanos, son estructu-ralmente diferentes y se unen a la microtubulina de distinta manera, lo que les confiere actividad en tumores resistentes a taxanos1.

Seguridad como monodroga un estudio fase 2 en pacientes con cáncer de mama metas-tásico previamente con antraciclinas, taxanos y capecitabi-na, evaluó el uso de ixabepilona 40 mg/m2 trisemanal. Se obtuvo intervalo libre de progresión (ilP) de 3.1 meses y tasa de respuesta de 11.5%. la tolerancia fue aceptable ya que los eventos adversos fueron manejables y en su mayoría grado 1/2. las toxicidades grado 3/4 más frecuentes fue-ron: neutropenia 54% y fatiga 14%. El evento adverso no hematológico más frecuente fue neuropatía periférica2,3.

Seguridad en tratamientos de combinaciónEn estudios previos fase 3 comparando capecitabina mono-droga vs. la combinación de capecitabina más ixabepilona trisemanal, reportó que la combinación obtuvo mejor ilP y fue bien tolerada con un perfil de toxicidad manejable. Los efectos adversos más comunes grado 3/4 se presentaron en el 24% de pacientes del brazo de combinación, comparado a un 0%-1% en el brazo de capecitabina monodroga. los si-guientes efectos adversos también se presentaron con ma-yor frecuencia en el grupo de combinación: fatiga 9%-12% vs. 3%, mialgia en 4%-8% vs. < 1%, y astenia 6%-7% vs. 1%1,2,4.

En un estudio fase 2 con ixabepilona monodroga semanal vs. trisemanal, se reportó en el grupo de tratamiento sema-nal toxicidades grado 3/4 en el 28%, en el grupo trisemanal fue en el 69%, e incluyeron neuropatía (11% vs. 20%), así como neutropenia (7% vs. 40%). Se alcanzó un ilP mayor en el grupo trisemanal2,5.

otro estudio fase 2 evaluando la combinación de ixabepi-lona con carboplatino y trastuzumab, reportó como toxici-dad hematológica más importante la neutropenia grado 3/4 en poco menos del 50%. No se presentaron eventos de neu-tropenia febril. las toxicidades no hematológicas fueron en su mayoría leves. la toxicidad grado 3 más importante fue: fatiga en un 11.9% y neuropatía sensorial en un 6.8%. Sólo

un paciente (1.7%) presentó toxicidad no hematológica gra-do 4 (trombosis/embolismo)2,6.

No existe evidencia, reportes o estudios evaluando la se-guridad de ixabepilona en población mexicana. En el Centro Médico Nacional “20 de Noviembre” del iSSSTE, se cuenta con ixabepilona para pacientes con cáncer de mama avan-zado desde hace varios años; el motivo de este estudio es reportar la seguridad en los pacientes del Centro Médico Nacional, lo cual se podría considerar como un reflejo de la población nacional.

Objetivo primario: conocer la toxicidad de ixabepilona trisemanal monodroga (M) o en combinación (C), en pacien-tes con cáncer de mama metastásico del Centro Médico Na-cional “20 de Noviembre”.

Material y método

Estudio retrospectivo de pacientes con cáncer de mama me-tastásico que recibieron ixabepilona, en el Centro Médico Nacional “20 de Noviembre” del iSSSTE.

Criterios inclusión: pacientes con cáncer de mama avan-zado que recibieron ixabepilona entre mayo de 2011 a mayo de 2012 a dosis convencionales, contar con la información completa en las notas clínicas, así como reporte de estudios de laboratorio completos.

Resultados

Se incluyeron 23 pacientes, la mediana de edad fue de 55 años (rango de 37 a 69). los sitios de metástasis al momento de iniciar el tratamiento fueron: tejidos blandos y/o óseo 35%, metástasis viscerales 65%. El estatus de receptores hormonales y Her2 fue: receptores hormonales (rH)+/HEr- 45%, triple negativo 22%, rH+/HEr+ 17%, desconocido 4.3%. Mediana de líneas de quimioterapia previas: 3. El 95% reci-bió previamente antraciclinas y taxanos. Sólo un paciente fue hombre.

la mediana de seguimiento fue de 12 meses. la mediana de ciclos recibidos de ixabepilona fue de 6 (1-8). los pacien-tes recibieron: ixabepilona monodroga 43%, en combinación 57% (con capecitabina 43%, con trastuzumab 9%, con beva-cizumab 4%).

El 96% de los pacientes presentó algún efecto adverso gra-do 1/2. las toxicidades grado 1/2 más frecuentes reportadas son: neuropatía 86%, astenia 81%, diarrea 69%; el res-to se observa en la tabla 1. No se comenta la alopecia ya

Material and methods: This was a retrospective study including patients with metastatic breast cancer who received ixabepilone as single drug or in combination, in order to find the major toxicities occurring in patients with breast cancer at the National Medical Center “20 de No-viembre”. Results: one and 2 degree neuropathy was found in 86% of patients. one and 2 degree diarrhea was found in 69% of patients. The most common grade 3 and 4 toxicities were: neutropenia and febrile neutropenia. There were no treatment-related deaths.Conclusions: The toxicity presented, matches the previous reports in most adverse events.

Seguridad de ixabepilona en cáncer de mama metastásico. Experiencia en el Centro Médico Nacional “20 de Noviembre”, iSSSTE 391

que se encontró un subregistro de dicho dato en los expe-dientes.

El 39% del total de pacientes presentó algún efecto adver-so grado 3/4. las toxicidades grado 3/4 fueron: neutropenia 13%, neutropenia febril 13%, anemia 8.6%. En la tabla 2 des-criben a detalle los eventos.

El 69% de los eventos de neutropenia (grados 1/3) se pre-sentó en los primeros 2 ciclos de tratamiento (9 de 13 even-tos); el resto en los ciclos 3 a 5. Se presentó neutropenia febril en 3 pacientes; 2 de ellos en el primer ciclo y uno en el tercero. Sólo se presentaron 3 eventos de neutropenia grado 3, todos en los primeros 3 ciclos. No se dieron eventos de neuropatía grado 4.

El 68% de los eventos de neuropatía periférica grado 1/3, se desarrollaron en el ciclo 3 o subsecuentes. la neuropatía periférica (grado 1/2) se registró en 8 pacientes en el pri-mer ciclo, en 9 en el segundo, en 11 en el tercero, en 10 en el cuarto, en 9 en el quinto y en 6 pacientes en el sexto ci-clo (uno de ellos grado 3). Esto tomando en cuenta que cada paciente pudo haber presentado más de un evento de neu-ropatía periférica. No hubo eventos de neuropatía periféri-ca grado 4 o 5. Sólo el 5% de los pacientes que presentaron neuropatía eran portadores de diabetes mellitus.

Se requirió ajuste de dosis en el 35% de los pacientes (por neutropenia en 13%, neuropatía en 13%, y transaminasemia en 9%). Se registró un retraso en el tratamiento (de uno a 7 días) en el 27% de los pacientes, por las siguientes causas: neutropenia 18% y neuropatía 9%. Se suspendió el trata-miento en 18% de pacientes por neuropatía periférica, ya sea por ser grado 3/4 o de grado menor pero persistente.

En los pacientes que recibieron ixabepilona monodroga, la toxicidad grado 1/2 más común fue: neuropatía 80%,

astenia 80%, diarrea 50%. El resto se puede ver en la tabla 1. Toxicidad grado 3 o 4: neutropenia febril 10%, neutrope-nia10%, anemia 10%, transaminasemia 10%.

En los pacientes que recibieron ixabepilona más capecita-bina, la toxicidad más frecuente grado 1/2 fue: astenia 90%, neuropatía periférica 80%, diarrea 70%; grado 3/4 fue: sín-drome mano-pie 20%, neuropatía periférica 10%, anemia 20%, neutropenia 10%, transaminasemia 20%.

interesante fue observar que la única paciente que reci-bió ixabepilona con bevacizumab, presentó rectorragia y epistaxis grado 1.

No se reportaron muertes asociado al tratamiento con ixabepilona monodroga o en combinación.

EficaciaEl ilP en los pacientes que recibieron ixabepilona monodro-ga a 6 y 12 meses fue de 57% y17%, respectivamente. En los pacientes que recibieron ixabepilona/capecitabina, el ilP a 6 y 12 meses fue de 40% y 10%, respectivamente. un pacien-te tratado con ixabepilona/trastuzumab logró un ilP de 8 meses, mientras que el paciente tratado con ixabepilona/bevacizumab fue de 4 meses.

El 48% de los pacientes recibió tratamiento posterior a la progresión a ixabepilona. El 79% de los pacientes que tuvie-ron progresión recibieron algún tratamiento sistémico palia-tivo subsecuente.

la tasa de supervivencia a un año en los pacientes trata-dos con ixabepilona es del 87% (20/23 pacientes) reportan-do 3 fallecimientos, 2 de ellos por progresión de la enfermedad a nivel visceral y el tercero por toxicidad al tratamiento posterior a la falla a ixabepilona.

Tabla 1 Toxicidades grado 1/2

Toxicidad grado 1/2

Todos los pacientes (%) (n=23)

ixabepilona monodroga (%) (n=10 )

ixabepilona/capecitabina (%) (n=10)

Neuropatía 86 80 80

Astenia 81 80 90

Diarrea 69 50 70

Neutropenia 48 50 40

Náusea 52 40 60

Mucositis 34 20 40

Síndrome mano-pie 31 10 70

Anemia 30 0 20

Alteraciones ungueales 27 0 60

AlT/AST 26 20 10

Emesis 22 20 30

Mucositis 35 20 40

Mialgias 17 20 20

Neutropenia febril 4 10 0

Constipación 4 0 10

Sangrado 8.6 0 10

AlT: alanino-aminotransferasa; AST: aspartato-aminotransferasa.

392 N. Chávez-Hernández et al

Discusión

En este estudio se observaron diferencia en las tasa de toxi-cidad con ixabepilona sola o en combinación de forma comparativa con los estudios clásicos de la literatura inter-nacional, una de las principales causas podría ser el hecho de que se trata de pacientes fuertemente pretratados, así como de un reporte retrospectivo, o una muestra de sólo 23 pacientes.

En el estudio actual fueron mayores los porcentajes de efectos adversos grado 1/2 con la combinación de capecita-bina/ixabepilona; excepto para emesis, vómito, consti- pación y anemia en relación al estudio de Sparano et al. En lo relativo a toxicidad grado 3/4, resultaron comparables en cuanto a síndrome mano-pie, pero menor en este reporte en cuanto a neuropatía periférica y mayor en los eventos de anemia1. las alteraciones ungueales (paroniquia y onicoli-sis), sólo se encontraron en los pacientes que recibieron ca-pecitabina/ixabepilona.

En el estudio fase iii de Thomas et al. de 2007, con la combinación capecitabina/ixabepilona, las toxicidades grado 1/2 fueron menos frecuentes que en el presente documento, a excepción de mialgias, constipación y ane-mia. En cuanto a los efectos adversos grado 3/4, encon-tramos mayor anemia y neuropatía periférica en nuestro estudio7.

la toxicidad con ixabepilona monodroga, fue mayor en los efectos adversos grado 1/2, a excepción de la náusea, en comparación a estudios previos. Asimismo, encontramos un mayor porcentaje de toxicidades hematológicas grado 3/4, especialmente anemia3,8,9.

la neuropatía periférica resultó mucho más frecuente en nuestra población respecto a estudios previos, y fue una de las razones principales de retraso o suspensión de trata-miento1,7. la neuropatía periférica es probablemente cau-sada por la interrupción del transporte axonal, inducida por los agentes estabilizadores de microtúbulos, y en el caso de ixabepilona en estudios previos se encontraba en grado 3/4 hasta en un 25%10.

la diferencia en ilP con ixabepilona/capecitabina vs. ixabepilona podría deberse a lo pequeño y heterogéneo de la muestra del estudio, y no es posible determinar un be-neficio o subgrupo de pacientes específicos para la mono-terapia.

Conclusiones

la toxicidad asociada a ixabepilona en nuestra población es en términos generales aceptable. las principales diferen-cias en comparación con los estudios internacionales deben ser evaluada en el contexto de pacientes fuertemente pre-tratados. la neutropenia y la neuropatía son los principales eventos adversos documentados, sin embargo, se debe des-tacar que no se presentaron muertes relacionadas al trata-miento.



Financiamiento


Referencias

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2. Cristofanilli M. Advancements in treatment of metastatic breast cancer (MBC): The role of ixabepilone. Journal of onco-logy 2012;doi 10.1155/2012/703858

3. Perez EA, Lerzo G, Pivot X, et al. Efficacy and safety of ixabe-pilone (BMS-247550) in a phase ii study of patients with advan-ced breast cancer resistant to an anthracycline, a taxane, and capecitabine. Journal of Clinical oncology 2007;25(23):3407-3414.

4. Thomas ES, gomez Hl, li rK, et al. ixabepilone plus capecita-bine for metastatic breast cancer progressing after anthracycli-ne and taxane treatment. Journal of Clinical oncology 2007;25(33):5210-5217.

5. Smith W, Vukelja SJ, rabe AC, et al. Final results of a fase ii randomized trial of weekly or every-3-week ixabepilone in me-tastatic breast cancer (MBC). Proceedings of the Breast Cancer Symposium, Abstract 268, 2010.

6. Moulder S, li H, Wang M, et al. A phase ii trial of trastuzumab plus weekly ixabepilone and carboplatin in patients with HEr2-

Tabla 2 Toxicidades grado 3/4

Toxicidad grado 3/4

Todos los pacientes (%) (n=23)

ixabepilona monodroga (%) (n=10)

ixabepilona/capecitabina (%) (n=10)

Neutropenia 13 10 10

Neutropenia febril 13 10 20

Anemia 8.6 10 20

AlT/AST 9 10 20

Síndrome mano-pie 9 0 20

Neuropatía 4 0 10

AlT: alanino-aminotransferasa; AST: aspartato-aminotransferasa.

Seguridad de ixabepilona en cáncer de mama metastásico. Experiencia en el Centro Médico Nacional “20 de Noviembre”, iSSSTE 393

positive metastatic breast cancer: an Eastern Cooperative on-cology group Trial. Breast Cancer research and Treatment 2010;119(3):663-671.

7. Thomas E, gómez Hl, li rK, et al. ixabepilone plus Capecitabi-ne for metastatic breast cancer progressing after anthracycline and taxane treatment. Journal of Clinical oncology 2007;25(33):5210-5217.

8. Thomas E, Tabernero J, Fornier M, et al. Phase ii clinical trial of ixabepilone (BMS-247550), an epothilone B analog, in patients with taxane- resistant metastatic breast cancer. Journal of Cli-nical oncology 2007;25(23):3399-3406.

9. low JA, Wedam SB, lee JJ, et al. Phase ii clinical trial of ixabe-pilone (BMS- 247550), an epothilone B analog, in metastatic and locally advanced breast cancer. Journal of Clinical oncolo-gy 2005;23(12):2726-2734.

10. lee JJ, low JA, Croarkin E, et al. Changes in neurologic function tests may predict neurotoxicity caused by ixabepilo-ne. J Clin oncol. 2006;24(13):2084-2091.



www.elsevier.es

* Autor para correspondencia: Centro Médico Nacional “20 de Noviembre”. Félix Cuevas N° 540, Colonia del Valle, Delegación Benito Juá-rez, C.P. 03229, México D.F., México. Teléfono: 5200 5003. Correo electrónico: [email protected] (Aura Erazo Valle-Solis).

ArTíCulo origiNAl

Respuestas patológicas completas con un esquema de quimioterapia neoadyuvante no basado en antraciclinas utilizando docetaxel más ciclofosfamida (con o sin trastuzumab) en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado

Aura Erazo Valle-Solisa,*, Alejandro Juárez-Ramiroa, Noé Flores-Anayaa, Fernando Aldaco-Sarvidea, Antonio Araiza-Llagunob, María Isabel Enríquez-Acevesc, Carlos Torres-Silvad, Diego Ballesteros-Pinoe, Mónica Edith Serna-Camachof y Claudia Cano Blancog

a Centro Médico Nacional “20 de Noviembre”, México D.F., Méxicob Hospital General Aguascalientes, Aguascalientes, Ags., Méxicoc Hospital General de León, León, Gto., Méxicod Hospital Regional Ignacio Zaragoza, México D.F., Méxicoe Clínica Hospital Mexicali, Mexicali, B.C.S., Méxicof Hospital Regional “Lic. Adolfo López Mateos”, México D.F., México g Hospital Regional 1° de Octubre, México D.F., México

Experiencia del Grupo de Investigación de la Sociedad de Oncólogos del Instituto de Seguridad Social al Servicio de los Trabajadores del Estado (SOISSSTE), México

PALABRAS CLAVE Docetaxel; Ciclofosfamida; Trastuzumab; Neoadyuvancia; Cáncer de mama; México.

ResumenIntroducción: El cáncer de mama en México representa la primera causa de mortalidad en mu-jeres. Desafortunadamente, el mayor porcentaje de ellas son diagnosticadas en etapas local-mente avanzadas para lo cual se requiere de complejas estrategias en el tratamiento neoadyu-vante.Material y métodos: las pacientes incluidas al estudio fueron diagnosticadas con cáncer de mama en etapas iiB, iiiA, iiiB, iiiC y sin tratamiento previo de quimioterapia. El tratamiento consistía en 8 ciclos de docetaxel (75 mg/m2) más ciclofosfamida (500 mg/m2) con o sin trastu-zumab, dependiendo de la sobreexpresión de Her2Neu, a dosis de impregnación y mantenimien-to establecidas como tratamiento neoadyuvante.

Quimioterapia sin antraciclinas en cáncer de mama 395

Introducción

El cáncer de mama ocupa a partir del 2006 el primer lugar de mortalidad en mujeres mexicanas, superando al cáncer cervicouterino. la incidencia va en aumento y se estima que para el 2020 se diagnosticarán unos 16,500 casos nuevos anuales. la falta de una educación preventiva para la reali-zación de métodos de pesquisa como lo es la mastografía anual posterior a los 40 años, dificulta la detección de cán-cer de mama en etapas tempranas, presentándose un mayor porcentaje de etapas localmente avanzadas. Desde el año 2006, sólo el 22% de las mujeres mayores de 40 a 69 años se habían sometido a la realización de una mastografía en el último año1.

El cáncer de mama localmente avanzado requiere de un tratamiento multidisciplinario, en donde la primera interven-ción es el uso de quimioterapia. Desde la década de los 70 se conoce la sensibilidad de este tumor a la quimioterapia, sin

embargo la respuesta observada no siempre es la misma en todas la pacientes. En los últimos 15 años, el conocimiento del comportamiento biológico del cáncer de mama ha con-tribuido a diseñar nuevos fármacos y terapias dirigidas que han aumentado la tasa de respuesta, con la posibilidad de efectuar un tratamiento quirúrgico conservador y de incre-mentar la supervivencia en mujeres que son diagnosticadas en esta etapa clínica.

las antraciclinas y los taxanos son los agentes citotóxicos más activos para el tratamiento del cáncer de mama2, por lo que en estudios de neoadyuvancia es imprescindible su uso. En el meta-análisis publicado por Mauri et al. comparando quimioterapia neoadyuvante vs. quimioterapia adyuvante, reporta resultados similares en supervivencia libre de pro-gresión y recurrencia a distancia3.

Dentro de los avances en el manejo del cáncer de mama en la última década, el descubrimiento de los receptores de crecimiento epidérmico, así como la sobreexpresión del

Complete pathologic response to neoadjuvant chemotherapy scheme not based on anthracycline using docetaxel plus cyclophosphamide (with or without trastuzumab) in patients with locally advanced breast cancer

AbstractIntroduction: Breast cancer in Mexico is the leading cause of death in women. unfortunately, a significant proportion is diagnosed in advanced stages which require better strategies in the neoadjuvant treatment.Material and methods: Patients included in the study were diagnosed with breast cancer stage iiB, iiiA, iiiB, iiiC with no previous chemotherapy treatment. The prescribed treatment consisted of 8 cycles of docetaxel at a dose of 75 mg/m2 plus cyclophosphamide at 500 mg/m2 with or without trastuzumab as per the over-expression of Her2Neu. A loading and maintenance dose were established as neoadjuvant therapy.Results: Ninety two women with breast cancer were included from May 2009 to June 2010; ni-nety met the inclusion criteria: 28 with positive Her2/Neu and 62 with negative Her2/Neu. Clinical responses obtained were 64% vs. 63%, respectively. reported pathological complete responses were 54% for the positive Her2/Neu vs. 33% of the other group.Discussion: Combination of docetaxel/cyclophosphamide in 8 cycles as preoperative chemothe-rapy showed to be a good alternative to common regime based on anthracyclines to reduce the likelihood of late cardio-toxicity. The use of trastuzumab in patients with Her2neu positive is well known to achieve higher rates of a positive response. Conclusion: The pathological response rate was similar to other studies previously reported and the regime was well tolerated.

KEYWORDSDocetaxel; Cyclophosphamide; Trastuzumab; Neoadjuvant; Breast cancer; Mexico.

Resultados: De mayo de 2009 a junio de 2010, se incluyeron 92 mujeres con cáncer de mama, de las cuales 90 reunían los criterios de inclusión, 28 mujeres Her2Neu positivo y 62 mujeres Her2Neu negativo. las respuestas clínicas evaluadas fueron del 64% vs. 63%, respectivamente. las respuestas patológicas completas reportadas fueron del 54% vs. 33%, a favor del grupo Her-2Neu positivo. Discusión: En población del iSSSTE, el uso de la combinación docetaxel-ciclofosfamida como es una buena opción como tratamiento neoadyuvante. los pacientes presentan buena tolerancia a este esquema de tratamiento. Conclusión: la adición de trastuzumab en pacientes con sobreexpresión de Her2Neu, como es bien conocido, presenta una mejor tasa de pCr, encontrándose una respuesta similar a resulta-dos ya publicados.

396 AE. Valle-Solis et al

receptor del factor de crecimiento epidérmico 2 (Her2Neu) en pacientes con cáncer de mama, fue determinante para el diseño de nuevas estrategias de tratamiento. En cáncer de mama se conoce que la sobreexpresión del Her2Neu, se en-cuentra en el 20% al 30% de los casos4-6. la sobreexpresión del Her2Neu en pacientes con cáncer de mama metastásico (CMM), se ha asociado con una menor supervivencia libre de progresión y supervivencia global7-11.

Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal derivado de ADN recombinante humano, dirigido de forma selectiva al sitio de acción extracelular de la proteína del Her2Neu. Tan-to en los estudios in vitro como en la experimentación animal, se ha comprobado que el trastuzumab inhibe la proliferación de las células tumorales humanas con sobre-expresión de HEr2. Desde el 2001, Slamon et al. reporta en un estudio en pacientes con CMM que en la población que sobreexpresaba el Her2Neu y que recibió trastuzumab más quimioterapia, se observó un mayor beneficio en respues-tas globales, supervivencia libre de progresión y superviven-cia global, en comparación a la quimioterapia sola12. No obstante, en este mismo estudio se reportó que el 27% de los pacientes expuestos al trastuzumab en combinación con antraciclinas presentó toxicidad cardiaca grado 3-4, por lo que inicialmente se sugirió no utilizarlos como tratamientos combinados.

Estudios adyuvantes han comparado esquemas con doxo-rrubicina vs. esquemas con docetaxel, ambos con ciclofosfa-mida, con resultados similares planteando inicialmente la posibilidad de utilizar esquemas sin antraciclinas13. Existen también estudios adyuvantes que comparan esquemas se-cuenciales con antraciclinas y docetaxel combinados con trastuzumab, en pacientes con cáncer de mama Her2Neu positivo vs. esquemas con docetaxel, carboplatino y trastu-zumab sin incluir antraciclinas, sin diferencias en los resul-tados14.

los resultados antes mencionados soportan la utilización de trastuzumab en el ámbito neoadyuvante, en combi- nación con quimioterapia como una nueva modalidad de tratamiento. El estudio de Buzdar et al. fue uno de los pri-meros en resolver esta interrogante, al utilizar un esquema de quimioterapia neoadyuvante con 4 ciclos de paclitaxel seguido de 4 ciclos de FEC con trastuzumab semanal por 24 aplicaciones, obteniendo respuestas patológicas completas (rPC) del 41% vs. 21% a favor de trastuzumab15.

El objetivo del estudio fue evaluar la respuesta patológica en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado, utilizando un esquema de 8 ciclos de quimioterapia neoad-yuvante a base de docetaxel más ciclofosfamida, y agregan-do trastuzumab en pacientes con sobreexpresión del Her2Neu.

Material y métodos

Se realizó un estudio prospectivo fase II en mujeres afiliadas al instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabaja-dores del Estado (iSSSTE). Este estudio fue elaborado de acuerdo a las buenas prácticas clínicas y con la aprobación del comité de ética e investigación central. Todos los pa-cientes proporcionaron su consentimiento informado por escrito antes de la inclusión al estudio.

ingresaron pacientes que reunieran los siguientes criterios de inclusión: confirmación histopatológica de carcinoma

mamario con determinación de receptores hormonales y Her2Neu por inmunohistoquímica, en caso de ser Her-2Neu++, se realizó determinación de Her2Neu por el método de FiSH; mujeres entre 18 y 70 años, se podían incluir muje-res mayores de 70 años a consideración del investigador; enfermedad en etapas clínicas iiB, iiiA, iiiB y iiiC sin trata-miento previo de quimioterapia; estado funcional (ECog) 0 o 1 con una función cardiaca, hepática y renal normales. El estado del receptor Her2Neu fue negativo en 30% de las pa-cientes y positivo en 70%. los receptores hormonales a es-trógenos y progesterona pueden observarse para cada grupo en la figura 1. La función cardiaca fue valorada con electro-cardiograma y ecocardiograma considerando una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVi) igual o mayor a 50%. Dentro los requisitos de laboratorio, la biometría he-mática debería contar con neutrófilos ≥ 2.0x109/l, plaque-tas ≥ 100x109/L y una hemoglobina ≥ 10 g/dL. La función renal fue evaluada por valores de creatinina sérica ≤ 1.5 mg/dL y función hepática con bilirrubina total ≤ 1ULN, AST (TGO) y ALT (TGP) ≤ 2.5 ULN y fosfatasa alcalina ≤ 5 LN; con una prueba negativa de embarazo (en orina o en sangre) obtenida dentro de los 7 días anteriores al registro, para todas las mujeres con potencial reproductivo.

El tratamiento consistió en 8 ciclos de docetaxel a 75 mg/m2 de superficie corporal diluida en 250 mL de solución sali-na al 0.9% o solución glucosada al 5%, a pasar en 45-60 minutos de forma iV el día 1, seguido de ciclofosfamida a 500 mg/m2 de superficie corporal diluida en 100 mL de solu-ción salina al 0.9%, a pasar en 30-60 minutos de forma iV el día 1 cada 21días. En pacientes Her2Neu+++, se agregó tras-tuzumab a una dosis de carga de 8 mg/Kg en 500 ml de so-lución salina al 0.9% a pasar en 2 horas el día 1 del primer ciclo, seguido de una dosis de mantenimiento de 6 mg/Kg el

Mayo 2009 - Julio 2010

Her2Neu NEGATIVOTx. DC

Her2Neu NEGATIVOTx. DCT

CIRUGÍA

Diciembre 2012

Ciclo 1n=62** n=28

Ciclo 2n=61 n=27

Ciclo 3n=61 n=26

n=59 Ciclo 4 n=25

Ciclo 5n=57 n=25

Ciclo 6n=55 n=23

Ciclo 7n=55 n=23

Ciclo 8n=55 n=23

Mujeres con Ca demama (n=92)

** Dos mujeres más con Her2Neu indeterminado, reciben tratami-ento con esquema de docetaxel-ciclofosfamida.

Figura 1 Descripción de la evolución de las pacientes durante el estudio.


día 1 a pasar en 45 a 60 minutos cada 3 semanas, los ciclos 2 al 8.

la premedicación incluía dexametasona 16 mg iV más un antiemético y antihistamínico, utilizado de acuerdo a las guías de manejo de cada centro hospitalario.

El tratamiento fue administrado durante 8 ciclos previos a la cirugía, el tratamiento se suspendió en caso de progre-sión de la enfermedad, aparición de toxicidad grave de acuerdo al Common Criteria Toxicity (CCT v. 12.0), y/o reti-ro del consentimiento informado del paciente. En la figura 1 se describe la evolución de los pacientes desde el momento del ingreso.

la respuesta clínica después de los 8 ciclos de quimiotera-pia se evaluó siguiendo los criterios de la oMS. El tratamien-to quirúrgico para las pacientes evaluables consistía en cirugía conservadora (cuadrantectomía) o mastectomía ra-dical modificada más disección radical de axila, una vez re-cuperados los valores normales de la biometría hemática y en un periodo no mayor de 6 semanas después de la admi-nistración de la última dosis de quimioterapia.

la radioterapia estaba indicada en las pacientes con ciru-gía conservadora, inmediatamente después de la cirugía. En las pacientes con mastectomía radical modificada, la radio-terapia se administró según resultados de patología.

Se utilizó como herramienta de análisis estadístico el programa PASW® (versión 18.0). las características

demográficas de las pacientes se compararon entre los gru-pos mediante prueba t de student para las variables cuanti-tativas y ji cuadrada para las variables cualitativas. Se resumen las frecuencias de respuestas patológicas en porcentajes, de acuerdo al esquema de quimioterapia aplicado.

Resultados

De mayo de 2009 a junio de 2010, se reclutaron 92 mujeres con cáncer de mama de las cuales 90 pacientes reunían los criterios de inclusión, y se dividieron en 2 grupos: pa-cientes con cáncer de mama Her2Neu positivo 28 pacientes (30%) y pacientes con cáncer de mama Her2Neu negativo 62 pacientes (70%), en este grupo se consideraron 2 pacientes con Her2Neu indeterminado. las características de la pobla-ción se describen en la tabla 1. la edad media para ambos grupos fue de más de 50 años, con una superficie corporal de 1.6 m2. la etapa clínica diagnosticada con mayor fre-cuencia fue la EC iiiA: 60% en el grupo Her2Neu negativo y 50% en el grupo Her2Neu positivo. El tipo histológico predo-minante fue el carcinoma ductal en el 81% y 89%, respecti-vamente.

Para la evaluación de la respuesta patológica se integró al análisis 77 pacientes que completaron el plan de tratamien-to, 23 pacientes (30%) para el grupo Her2Neu positivo y 54

Tabla 1 Características generales. Descripción por grupo de tratamiento: grupo Her2Neu positivo tratadas con docetaxel ciclofosfamida-trastuzumab; grupo Her2Neu negativo tratadas con docetaxel-ciclofosfamida

grupos

Características de las pacientes

Her2Neu negativo (n=62)

Her2Neu positivo (n=28)

*Edad, (años) media ± DE 53 ± 11 52 ± 12

Peso (Kg) media ± DE 68.7 ± 13.9 68.2 ± 9.1

Talla (m) media ± DE 1.54 ± 0.06 1.57 ± 0.07

Superficie corporal (m2) media ± DE 1.66 ± 0.17 1.67 ± 0.10

Antecedentes familiares de cáncer (%) 29 50

Enfermedades crónico-degenerativas (%) 20 32

Toxicomanías (%) 5 7

receptores estrogénicos positivos (%) 47 36

receptores progestágenos positivos (%) 61 32

receptores hormonales positivos (%) - 29

receptores hormonales negativos (%) 37 -

Etapa clínicaiiB (%)iiiA (%)iiiB (%)iiiC (%)

1960192

1750294

Tipo histológicoCa. Ductal (%)Ca. lobulillar (%)Ca. Mixto (%)

8119-

8947

DE: desviación estándar. *No se encuentran diferencias estadísticamente significativas entre las variables demográficas.


pacientes (70%) para el grupo Her2 negativo. El estado de receptores hormonales puede verse en la tabla 1, tanto para las pacientes Her2Neu positivo, como para las pacientes con Her2Neu negativo. Puede apreciarse que las pacientes con Her2Neu negativo, tuvieron más receptores hormona-les (estrógenos y progestágenos) positivos.

las respuestas clínicas completas observadas fueron de 64% en el grupo Her2Neu positivo y de 63% en el grupo Her-2Neu negativo sin significancia estadística. Tampoco se ob-servaron diferencias significativas en repuestas parciales, enfermedad estable y progresión. las respuestas patológi-cas completas fueron del 54% en el grupo Her2Neu positivo vs. 33% para el grupo Her2Neu negativo (tabla 2) (fig. 2).

Se detectaron 3 reportes de eventos adversos serios: en el grupo Her2Neu positivo se presentó un caso de crisis hiper-tensiva en el ciclo 2 y 6, siendo motivo de eliminación de la paciente y un caso de neutropenia severa en el ciclo 7, que remitió con tratamiento; en el grupo Her2Neu negativo se presentó un caso de neutropenia severa en el ciclo 4 que remitió con tratamiento médico. No se presentaron ca-sos de cardiotoxicidad durante el desarrollo de este estudio, como está reportado para los pacientes con empleo de an-traciclinas. otros eventos adversos presentados se descri-ben en la tabla 3.

Discusión

En el cáncer de mama localmente avanzado, el tratamiento sistémico neoadyuvante se ha convertido en una estrategia valiosa dentro del tratamiento multidisciplinario. Si bien hoy en día los fármacos más activos para el tratamiento de cáncer de mama lo constituyen las antraciclinas y taxanos, las respuestas patológicas completas que se obtienen con la combinación no son mayores al 26% y con antraciclinas sola-mente el 13%16. Con el descubrimiento de la sobreexpresión del factor de crecimiento epidérmico 2 como factor pronós-tico negativo, ha permitido el uso de terapias blanco como el trastuzumab en el ámbito neoadyuvante. Teniendo en cuenta la cardiotoxicidad conocida al combinar trastuzu-mab con doxorrubicina, se buscaron alternativas con el uso secuencial o combinaciones diferentes. En cáncer de mama en el escenario adyuvante, estudios recientes han

demostrado la misma efectividad al dar esquemas basados en antraciclinas en combinación con ciclofosfamida vs. es-quemas con docetaxel más ciclofosfamida, es por ello que en este estudio se planteó dar una combinación de doceta-xel más ciclofosfamida como tratamiento neoadyuvante preoperatorio. En el estudio de ABCSg-14 se compararon 3 vs. 6 ciclos de tratamiento, combinando epirrubicina más docetaxel como terapia neoadyuvante, las rPC que se repor-taron fueron del 18.6% vs. 7.7% a favor de 6 ciclos, conclu-yendo que 6 ciclos incrementan la probabilidad de presentar una rPC17. Con base en lo anterior, en el presente estudio se administraron 8 ciclos de quimioterapia neoadyuvante es-quema basado en los hallazgos de Buzdar et al.15, donde empleó 8 ciclos de tratamiento en neoadyuvancia con mejo-res respuestas, seguido de cirugía sin tratamiento adyuvan-te y sólo se continuó el tratamiento adyuvante con trastuzumab durante un año en el grupo Her2Neu positivo. las pacientes con Her2Neu positivo lograron una respuesta patológica completa del 46% vs. 29% con Her2Neu negativo, entendido por el uso de trastuzumab.

No existen estudios en población mexicana con este es-quema de quimioterapia propuesto. la intención de dar 8 ciclos de quimioterapia neoadyuvante es propuesto por el Consenso Mexicano de oncología, este esquema pretende lograr una reducción máxima del tumor previo a la cirugía y posteriormente la terapia adyuvante podrá continuarse a juicio del investigador y de los resultados de patología.

las pacientes que expresan el receptor Her2Neu positivo y son tratadas con la combinación docetaxel-ciclofosfami-da-trastuzumab, presentan una proporción de respuestas patológicas completas mayor (55%), mientras que las pa-cientes que no lo expresan y se tratan solamente con una combinación docetaxel-ciclofosfamida (33%). Estos resulta-dos son de suma importancia para nuestra experiencia de-bido a que estudios previos han demostrado que alcanzar una respuesta patológica completa, puede reflejarse en una mayor sobrevida global de las pacientes y un intervalo libre de enfermedad más prolongado.

los resultados son muy similares a lo descrito en la litera-tura y actualmente con base en la información de estudios retrospectivos, se conoce que las pacientes que logran una respuesta patológica completa, son el subgrupo de

Tabla 2 Valoración de respuesta en ambos grupos de tratamiento

respuesta

Her2NeuNegativo (Tx:DCB)

n=62

Positivo (Tx:DCH)

n=28Pacientes con 8 ciclos de tratamiento (n=77)

respuesta patológica completa (pCr) 33% 54%

Tumor residual en patología 52% 32%

Pacientes con cirugía antes de 8 ciclos de tratamiento (n=5)

respuesta patológica completa (pCr) 2% 4%

Tumor residual en patología 3% 4%

Sin cirugía (n=8) 10% 7%

DCB: docetaxel más ciclofosfamida; DCH: docetaxel, ciclofosfamida más trastuzumab.


pacientes que pueden beneficiarse en términos de supervi-vencia global.

Conclusiones

En pacientes derechohabientes del iSSSTE, la combinación de tratamiento docetaxel más ciclofosfamida es bien tolera-da por las pacientes y una buena opción de tratamiento neoadyuvante sin empleo de antraciclinas.

El empleo de terapias dirigidas de acuerdo a la expresión de marcadores como el Her2Neu positivo, representa una mayor probabilidad de lograr una tasa de respuesta positiva con un esquema de quimioterapia neoadyuvante durante 8 ciclos de tratamiento.

la combinación docetaxel-ciclofosfamida y/o trastuzu-mab de acuerdo a la expresión de Her2Neu logra buena tasa de respuesta patológica completa, similar a las observadas en otros estudios; con la ventaja de que al no utilizar antra-ciclinas puede beneficiar a las pacientes al reducir la pro-babilidad de presentar toxicidad cardiológica tardía.



Financiamiento


Agradecimientos

Se agradece la colaboración de los siguientes investigado-res para la realización de este estudio: Cepeda-lópez rF,

gutiérrez-Morales MA, Jiménez-Cervantes C, lópez-Sánchez JC, Sauza-Aguilera FJ, Velasco-rodríguez JC, Cervantes-Sánchez g, Jefe Servicio oncología Médica del CMN 20 de noviembre iSSSTE, Torrecillas-Torres l, Jefe de la Sección de Quimioterapia del CMN 20 de noviembre iSSSTE.

Referencias

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100.0%

80.0%

60.0%

40.0%

20.0%

0.0%Completa Tumor residual No cirugía

Expresiónde

Her2NeuNegativoPositivo

Porc

enta

jeRespuesta patológica global

Tipo de respuesta

Figura 2 resultados de patología.

Tabla 3 reporte de eventos adversos más frecuentes durante el tratamiento

Evento adverso (%)

Eventos adversos no serios

Her2Neu Negativo Tx:D-C

Her2Neu Positivo Tx:D-C-T

Náusea 33% 37%

Alopecia 96% 91%

Astenia 19% 15%

Cambios en uñas, ungueal u onicolisis

10% 37%

Diarrea 14% 12%

Fatiga 12% 17%

Vómito 10% 11%

Mucositis 7% 5%

Neuropatía periférica 5% 8%

Constipación 4% 8%

Dermatosis 3% 7%

Artralgias 5% 0.5%

Cefalea 3% 5%

Anorexia 3% 5%


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* Autor para correspondencia: Camino a Sta. Teresa N° 13, Nivel 3, Local 25. Teléfono: 5652 0307, ext. 4128. Correo electrónico: [email protected] (Javier Ortiz-Ibarra).

ArTíCuLO OrIgINAL

Resultados de las pruebas para mutación EGFR en pacientes mexicanos con CPCNP

Javier Ortiz-Ibarraa,*, Erika González-Zapatab y Ema Valenzuela-Méndezc

a Dirección General, Laboratorios Diagnomol, México D.F., Méxicob Unidad de Oncogenética, Laboratorios Diagnomol, México D.F., Méxicoc Gerencia de Biología Molecular, Laboratorios Diagnomol, México D.F., México

PalabRas ClaVE EgFr; Mutaciones; Pro-oncogén; Adenocarcinoma; Activación; Cáncer de pulmón de células no pequeñas; México.

Resumen La mutación EgFr (por sus siglas en inglés, Epidermal Growth Factor Receptor) se ha convertido en una de las dianas terapéuticas en el cáncer de pulmón. Por ello, expertos mexicanos en Biología Molecular y Oncogenética, realizaron una investigación para profundizar en el campo de las mutaciones, como una colaboración al conocimiento de la mutación EgFr en la epidemiología mexicana. En el presente trabajo, primero se revisan las alteraciones genéticas y epigenéticas; posteriormente, se presenta la investigación que evaluó una muestra por conveniencia, de pacientes con cáncer pulmonar, confirmado histopatológicamente en sus sitios de atención. El DNA total fue extraído a partir de biopsias de pulmón. Se analizaron los datos utilizando el programa estadístico SPSS™. Se estudiaron casos provenientes de 19 estados de la república Mexicana, se incluyeron un total de 105 pacientes. La edad promedio de la muestra fue de 62.8 ± 10.5 años. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los que portaban alguna mutación y el tipo de tumor (adenocarcinoma vs. otros tumores), o presencia de mutaciones por género. Se encontró que 81 (77.1%) de los casos fueron diagnosticados como adenocarcinoma pulmonar y que 24 (22.9%) fueron diagnosticados como portadores de otro tipo de tumores. La importancia de este estudio consiste en su calidad de primera publicación sobre mutaciones EgFr en pacientes mexicanos y su aportación a la epidemiología de las mutaciones del cáncer pulmonar en nuestro país.

Results of testing for EGFR mutations in Mexican patients with NsClC

abstract EgFr mutation became one of the main therapeutic targets in lung cancer treatment. This is why Mexican experts in Molecular Biology and Oncogenetics performed a

KEYWORDsEgFr; Mutations; Pro-oncogen; Adenocarcinoma;

402 J. Ortiz-Ibarra et al

Introducción

El cáncer de pulmón se caracteriza por presentar múltiples alteraciones genéticas y epigenéticas, incluyendo las que conducen a la activación de oncogenes y a la inactivación de los genes supresores de tumores1-3.

El receptor del factor de crecimiento epidermal (EgFr, Epidermal growth Factor receptor), forma parte de la fami-lia del receptor de tirosin cinasa (TK), referido como HEr o familia ErbB. Ésta se conforma de 4 miembros que regulan procesos tanto metabólicos como fisiológicos:

• EgFr (HEr1/ErbB1).• HEr2 (ErbB2).• HEr3 (ErbB3).• ErbB4.

Con respecto a EgFr, la actividad intracelular del TK se eleva debido a la unión de varios ligandos, que incluyen a EgF. Esta actividad los conduce a la homodimerización de 2 EgFr o a la heterodimerización del EgFr con otros compo-nentes de la familia, generalmente HEr24.

La heterodimerización con HEr2 es un potente activador de EgFr TK. Por su parte, la activación del receptor TK con-duce a la autofosforilación del dominio intracelular de EgFr5. En células tumorales, la actividad TK de EgFr puede ser desregulada por mecanismos oncogénicos, incluyen-do mutación del gene EGFR, elevada copia de genes y sobre-expresión de la proteína EgFr6. Las mutaciones de EGFR son las más prevalentes, por lo cual, se cree que representan eventos genéticos muy tempranos que conducen al desarro-llo de cáncer de pulmón7,8.

Por su parte, las mutaciones del dominio cinasa en el EgFr se denominan “mutaciones activadoras”, porque con-ducen a una activación ligando-independiente de la activi-dad TK. Las mutaciones activadoras del gene EGFR se encuentran en los exones 18 al 21 del dominio TK. Éstas caen en 3 clases mayores9,10.

Las mutaciones clase I son deleciones en ventana, en el exón 19; estas deleciones generalmente incluyen residuos de aminoácidos leucina-747 a ácido glutámico-749 (ΔLRE), y representan aproximadamente el 44% de todas las mutacio-nes del EgFr TK11.

Las mutaciones clase II son sustituciones de un solo nu-cleótido que alteran un aminoácido. La mutación predomi-nante de un solo punto es en el exón 21, que sustituye una arginina por una leucina en el codón 858; éste, el L858r, suma casi el 41% de todas las mutaciones activadoras de EgFr TK11.

Otras mutaciones activadoras de clase II, resultan en una glicina-719 (g719) que cambia a serina, alanina o cisteína, y que constituye el 4% de todas las mutaciones activadoras EgFr TK11.

Las mutaciones clase III son duplicaciones en marco y/o inserciones en el exón 20. Éstas representan el restante 5% de las mutaciones activadoras del EgFr TK11.

una inadecuada activación de EgFr TK resulta en una su-pervivencia aumentada de las células malignas, prolifera-ción, invasión y metástasis. La sobreexpresión de EgFr se observa en tumores de más del 60% de los pacientes con cáncer metastásico de células no pequeñas y se correlacio-na con pobre pronóstico11.

Dado que las alteraciones descritas condicionan mutacio-nes y las amplificaciones génicas, permitiendo la supervi-vencia tumoral, EgFr se ha convertido en una de las dianas terapéuticas en el cáncer de pulmón. Cabe decir, que el EgFr forma parte de una red de señalización y representa el componente central del crecimiento, la proliferación y la motilidad celulares12.

De forma global, la frecuencia de la mutación del gen del EgFr en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPC-NP), es del 5%-20%; es más frecuentes en mujeres y en no fumadores, con histología de adenocarcinoma y pertene-cientes a la raza asiática12.

La evidencia es cada vez mayor, en el sentido de que las mutaciones en EgFr son favorables marcadores de pronósti-co de supervivencia, así como en relación a que constituyen marcadores predictivos de la respuesta, en función de la reducción tumoral13. El pronóstico de los pacientes que pre-sentan las alteraciones moleculares descritas y son tratados con terapias específicas, es más favorable comparado con el de la población general de cáncer de pulmón12.

Por lo anterior, una de las perspectivas de tratamiento actualmente más importantes, es la terapia blanco, la cual depende de la tipificación molecular de los tumores. Es ne-cesario profundizar la epidemiología de las mutaciones en poblaciones específicas. En nuestro país se conoce la epide-miología basada en series considerables y el presente traba-jo forma parte de ese esfuerzo.

Metodología

Se evaluó una muestra por conveniencia, de pacientes con cáncer pulmonar, confirmado histopatológicamente en sus sitios de atención. Los pacientes aceptaron que se enviase alguna muestra de tejido para explorar la presencia de mu-taciones en el tumor. En el consentimiento informado se

study in these mutations to contribute to the epidemiological knowledge in Mexico. In the pre-sent study, genetic and epigenetic alterations are reviewed and samples of pathology specimens were studied. Samples were taken from Mexican patients with histology confirmed lung cancer. Total DNA was extracted from lung biopsies. Statistics analysis was performed with SPSSTM. Cases from 19 Mexican states were studied. Mean age was 62.8 ± 10.5 years. No statistical difference was found among mutation positives and type tumor or presence of mutations and sex. Eighty-one (77.1%) of cases were diagnosed pulmonary adenocarcinoma and 24 (22.9%) were diagnosed with other tumors. The importance of this study is that it is the first publication on EGFR muta-tions in Mexico and its contribution to lung cancer mutations epidemiology in our country.

Activation; Non-small-cell lung cancer; Mexico.

resultados de las pruebas para mutación EgFr en pacientes mexicanos con CPCNP 403

aclaró que las muestras no afectarían su atención y que los resultados permanecerían en forma anónima.

Extracción de DNAEl DNA total fue extraído a partir de biopsias de pulmón fija-dos en formol y embebidas en parafina, utilizando el kit de extracción QIAamp DNA FFPE Tissue kit (Qiagen®), de acuer-do con las instrucciones del fabricante. Las concentraciones de DNA se ajustaron a 150 ng/µL para su procesamiento.

Detección de mutacionesEl análisis de las mutaciones en EgFr se realizó con el kit EgFr rgQ PCr (Qiagen®) utilizando la plataforma de PCr en tiempo real (qPCr) rotor-gene Q 5plex HrM (Qiagen®). Esta metodología nos permite identificar 29 mutaciones somáti-cas mediante la técnica ArMS, donde las secuencias muta-das son selectivamente amplificadas y la detección de la amplificación se realizó con sondas ScorpionsTM.

Las reacciones de qPCr se realizaron en 25 µL por reacción, la cual contenía 19.5 µL de mezcla de reacción (Qiagen®), 0.5 µL de Taq DNA polimerasa (Qiagen®) y 5 µL de DNA. El progra-ma de amplificación incluyó un paso de desnaturalización du-rante 15 minutos a 95°C y uno de amplificación de 40 ciclos, 30 segundos a 95°C, y 60 segundos a 60°C.

La presencia de una mutación se determinó cuando el va-lor ∆CT de la muestra (CT ensayo de la mutación – CT ensayo del control) era menor que el ∆CT de corte. La muestra se consideró sin mutaciones (silvestre) o que contenía cantida-des menores de DNA mutado al que puede ser detectado por el kit, con un valor por arriba del corte.

Para confiabilidad de resultados, el fabricante provee en el ensayo un control positivo de mutaciones en EgFr.

Análisis estadísticoSe describieron las variables discretas con número y porcen-taje, y las variables valores continuas con media y desvia-ción estándar. Los valores no disponibles fueron sustituidos con la mediana o moda de la variable, siempre y cuando los valores perdidos no superaran al 10%. Todos los casos tenían el resultado de la presencia o ausencia de mutación.

utilizando el programa estadístico SPSS™, se analizaron los datos, recodificando las variables centrales. La variable “mutación” fue recodificada como presente o ausente con fines del análisis.

Se utilizó ji cuadrada para analizar variables discretas y T de Student para comparar medias.

Resultados

Se incluyeron un total de 105 pacientes, 54 (51.4%) del sexo femenino y 51 (48.6%) masculino. La edad promedio de la muestra fue de 62.8 ± 10.5, con un rango de 33 a 89 años de edad. Se analizaron casos provenientes de 19 estados de la república Mexicana; 96 (91.4%) y 9 (8.6%) no reportaron el estado de origen. Los estados que aportaron más muestras fueron: Distrito Federal con 25 (23.8%), Veracruz con 17 (16.2%) y Jalisco con 14 (13.3%).

En cuanto al consumo de tabaco, 37 (35.2) eran positivos, 51 (48.6%) negativos y 17 (16.2%) pasivos.

No se encontraron diferencias estadísticamente significa-tivas entre los que portaban alguna mutación y el tipo de tumor (adenocarcinoma vs. otros tumores), o presencia de mutaciones por género.

Tumores reportadosEl adenocarcinoma fue el tumor más frecuente (frecuencia 86, 81.9%), por lo cual se le recodificó la variable en 2 cate-gorías, con adenocarcinoma u otros tipos de tumores. Se encontró que 81 (77.1%) de los casos fueron diagnosticados como adenocarcinoma pulmonar y que 24 (22.9%) fueron diagnosticados como portadores de otro tipo de tumores. Así, se tiene lesión pulmonar (1.0%), carcinoma epidermoide (8.6%), neoplasia de extirpe epitelial (1.9%), carcinoma de células grandes (1.9%), carcinoma anaplásico (1.0%), me-tástasis por cáncer bronquio-alveolar (3.8%).

Mutaciones reportadasSe encontró que los sujetos sin mutación (79.0%), tuvieron una edad significativamente mayor que los sujetos con mu-tación (13.3%). El resultado asociado con la edad fue: sin mutación 65.1 ± 10.4 vs. con mutación 55.8 ±1 1.3 (T=3.5; gL 88; p=0.001).

Las mutaciones más comunes identificadas fueron: las de-leciones en el exón 19 con un 14.3% y la mutación L858r (6.7%), como se muestra en la tabla 1.



Financiamiento

Los autores no recibieron patrocinio para llevar a cabo este artículo.

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Tabla 1 Mutaciones más comunes

resultados Porcentaje

Sin mutaciones 77.1%

Exón 19: deleciones 14.3%

Exón 21: mutación L858r 6.7%

Exón 21: mutación L861Q 1%

404 J. Ortiz-Ibarra et al

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* Autor para correspondencia: Dr. ATL N° 6 Manzana 3, Unidad Belisario Domínguez, Tlalpan, C.P. 14310, México D.F., México. Teléfono: (55) 5678 5918. Celular: (55) 5452 3006. Correo electrónico: [email protected] (Pomponio J. Luján-Castilla).

ArTíCULo origiNAL

Radioterapia de intensidad modulada (IMRT). Una opción de manejo en tumores ginecológicos, tubo digestivo, retroperitoneo y vejiga

Pomponio J. Luján-Castillaa,*, Luis F. Villaseñor-Navarrob, Yicel Bautista-Hernándezc, Michelle Aline Villavicencio-Queijeiroc, Alfonso Rojas-Riverac, Raúl Florentino-Gonzálezc, Ángel Calva-Espinosac y Heynar Pérez-Villanuevac

a Unidad de Radioterapia, Servicio de Oncología, Hospital General de México. Asesor Médico del Centro Estatal de Atención Oncológica (CEAO), Mich., Méxicob Jefatura del Departamento de Física Médica, Servicio de Oncología, Hospital General de México, México D.F., Méxicoc Unidad de Radioterapia, Servicio de Oncología, Hospital General de México, México D.F., México

PALABRAs CLAVE radioterapia de intensidad modulada; Tumores ginecológicos, del tubo digestivo, retroperitoneo y de vejiga; México.

ResumenIntroducción: La radioterapia de intensidad modulada (iMrT) es una técnica de radioterapia conformal, que distribuye dosis muy alta y conformada en el volumen blanco y dosis reducidas en los órganos de riesgos (oAr). El propósito de este artículo es presentar como opción de manejo a la iMrT en diversas neopla-sias como tumores ginecológicos, tubo digestivo, retroperitoneo y vejiga.Material y métodos: De septiembre de 2006 a diciembre de 2011, pacientes con diagnóstico de cáncer de diversos subsitios fueron tratados mediante la técnica de iMrT en la Unidad de radio-terapia del Servicio de oncología del Hospital general de México. Se incluyeron 13 pacientes con tumores ginecológicos, 2 del tubo digestivo, 2 del retroperitoneo y uno de vejiga. Siendo un estudio de tipo observacional, retrospectivo longitudinal y descriptivo. Todos los pacientes fueron tratados con iMrT en un Acelerador lineal Varian 211X, las dosis cam-biaron de acuerdo a la patología, las variables incluidas fueron: sexo, edad, etapa clínica, re-porte histopatológico del primario, dosis al volumen tumoral macroscópico (gTV), volumen tu-moral clínico (CTV), volumen tumoral planeado (PTV) y dosis a los distintos órganos de riesgo (oAr), respuesta clínica y toxicidad. El análisis de la morbilidad aguda y crónica fue evaluado de acuerdos a los criterios de toxicidad de la rTog. Resultados: Un total de 13 neoplasias ginecológicas fueron tratados con iMrT: 11 con cáncer cervical (5 in situ, 3 EC iA y 3 EC iiB), un adenocarcinoma de endometrio EC iA y un caso de an-giomixoma pélvico. Del grupo de tumores de tubo digestivo fueron 2: una paciente con sarcoma

406 PJ. Luján-Castilla et al

Introducción

En la radioterapia de intensidad modulada (iMrT) se busca distribuciones de dosis homogéneas y/o heterogéneas con gradientes acelerados, empleando haces de radiación de in-tensidad no uniforme, en los que se modula o controla la intensidad del haz de radiación para lograr altas dosis en el tumor y al mismo tiempo minimizar la dosis en los tejidos sanos adyacentes1-8.

El empleo de la iMrT ha llegado a ser especialmente im-portante en el manejo de los tumores del área de cabeza y

cuello seguido por la próstata. La comparación de planes entre la radioterapia convencional con la rT-3D y más re-cientemente con la iMrT en otros sitios como son las lesio-nes del sistema nervioso central9,10, sarcomas de partes blandas y del retroperitoneo11-13 y en los tumores ginecológi-cos14,15 ha demostrado un claro beneficio en los aspectos do-simétricos con una mejor conformidad y una mayor cantidad de tejido normal o crítico, que puede ser fácilmente mante-nido por debajo de la dosis de máxima tolerancia.

En nuestro país, la primera institución en iniciar procedi-mientos de iMrT, fue la Unidad de radioterapia del Servicio

Intensity modulated radiation therapy (IMRT). An option of management of gynecologist, digestive tube, retroperitoneum and bladder tumors

AbstractIntroduction: intensity modulated radiotherapy (iMrT) is a technique of conformal radiotherapy that distributes very high doses to target volume and low doses in the organs at risk (oAr).The proposal of this article is show-up as an option of management with intensity modulated radiotherapy of diverse neoplasia such as gynecological, digestive tube, retroperitoneum and bladder tumors. Material and methods: From September 2006 to December 2011 patients with diagnosis of diffe-rent subsite were treated with technique of iMrT in the department of radiotherapy at Service of oncology from general Hospital of Mexico. Were included 13 patients with gynecological tu-mors, 2 digestive tube, 2 of retroperitoneum, and one of bladder. observational, retrospective, longitudinal and descriptive study.All patients were treated with iMrT in Linear Accelerator (Varian 21eX), the variations of doses was related to the pathology. The variables included were: sex, age, clinical stage, histopatho-logy of primary, doses at gross target volume (gTV), clinical target volume (CTV), planning tar-get volume (PTV) and doses in different oAr, clinical response and toxicity. The analysis of to-xicity acute and late was evaluated according criterions to toxicity of the rTog.Results: A total 13 patients with gynecological neoplasia were treated with iMrT, 11 with cervi-cal cancer (5 in situ, 3 clinical stage iA and 3 clinical stage iiB), 1 endometrial adenocarcinoma clinical stage iA and 1 case of pelvic angiomyxoma. There were 2 tumors of the digestive tube: one case of undifferentiated embryonary sarcoma of liver and 1 ampulla of Vater carcinoma. At retroperitoneum, there were 2 tumors, 2 were sarcomas (liposarcoma) and finally one patient with bladder cancer with recurrence in external iliac nodes. in all patients was realized the analysis of doses volume histogram (HVD) in the different volu-mes of treatment (gTV, CTV, PTV and oAr) in base to the recommendations established for in-ternational guides accord sub-site tumoral treated. Conclusions: regardless of sub-site, the locoregional control with iMrT is excellent in our re-view. The iMrT provide excellent target volume coverage, deposit higher doses in this target and doses in the different organs at risk very low of the tolerance each one.

KEYWORDsintensity modulated radiotherapy; gynecological, digestive tube, retroperitoneum, bladder tumors; Mexico.

embrionario indiferenciado del hígado y otro con carcinoma del ámpula de váter. De los tumores retroperitoneales, 2 fueron sarcomas (liposarcomas) y finalmente, una paciente con cáncer de vejiga con recurrencia ganglionar en la ilíaca externa.En todos los pacientes se realizó el análisis de los histogramas dosis volumen (DVH) en los distin-tos volúmenes de tratamiento gTV, CTV, PTV y oAr, en base a las recomendaciones establecidas en las guías internacionales de acuerdo al subsitio tumoral tratado.Conclusiones: independiente del subsitio, el control locorregional con iMrT es excelente en nuestra revisión. La iMrT proporciona una excelente cobertura del volumen blanco de trata-miento al depositar dosis muy altas en dicho blanco y dosis en los distintos órganos de riesgo muy por debajo de la dosis tolerancia de cada uno.

radioterapia de intensidad modulada (iMrT). Una opción de manejo en tumores ginecológicos, tubo digestivo, retroperitoneo y vejiga 407

de oncología del Hospital general de México, en este ar-tículo se presenta la experiencia obtenida en el manejo de estos primeros pacientes y específicamente en los tumores ginecológicos, tubo digestivo, retroperitoneo y cáncer vesi-cal, haciendo énfasis en los detalles y consideraciones téc-nicas del procedimiento y su correlación clínica.

Material y métodos

De septiembre de 2006 a diciembre de 2011, un total de 294 pacientes fueron tratados mediante técnica de iMrT por di-versas patologías oncológicas en nuestra institución que se resumen en la tabla 1.

Para efectos del presente estudio y siendo el objetivo del mismo, se analizaron a los pacientes que corresponden a tumores ginecológicos, tubo digestivo, retroperitoneo y ve-jiga, dando un total de 18 pacientes.

Todos los pacientes fueron tratados con iMrT con un Ace-lerador Lineal Varian® 21 EX, las dosis variaron de acuerdo a la entidad tratada y se especificarán en los párrafos subse-cuentes.

Los equipos para el procedimiento de la iMrT consta de: 1. Tomógrafo gE multicorte.2. Sistemas de fijación de acuerdo al subsitio de trata-

miento.3. Sistema de planeación Eclipse® v.7.25, con sistema

Somavisión® v.7.25.4. Acelerador Lineal dual marca Varian® 21 EX.

Para la planeación del tratamiento de la iMrT se realiza-ron fusiones de imágenes de resonancia magnética (irM) y/o PET-CT con imágenes tomográficas simples y/o contrastadas del caso o sitio a tratar.

Las variables estudias fueron:a. Sexo.b. Edad.c. Etapa clínica. d. reporte histopatológico de acuerdo al sitio del pri-

mario.e. Dosis al volumen grueso tumoral (gTV).f. Dosis al volumen tumoral clínico (CTV).g. Dosis al volumen tumoral planeado (PTV).h. Dosis a los distintos órganos de riesgos (oAr).

i. Tiempo total de tratamiento.j. respuesta clínica.k. respuesta radiológica posradioterapia. l. Toxicidad aguda.

Siendo esta revisión un estudio de tipo observacional, re-trospectivo longitudinal, descriptivo (promedio, media, ran-go), para determinar la asociación entre 2 variables se realizó la prueba de ji cuadrada para independencia. Para el análisis de control local, falla local, locorregional, metásta-sis a distancia y muerte fueron estimados por el método de Kaplan-Meier.

Todos los pacientes fueron evaluados semanalmente du-rante el tratamiento de iMrT y al término del mismo, al mes y posteriormente cada 2 meses el primer año. Cada 2 a 3 meses el segundo año y cada 4 meses a partir del tercer año. Durante el seguimiento se realizó exploración clínica, estudios de imágenes dependiendo del sitio (tomografía computarizada TC, irM) y pruebas de laboratorio incluyendo marcadores tumorales En caso de surgir alguna duda que no se aclarara con los estudios ya señalados, se solicitó el PEC-CT corporal. La morbilidad aguda y crónica fue evaluada de acuerdos a los criterios de toxicidad de la rTog16.

Resultados

Se trataron un total de 18 pacientes, de los cuales 13 co-rresponden a tumores ginecológicos, 2 del tubo digestivo, 2 retroperitoneales y uno de cáncer vesical (tabla 1).

Los resultados de acuerdo a cada subsitio tratado con IMRT y en función de las variables definidas para su análisis se describen a continuación.

Tumores ginecológicosUn total de 13 neoplasias ginecológicas han sido tratada con la modalidad de iMrT, 11 son patología cervical (5 cáncer cervicouterino in situ, 3 EC iA y 3 EC iiB), un caso de adeno-carcinoma de endometrio EC iA y otro caso de angiomixoma pélvico, siendo el promedio de edad de 52.6 años y el rango de 19 a 69 años.

De los 11 casos del cérvix, 5 son cáncer cervicouterino in situ, que no fueron candidatos a cirugía por tener alguna patología concomitante con riesgo quirúrgico o anestésico alto. Entre el grupo de enfermedades concomitantes se ob-servaron: diabetes mellitus tipo 2 más cirrosis hepática en una de las pacientes o cardiopatía por fibrilación auricular o cardiopatía hipertensiva más hipertrofia ventricular concén-trica izquierda o diabetes mellitus insulinodependiente de difícil control o cardiopatía reumática con estenosis mitral más valvulopatía y anticoagulación oral u obesidad impor-tante mayor de 100 Kg.

La dosis prescrita en el cáncer in situ fue en 4 con 6,000 cgy en 30 fracciones y uno de 6,560 cgy en 32 fracciones e igual dosis en los 3 casos de EC IA, realizándose la definición de volúmenes para gTV (tumor cervical), CTV0 (útero), CTV1 (GTV + CTV0), CTV final o CTVf (CTV1 más margen de 5 a 10 mm), PTV (tabla 2), puntos A y B de Manchester y ór-ganos de riesgos (vejiga, recto, cabezas femorales).

La dosis promedio en el gTV (cérvix) en la curva del 95% fue de 61.20 gy y en el 100% es de 60.40 gy. En el CTV0 (útero) las dosis del 95% y del 100% son 60.80 gy y 59.80 gy,

Tabla 1 Patologías tratadas con iMrT

Diagnóstico Casos

Tumores de cabeza y cuello 106

Cáncer de Próstata 100

Tumores del sistema nervioso central 39

Cáncer de mama 31

Tumores ginecológicos 13

Tumores del tubo digestivo 2

Sarcomas del retroperitoneo 2

Cáncer de vejiga 1

Total 294 (100%)


respectivamente, correspondiendo al CTV1 (gTV más CTV0) las dosis del 95% y 100% de 60.90 gy y 59.80 gy. respecto al PTV las dosis del 95% y del 100% son 60.20 gy y 59.60 gy, respectivamente. En cuanto a las dosis en los órganos de riesgo se siguieron los mismos parámetros de tolerancia que se tienen para el cáncer de próstata (rTog 0126) en recto, vejiga, además de la guía de nuestra Unidad y más reciente-mente la guía del protocolo TMH al administrar dosis de 5000 cgy con iMrT a la pelvis17,18, obteniéndose dosis en el 15% del volumen rectal de 59.20 gy, en el 25% de 57.90 gy, en el 35% de 56.20 gy y en el 50% de 53.80 gy. Las dosis en la vejiga fueron en el 15% del volumen vesical de 60.80 gy, en el 25% de 60.50 gy, en el 35% de 59.80 gy y en el 50% de 53.80 gy, respectivamente. Las dosis en las cabezas femorales fueron en el rango de 23.90 a 25.80 gy en el 15% del volumen y de 20.00 a 25.80 gy en el 35% del volumen. Estas 8 pacientes se encuentran sin evidencia de actividad tumoral con un segui-miento promedio de 20 meses y un rango de 14 a 43 meses.

De los 3 casos restantes, uno corresponde a cáncer cervi-couterino EC iib con riñón ectópico en la pelvis y con obe-sidad grado ii. Administrándose el tratamiento de iMrT en 2 fases, la primera con una dosis de 5,000 cgy en 25 fraccio-nes a la pelvis y posteriormente un incremento (puntos A de Manchester) de 2,500 cGy en 12 fracciones. Definiéndose los volúmenes clínicos respectivos y órganos de riesgos (vejiga, recto y en especial el riñón ectópico) (tabla 2). En los órga-nos de riesgo se siguieron los parámetros de tolerancia que se tienen para el cáncer de próstata (rTog 0126) y de las guías de nuestra Unidad, obteniéndose dosis en el 15% del volumen rectal de 60.20 gy, en el 25% de 59.90 gy, en el 35% de 57.20 gy y en el 50% de 55.80 gy. Las dosis en la vejiga fueron en el 15% del volumen vesical de 63.80 gy, en el 25% de 62.50 gy, en el 35% de 61.80 gy y en el 50% de 55.80 gy, respectivamente. Las dosis en las cabezas femorales fueron en el rango de 23.90 a 25.80 gy en el 15% del volumen y de 20.00 a 25.80 gy en el 35% del volumen. La dosis en el riñón ectópico se mantuvieron por debajo de una dosis promedio

de 18 gy. La paciente tiene un seguimiento de 24 meses, se encuentra sin evidencia de actividad tumoral y con función renal normal.

Los otros dos casos son EC iib que recibe tratamiento de iMrT en 2 fases, la primera a la pelvis dosis de 5,000 cgy en 25 fracciones seguido de incremento prescrito a los puntos A de Manchester dosis de 3000 cgy en 15 fracciones. Defi-niéndose los volúmenes clínicos respectivos y la de los órga-nos de riesgos (vejiga, recto). Para la definición de los volúmenes blancos en las zonas linfoportadoras (ZLP) se si-guieron las recomendaciones de las guías de Taylor19 y para el CTV del cérvix las del consenso para el contorneo del primario20,21 (tabla 2). Estas 2 pacientes se encuentran sin evidencia de actividad tumoral a 13 y 20 meses de segui-miento respectivamente.

respecto, al adenocarcinoma de endometrio se trata de una EC iA con patología concomitante de obesidad grado iii más diabetes mellitus tipo 2 con hipertensión arterial e in-suficiencia renal crónica en programa de diálisis peritoneal continua ambulatoria. Se administró el tratamiento en 2 fa-ses, la primera a la pelvis con técnica de rT-3D dosis de 4500 cgy en 25 fracciones, seguido de un incremento con iMrT al CTV y PTV de 3040 cgy en 17 fracciones. Las dosis en los volúmenes planeados de CTV, PTV y órganos de ries-gos (vejiga, recto) se lograron sin problema. Esta paciente tiene 13 meses de seguimiento, se encuentra sin datos de AT y sin morbilidad.

El último caso de los tumores ginecológicos, se trata de una femenina de 19 años con diagnóstico de un angiomixo-ma pélvico derecho, siendo un tumor de localización retro cecal de 11 cm y con resección marginal. Ante la edad e imposibilidad de lograr márgenes adecuados se le programa iMrT a la pelvis derecha dosis de 6,000 cgy en 30 fraccio-nes. En este tratamiento se contempló como órganos de riesgo además de la vejiga, recto y el ovario contra lateral. Siendo el seguimiento de esta paciente de 18 meses, sin evidencia de recurrencia y con función hormonal normal.

Tabla 2 iMrT HgM CA CU

Etapa clínica (EC)

Casos

In situ 5

i a 3

ii b 3

Volumen In situ - EC i a

gTV Cérvix

CTV 0 Útero

CTV 1 gTV + CTV 0

CTV f CTV 1 + 5 mm

PTV CTV f + 10 mm

Volúmenes EC > ib

gTV Tumor + Cérvix + Útero

CTV gTV + 5 mm

PTV CTV + 10 mm

ZLPContorneo: guías de

Taylor (7 mm)


Tumores del tubo digestivoDos pacientes con tumores malignos de esta área se han tratado con iMrT, el primero se trata de un sarcoma embrio-nario indiferenciado hepático recurrente a nivel local, ini-cialmente tratado con cirugía (lobectomía derecha) que recurrió a los 6 meses, se le realiza una nueva cirugía con resección de la recurrencia con margen, sin embargo al soli-citar PET-CT se documenta datos de persistencia tumoral en lecho y marginal. Ante lo anterior se le programa manejo de iMrT más rPM, siendo la dosis de iMrT de 6,120 cgy en 34 fracciones. Los volúmenes que se definieron fueron un CTV, PTV, órganos de riesgos como hígado, pulmones, corazón, riñones, estómago, intestino delgado y médula espinal, no sobrepasándose en ninguno de estos órganos de riesgo las dosis de tolerancia, siguiéndose la guía de tumores de tubo digestivo de la unidad. Esta paciente después de un interva-lo libre de enfermedad de 18 meses sin evidencia de activi-dad tumoral clínica y por estudios de PET-CT evoluciona con múltiples metástasis pulmonares falleciendo.

El otro caso se trata de un cáncer de ámpula de Váter, postoperado y con márgenes quirúrgicos positivos. Adminis-trándose también iMrT más rPM, siendo la dosis de 5,400 cgy en 30 fracciones. Se delinearon un CTV, PTV y órganos de riesgos. Con un seguimiento de 12 meses se encuentra sin evidencia de actividad tumoral tanto clínica como en el PET-CT.

Tumores del retroperitoneoDos sarcomas retroperitoneales han sido abordado con esta técnica, el primero se trata de un liposarcoma retroperito-neal izquierdo, lesión de 13 x 15 x 10 cm, resecada sin em-bargo en el reporte patológico definitivo describen borde profundo con positividad. Se administra iMrT al lecho qui-rúrgico, orientado por las grapas metálicas dejada por el cirujano, dosis de 5,000 cGy en 25 fracciones, definiéndose un CTV, PTV y órganos de riesgo (intestino delgado, colon, riñones y médula espinal).

El segundo caso es de un liposarcoma retroperitoneal des-diferenciado derecho, lesión de 15 x 14 x 18 cm, resecado pero con residual macroscópico paravertebral de 3 x 3 cm. Se administra iMrT en 2 fases, PTV1 dosis de 5,000 cgy en 25 fracciones y un incremento al PTV2 de 1,600 cgy en 8 fracciones.

Ambos casos se encuentra sin evidencia de actividad tu-moral tanto clínica como en TC a 30 y 20 meses, respectiva-mente.

Cáncer de vejiga Después de 2 años de seguimiento de un cáncer vesical T2b-NoMo que recibió inicialmente manejo de conservación del órgano vesical con quimioterapia más radioterapia confor-mada 3D, dosis de 6,740 cgy en 37 sesiones, se documenta en estudios de imágenes de control recurrencia ganglionar pélvica (ilíaca externa izquierda) como único sitio de activi-dad tumoral. Se le propone cistectomía radical de rescate, sin embargo la paciente no acepta la cirugía, ante lo ante-rior se le plantea tratamiento de reirradiación con iMrT al sitio de la recurrencia ganglionar. Se administra una dosis de 4,500 cGy en 25 fracciones, definiéndose CTV ganglionar y un PTV más los órganos de riesgos en vejiga, recto, cabezas

femorales. La paciente tiene un seguimiento de 31 meses después de la iMrT, encontrándose clínicamente y por estudios de endoscopía vesical y de TC abdominopélvico sin evidencia de actividad tumoral.

Discusión

Nuestro estudio confirma las observaciones de otras institu-ciones respecto a las patologías que pueden ser abordadas por medio de la iMrT7,22,23. Los tumores del área de cabeza y cuello son el grupo más frecuentemente tratados con esta modalidad y que en nuestra serie correspondieron a 106 pa-cientes (36.0%), seguido por el cáncer de próstata con 100 casos (34.0%), en tercer lugar por las lesiones del sistema nervioso central con 39 pacientes (13.3%) seguidos por el cáncer de mama con 31 (10.6%), tumores ginecológicos 13 pacientes (4.4%), tumores del tubo digestivo y sarcomas re-troperitoneales con 2 pacientes (0.7%) respectivamente, y una paciente (0.3%) con cáncer de vejiga.

Tumores ginecológicos El tratamiento del cáncer cervical ha sido y es aún del domi-nio de la radioterapia. En las últimas décadas ha habido un esfuerzo por combinar la radioterapia con otras modalida-des mayormente quimioterapia, que resulta en un mejor control locorregional y mejoría en la supervivencia, aún se continúan los esfuerzos para una adecuada optimización de la rTE. En el caso de la rTE con técnica de 4 campos generados de acuerdo a la anatomía corporal acompaña adecuadamente el volumen blanco en los pacientes. Los es-tudios de TC, IRM y el PET identifican el cérvix, ganglios y órganos de riesgo. La irM es superior a la TC en demostrar el tumor cervical, la invasión parametrial, infiltración del úte-ro, invasión de la vejiga o del recto24. La rT3D y la iMrT mejoran claramente la conformidad de la dosis comparada con la rTE convencional.

Las primeras publicaciones del uso de la iMrT, en los tu-mores ginecológicos destacan la reducción de la dosis en el intestino delgado al comparar las planeaciones de La iMrT con la rTE convencional25-27.

La definición de volúmenes y su contorneo para el cáncer cervicouterino invasor, ya han sido establecidas, los volúme-nes ganglionares pélvicos pueden definirse en base a los lí-mites anatómicos o en su relación con los vasos arteriales28,29, en cambio para los volúmenes ganglionares perivesicales, para-úterovaginales y para-rectales se definen mejor descri-biendo sus límites anatómicos28,29. Los volúmenes ganglio-nares alrededor de los vasos se definen con mayor precisión realizando expansiones isotrópicas de 5-15 mm, siendo 7 mm la recomendación y en algunas ocasiones en un sentido con expansiones anisotrópicas19.

La definición del GTV, CTV y PTV para el tratamiento radi-cal con iMrT en cérvix intacto, han sido recientemente pu-blicadas20,21. El GTV en el cáncer de cérvix es definido como el cérvix, útero, tumor y/o la extensión tumoral en las pa-cientes con útero intacto y en los casos post histerectomía los cambios posquirúrgicos y la cúpula vaginal. El CTV gene-ralmente incluye todas las áreas del volumen tumoral mi-croscópico o visible más la mitad superior de la vagina, parametrios y los ganglios linfáticos pélvicos (CTV ganglionar), respectos a estos últimos en los cortes de TC


contrastada se delinearon los vasos pélvicos más un margen (5 a 15 mm) para definir los ganglios linfáticos de la ilíaca externa, interna y de la común hasta el nivel del espacio entre L4-L5. Los ganglios de la región sacra también son di-bujados hasta el borde superior de S3 para de esta forma cubrir la zona ganglionar presacra y el ligamento úterosacro. Finalmente el CTV es expandido en forma simétrica 1 cm en todas las direcciones para formar el PTV19,28-32.

Salama J et al.33 también define los parámetros para los distintos volúmenes en caso de radioterapia con campos ex-tendidos abordados con iMrT y más recientemente, Small W et al.34 define los volúmenes del CTV para IMRT en pacientes posquirúrgicas con cáncer endometrial y cervical.

La iMrT en cáncer cervical además de ser usada como tra-tamiento radical20,21,24,26,30-32,35,36, también puede emplearse como un tratamiento definitivo para la enfermedad metas-tásica en ganglios para-aórticos33,37 y como incremento a la pelvis específicamente al sitio del primario (cérvix) en caso de haber alguna contraindicación médica para la aplicación de la braquiterapia37.

En nuestra serie, un total de 13 casos de neoplasias gine-cológicas fueron abordados con esta tecnología, de los cua-les 11 son del cérvix, un adenocarcinoma de endometrio y un angiomixoma pélvico. De los 11 casos del cérvix, 5 son in situ y 3 cáncer cervicouterino iA que no fueron candidatos inicial a cirugía por tener patología concomitante de riesgo quirúr-gico o anestésico alto y también de riesgo alto sobre todo anestésico para la aplicación de la braquiterapia. Se dibuja-ron los volúmenes de tratamiento para estos casos, definién-dose como gTV al tumor cervical, CTV0 al resto del útero, se crea un CTV1 que es la suma del gTV con el CTV0, se expan-de el CTV1 con un margen a todos los lados entre 5 a 10 mm para formar el CTV final (CTVf) y por ultimo un crecimiento a este CTVf con un margen isotrópico de 1 cm para formar el PTV. igualmente se dibujan los distintos órganos de riesgo en la pelvis (recto, vejiga, cabezas femorales) y se localizan en la TC los puntos A y B de Manchester para los aspectos dosimétricos de la prescripción de la dosis en estos casos.

Sobre estos volúmenes que se definieron para el cáncer del cérvix in situ, no hay nada escrito en la literatura res-pecto al manejo con iMrT para este grupo de patología, por lo que se revisaron los volúmenes descritos para las etapas clínicas invasoras y se realizaron las definiciones para los distintos volúmenes del cáncer cervical in situ.

La dosis administrada fue de 6,000 cgy en 30 fracciones en 4 casos y de 6,550 cgy en 32 fracciones en un caso, sien-do la prescripción de la dosis al punto A de Manchester. La dosis promedio en el gTV (cérvix) en la curva del 95% fue de 61.20 gy y en el 100% es de 60.40 gy, para el CTV0 (útero) las dosis del 95% y del 100% son 60.80 gy y 59.80 gy, respec-tivamente, correspondiendo al CTV1 (gTV más CTV0) las dosis del 95% y 100% de 60.90 gy y de 59.80 gy y siendo las dosis del 95% y del 100% de 60.20 gy y de 59.60 gy, res-pectivamente en el PTV.

Con el uso de la iMrT, roeske et al. encontró que el volu-men del intestino delgado que recibe la dosis prescrita fue reducida por un factor de 2 al compararse con el tradicional plan de 4 campos a la pelvis, además el volumen del recto y de la vejiga que reciben la dosis prescrita fue reducida en un 23%30. Mudnt A et al. reporta en sus resultados que un 75% de las pacientes tratadas no requirieron medicamentos antidiarreicos durante el tratamiento de iMrT a la pelvis31.

En nuestro grupo de pacientes, las dosis en los oAr (rec-to, vejiga) permitió que el tratamiento fuese bien tolerado y con pocos efectos secundarios agudos tanto gastrointesti-nal como genitourinario.

El sexto caso del cérvix, corresponde a una etapa invasora iib con presencia de un riñón ectópico pélvico, en quien se le programa iMrT en 2 fases, pelvis y luego un incremento al cérvix con prescripción de la dosis en la segunda fase a los puntos A de Manchester. En este caso lo importante como órgano de riesgo es la presencia del riñón ectópico en la pelvis y en quien se logró tener una distribución de la dosis promedio en dicho órgano menor de 18 gy, con excelente evolución clínica, sin evidencia de actividad tumoral y con función renal excelente.

En cuanto a la tolerancia renal, en reciente publicación38 analizan nuevas restricciones dosis volumen para estimar un riesgo de complicación menor del 5% y bajo estas recomen-daciones se sugiere que los riñones dosis volumen no debe de sobrepasar los siguientes parámetros: V28 gy < 20%, V23 gy < 30%, V20 gy < 32%, V12 gy < 55%.

respecto al adenocarcinoma de endometrio EC iA, se de-linearon los volúmenes de tratamiento de acuerdo a las guías ya establecidas y comentadas previamente en el cán-cer del cérvix y que también aplican para el cáncer de endometrio30-32.

Los datos del uso de la iMrT en los tumores ginecológicos van en aumento y no sólo exploran en papel en el postopera-torio, sino como un tratamiento primario e identificar en cuál de estas neoplasias, la iMrT es el tratamiento de elección.

Uso de iMrT en otros sitiosDiversos estudios han sido publicados aunque en menor nú-mero, respecto al uso de la iMrT en otras neoplasias y entre estos están: cáncer de tiroides39,40, cáncer de esófago41,42, cáncer de vejiga43,44, cáncer de mama45-47, cáncer de pulmón (48), sarcomas de partes blandas y del retroperitoneo11-13,49, y en todos ellos la IMRT proporciona una mejor planificación con dosis más altas en el CTV, PTV pero con una menor dosis en los distintos órganos críticos al compararse con las pla-neaciones convencionales.

Conclusiones

La iMrT en comparación con otras técnicas de planeación ofrece la mejor posibilidad de separar las estructuras críti-cas cercanas al volumen tumoral. Los resultados de estudios preliminares y que analizan las curvas de distribución de dosis en las planeaciones e independientes del subsitio tra-tado, está asociado con una sustancial reducción en la toxi-cidad asociada al tratamiento. La iMrT puede reducir los puntos calientes en forma significativa en el tejido sano cir-cunvecino y en la piel. En los tumores ginecológicos el uso de la IMRT se ha incrementado en forma significativa en los últimos años y los resultados obtenidos es que hay una re-ducción en la toxicidad gastrointestinal, tanto aguda como la crónica al compararse con la técnica estándar de 4 cam-pos a la pelvis. En los sarcomas de partes blandas y del re-troperitoneo la técnica de iMrT también ha demostrado su utilidad en la reducción de dosis a los tejidos y órganos sa-nos, y en la reducción de dosis en las estructuras óseas y en los órganos de riesgo del retroperitoneo.




Financiamiento


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www.elsevier.es

* Autor para correspondencia: Departamento de Oncología Pediátrica, UMAE Hospital de Pediatría Centro Médico Nacional Siglo XXI. Av. Cuauhtémoc N° 330, Colonia Doctores, Delegación Cuauhtémoc, C.P. 01620, México, D.F., México. Teléfono: 5627 6900, ext. 22500. Correo electrónico: [email protected] (Enrique López-Aguilar).

ARTICULO ORIGINAL

Quimioterapia de rescate con cisplatino, vincristina y nimotuzumab en el tratamiento de pacientes pediátricos con tumores cerebrales en primera recaída o refractarios

Enrique López-Aguilara,*, Ana Paulina Rioscovan-Sotob, Yadira Betanzos-Cabrerab, María de los Ángeles Ruíz-Piñac, Ana Carolina Sepúlveda-Vildósolad, Georgina Siordia-Reyese y Jaime Diego Pérezf

a Jefatura del Servicio Oncología Pediátrica, Hospital de Pediatría Centro Médico Nacional Siglo XXI, México, D.F., Méxicob Servicio de Oncología Pediátrica, Hospital de Pediatría Centro médico Nacional Siglo XXI, México D.F., Méxicoc Residencia en Oncología Pediátrica, Hospital de Pediatría Centro Médico Nacional Siglo XXI, México, D.F., Méxicod Dirección de Educación e Investigación, Hospital de Pediatría Centro Médico Nacional Siglo XXI, México, D.F., Méxicoe Patología, Hospital de Pediatría Centro Médico Nacional Siglo XXI, México, D.F., Méxicof Neurocirugía, Hospital de Pediatría Centro Médico Nacional Siglo XXI, México, D.F., México

PALABRAS CLAVE Receptor del factor de crecimiento epidérmico; Tumores cerebrales; Nimotuzumab; México.

ResumenIntroducción: Los tumores cerebrales representan el tipo de tumor sólido más frecuente y la primera causa de mortalidad por cáncer en la edad pediátrica. La mortalidad es alta, dado que el 40% de los niños con tumor cerebral presenta recaída o no responden al tratamiento inicial La sobreexpresión del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) sobre las células tumorales altera la regulación del ciclo celular, incrementando la proliferación, bloqueando la apoptosis y pro-moviendo la angiogénesis. El nimotuzumab en un anticuerpo monoclonal que actúa contra el EGFR.Objetivo: Determinar la seguridad y eficacia del tratamiento con cisplatino, vincristina y nimo-tuzumab en pacientes pediátricos con tumor cerebral recurrente o refractario.Métodos: Estudio fase II, etapa I de acuerdo a los criterios de Gehan. Se incluyeron pacientes menores de 17 años de edad, con diagnóstico de tumor de sistema nervioso central en primera recaída o refractario al tratamiento convencional con ifosfamida, carboplatino, etopósido, que expresaran positividad para EGFR en el estudio histopatológico inicial. Se realizaron curvas de sobrevida global a 6 y 12 meses por el método de Kaplan-Meier, y se determinó mediante Log Rank Test si existió significancia estadística.

414 E. López-Aguilar et al

Introducción

Los tumores cerebrales representan el tipo de tumor sólido más frecuente y la primera causa de mortalidad en la edad pediátrica1,2. A nivel mundial la incidencia se encuentra en-tre 10 y 18 casos por millón por año, con una frecuencia de presentación del 12% y una expectativa de vida de acuerdo a la SEER (por sus siglas en inglés, Surveillance Epidemiolo-gy End Result) a los 5 años del 56%3,4.

En México, la incidencia es de 2.5 casos por 100,000 niños por año, encontrándose la máxima frecuencia en el primer decenio de vida5,6.

La mortalidad es alta, dado que el 40% de los niños con tumor cerebral presenta recaída o no responden al trata-miento inicial7,8. La recidiva de los tumores cerebrales infantiles tanto de bajo grado como malignos puede presen-tarse muchos años después del tratamiento inicial, como es el caso de los meduloblastomas y ependimomas.

En algunas ocasiones puede realizarse una segunda resec-ción quirúrgica para mejorar la sobrevida. Sin embargo, debe individualizarse la necesidad de intervención qui- rúrgica con base en el tipo del tumor inicial, el tiempo

transcurrido entre el tratamiento inicial y la reaparición de la lesión y el cuadro clínico9.

A pesar de que los tratamientos se han mejorado con el paso de los años, utilizando esquemas de quimioterapia al-ternos, con ifosfamida, carboplatino, etopósido, vincristina y procarbazina; aproximadamente el 40% de estos pacientes presentan recurrencias tempranas o tardías y con pocas po-sibilidades de sobrevida10-12.

Esto ha dado pie a la búsqueda de nuevas alternativas te-rapéuticas, dentro de éstas, la de Judah Folkman en la uni-versidad de Harvard en 1971, quien propuso que la inhibición de la angiogénesis podría ser una estrategia terapéutica efectiva en el tratamiento del cáncer, iniciándose una bús-queda dirigida hacia la purificación de los factores angiogé-nicos tumorales13,14.

La angiogénesis tumoral es la proliferación de una red de vasos sanguíneos que penetra dentro de crecimientos tumo-rales, proporcionando nutrientes y oxígeno, y removiendo productos de desecho15,16. La angiogénesis tumoral empieza en realidad cuando las células neoplásicas del tumor libe- ran moléculas que envían señales al tejido huésped normal vecino. Este señalamiento activa a genes que, a su vez,

Rescue chemotherapy cisplatino, vincristina and nimotuzumab in the treatment of pediatric patients with brain tumors in first relapse or refractory

AbstractIntroduction: Brain tumors represent the most common type of solid tumor and the leading cause of cancer death in children. In Mexico the incidence is 17 cases per million per year. Ap-proximately 40% of these patients relapse taking this to death in 100% of the cases. Overexpres-sion of epidermal growth factor (EGFR) on the tumor cells alters cell cycle regulation, increa-sing proliferation, blocking apoptosis, promoting angiogenesis and increasing motility, adhesion and invasiveness. Nimotuzumab is a monoclonal antibody against EGFR.Objective: To determine the safety and efficacy of treatment with cisplatin, vincristine and ni-motuzumab in pediatric patients with recurrent or refractory brain tumor.Methods: A phase II, stage I according to the criteria of Gehan. Patients less than 17 years old diagnosed with central nervous system tumor in first relapse or refractory to conventional treatment with ifosfamide, carboplatin, etoposide, which express EGFR positivity in the initial histopathology were included. Curves were overall survival at 6 and 12 months for the Kaplan-Meier method, and it was determined by Log Rank Test whether there was statistical significan-ce.Results: Ten patients were studied. The 20% with supratentorial tumor location and 80% infra-tentorial. The general overall survival was 50% at 6 months and 30% at 12 months. The decrease in tumor size was statistically significant (p=0.025) at 2 months of starting treatment.Discussion: Chemotherapy with cisplatin, vincristine and nimotuzumab is a treatment option for patients with relapsed or brain tumors that do not respond to first line treatment.

KEYWORDSEpidermal growth factor receptor; Brain tumors; Nimotuzumab; Mexico.

Resultados: Se estudiaron 10 pacientes. El 20% de ellos con tumor de localización supratentorial y 80% infratentorial. La sobrevida global en general fue de 50% a los 6 meses y de 30% a los 12 meses. La disminución de tamaño tumoral fue estadísticamente significativa (p=0.025), a los 2 meses de iniciado el tratamiento. Discusión: La quimioterapia con cisplatino, vincristina y nimotuzumab es una opción de tratamiento para aquellos pacientes con tumores cerebrales en recaída, o que no responden a tratamiento primera línea.

Quimioterapia de rescate con cisplatino, vincristina y nimotuzumab en el tratamiento de pacientes pediátricos con tumores cerebrales en primera recaída o refractarios 415

producen proteínas para estimular el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos; entre estas moléculas de señalización se encuentra el factor de crecimiento endotelial vascular17 (VEGF) y el factor de crecimiento epidérmico (EGFR), un receptor y miembro de la familia de receptores transmem-brana ERbB. Su dominio intracelular está asociado a la acti-vidad de la proteína tirosin cinasa y su sobreexpresión en las células tumorales altera la regulación del ciclo celular, in-crementando la proliferación, bloqueando la apoptosis y promoviendo la angiogénesis, así como incrementando la motilidad, la adhesividad y la capacidad invasiva18-20.

Los medicamentos que tienen como blanco al EGFR, han demostrado que mejoran la respuesta cuando se usan junto con tratamientos convencionales, como radioterapia y qui-mioterapia.

El nimotuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado del tipo IgG1 dirigido al EGFR, al cual se une con afinidad intermedia21. En 2005, fue aprobado para el tratamiento del cáncer avanzado de la cabeza y cuello, y en 2007 se amplió su indicación para el tratamiento de glioma maligno en adultos y niños.

Este anticuerpo se ha evaluado en varios ensayos clínicos en países como Alemania, Canadá, China, Corea del Sur, Cuba, China, Estados Unidos, India y Japón. En estos estu-dios, el nimotuzumab ha demostrado ser seguro y eficaz en términos de control de la enfermedad y mejoría de la sobre-vida global22-24,27.

A pesar de lo anterior, la experiencia en pacientes pediá-tricos es limitada; encontrando dentro de las pocas investi-gaciones estudios fase II y III realizados en Alemania por Bode25,26 y publicados por la Sociedad Americana de Oncolo-gía Clínica en 2006, donde se demostró la seguridad y efi-cacia del nimotuzumab en el tratamiento de pacientes pediátricos con tumor de tallo cerebral27.

El objetivo es determinar la seguridad y eficacia del trata-miento con cisplatino, vincristina y nimotuzumab en pacien-tes pediátricos con tumor cerebral recurrente o refractario.

Métodos

El presente estudio se realizó en el Hospital de Pediatría Centro Médico Nacional Siglo XXI en el Servicio de Oncolo-gía, en el periodo comprendido de octubre de 2010 al mes de octubre del 2012, en el cual se incluyeron a los pacien-tes con diagnóstico de tumor del sistema nervioso central en primera recaída tumoral o refractarios a tratamiento convencional, que expresaron positividad para el EGFR. A estos pacientes se les administró quimioterapia de segunda línea consistente en: cisplatino 75 mg/m2/dosis, diluido en manitol al 20% y solución salina al 0.9%, administrado intra-venoso en 3 horas el día 1, vincristina 2 mg/m2 dosis intrave-nosa administrada en 10 minutos en solución salina 0.9% día 1, y el nimotuzumab a dosis de 150 mg/m2/dosis intraveno-so en infusión de 60 minutos una vez a la semana durante 4 semanas. Este esquema se administró mensualmente por 4 cursos (es decir durante 4 meses). Se requirieron medica-mentos complementarios como el omeprazol a 1 mg/kg do-sis cada 12 horas, y ondansetrón a 0.5 mg/m2 dosis. En los casos en que el paciente presentó progresión tumoral, salió del estudio, no así del análisis y se consideró como paciente fuera de tratamiento oncológico.

Se realizaron estudios de biometría hemática, química sanguínea, pruebas de funcionamiento hepático y renal pre-vio a cada curso, así como estudios de imagen de resonancia magnética de cráneo y neuroeje al momento de entrar al estudio, posteriormente al segundo y cuarto curso de qui-mioterapia.

Se realizó así también determinación de EGFR en el espé-cimen histopatológico obtenido de la cirugía inicial, disponi-ble en el Servicio de Patología del Hospital de Pediatría Siglo XXI.

Resultados

Se incluyeron en el estudio 11 pacientes, de los cuales uno fue eliminado dado que no completó 2 cursos de quimiote-rapia por fallecimiento. El deceso de este paciente de 2 años fue debido a progresión tumoral, presentaba tumor germinal, específicamente teratoma inmaduro en la glándu-la pineal. De 10 pacientes que se incluyeron en el estudio, 60% (n=6) fueron del sexo femenino y 40% (n=4) del sexo masculino. La mediana de edad fue de 10 años, con un valor mínimo de 5 años 6 meses y un máximo de 14 años 3 meses (tabla 1).

En lo concerniente a la localización de la tumoración, el 20% (n=2) fue supratentorial y 80% (n=8) infratentorial (40% en cerebelo y el otro 40% localizado en tallo). Respecto a la histología se identificaron: tumores astrocíticos en 50% (n=5), 40% tumores embrionarios y 10% tumor ependimario, todos ellos tumores derivados del tejido neuroepitelial de acuerdo a la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

Respecto al tratamiento utilizado previo a la administra-ción de quimioterapia de rescate se empleó esquema ICE (ifosfamida-carboplatino-etopósido),y tratamiento con ra-dioterapia a cráneo en el 100% de los casos, y a neuroeje en meduloblastoma y ependimoma

La resección tumoral se llevó a cabo de forma parcial en el 70% de los casos (n=7), siendo ésta del 50%, 70%, 80% y 90% en el caso de los meduloblastomas, 70% en el caso del glioblastoma parietal y de 90% de la lesión en el caso de un astrocitoma fibrilar y un ependimoma anaplásico. En 3 casos correspondientes a glioma difuso de tallo, únicamente se realizó biopsia.

En lo concerniente al estado actual, 8 pacientes han falle-cido (80%) y 2 pacientes se encuentran en seguimiento por consulta externa (20%); respecto a la histología de estos 2 últimos casos corresponden a meduloblastoma ambos.

En cuanto a la reducción del tamaño tumoral, en la ima-gen basal se tuvo una media de 31.58 cm2 con una desvia-ción de 23.51. En el control radiológico a los 2 meses, la media fue de 20.68 y desviación estándar de 14.78, siendo esta disminución estadísticamente significativa (p=0.025). El control al finalizar el cuarto curso, se realizó en 7 pacien-tes, ya que 3 fallecieron antes, mostrando una media de 18.65 cm2 (fig. 1).

La toxicidad reportada fue de tipo hematológica en el 100% de los casos, específicamente por depleción en el conteo de plaquetas, variando desde grado 1 a 4 (10% grado 1, 40% gra-do 2, 20% grado 3, 30% grado 4); gastrointestinal en 70% de los casos (40% grado 1, 20% grado 2, 10% grado 3) y renal en 20% de los pacientes (grado 1 en ambos casos).


La sobrevida global para todos los pacientes con tumor del sistema nervioso central refractario a quimioterapia de primera línea o recurrente fue de 50% a los 6 meses, y de 30% a los 12 meses (fig. 2).

No se encontró significancia estadística respecto a la edad, el sexo, la histología, la localización, el porcentaje de resección y la supervivencia global.

Discusión

Los tumores cerebrales representan el tipo de tumor sólido más frecuente y la primera causa de mortalidad por cáncer en la edad pediátrica. Aproximadamente el 40% presenta recurrencias; culminando en el 100% de estos casos en el fallecimiento del paciente, por lo cual es imprescindible te-ner un esquema eficaz de segunda línea para tratar de recu-perar más de estos pacientes. Con este propósito se han desarrollado diversos fármacos cuyo principal mecanismo de acción está encaminado al cese de la proliferación celular y capacidad invasiva de las células cancerígenas, la apoptosis y la disminución de la adhesividad de las mismas, así como promoción de la antiangiogénesis.

Ya en 1971, Folkman postula el potencial rol de una tera-pia antiangiogénica en el tratamiento del cáncer. Varias décadas después, y gracias a investigación básica en angio-génesis, contamos con una serie de moléculas que antagoni-zan dicho mecanismo a varios niveles. Dentro de estas se encuentran el imatinib, bevacizumab, trastuzumab, sorafe-nib y nimotuzumab, entre otras. Una serie de estudios fase II con estas moléculas en monoterapia en glioblastoma recu-rrente han mostrado resultados modestos con grados de res-puesta entre 0%-15% en controles imagenológicos y sin prolongación de sobrevida libre de progresión a 6 meses, ni en la sobrevida global en comparación con estudios históri-cos. Sin embargo, al comparar con estudios que combinan el uso de moléculas antiangiogénicas con citotóxicas, como es el caso de la asociación bevacizumab e irinotecán en pa-cientes adultos con recidiva de glioblastoma (Vredenburh), se observan grados de respuesta radiológica entre 57%-63%, sin aumento significativo de complicaciones hemorrágicas, así como sobrevida libre de enfermedad a 6 meses de 46%-50%, comparado con 21% del control histórico28,29, porcenta-je que es mayor comparado tanto con la respuesta de reducción tumoral observada en nuestro estudio, que fue

Tabla 1 Características generales de pacientes

Pte

Sexo

Edad años

Localiza-

ción

Histología

Resección

%

EGFR

Basal mm 2

Post 2 mm2

Post 4 mm2

SG

meses

Toxici-

dad

Karnofsky 1 %

Karnofsky 2 %

1 Fem 11 TálamoAstrocito-

ma90 +++ 48.68 14.4

Falle-ció

3Hema-

tológica y GI

60 --

2 Fem 12 CerebeloMedulo-blastoma

70 +++ 44.53 25.92 33.8 6Hema-

tológica y GI

60 60

3 Fem 11 TalloGlioma difuso

Biopsia +++ 27.79 26.4 29.12 4Hema-

tológica60 60

4 Masc 5 PerietalGlioblas-

toma70 +++ 86.2 57.57

Falle-ció

3Hema-

tológica y GI

50 --

5 Masc 14 CerebeloMedulo-blastoma

90 +++ 21.2 16.03 9.56 19

Hema-tológi-ca, GI y renal

60 70

6 Fem 7 TalloEpendi-moma

90 +++ 14.67 14.70 22.85 9Hema-

tológica60 70

7 Masc 8 CerebeloMedulo-blastoma

50 +++ 6.37 6.12 5.71 35Hema-

tológica y renal

60 80

8 Fem 6 TalloGliomadifuso

Biopsia +++ 28.67 11.5Falle-

ció2

Hema-tológica

y GI50 --

9 Masc 9 TalloGliomadifuso

Biopsia +++ 27.7 25.1 21.5 10Hema-

tológica y GI

50 70

10 Fem 13 CerebeloMedulo-blastoma

80 +++ 10.02 9.1 8.04 22Hema-tology

GY60 80

Quimioterapia de rescate con cisplatino, vincristina y nimotuzumab en el tratamiento de pacientes pediátricos con tumores cerebrales en primera recaída o refractarios 417

de 10%-54%, así como con la sobrevida libre de progresión que fue de 20% a los 6 y 35 meses de seguimiento, siendo representado este porcentaje por los 2 pacientes vivos que continúan en vigilancia y libres de progresión tumoral, una vez que se inició la quimioterapia de rescate.

Uno de los estudios realizado en Hong Kong por Pu JK, Chan RT en relación al uso del bevacizumab más irinotecán en pacientes adultos con glioma recurrente, encontró reso-lución radiológica tumoral en 86% de los pacientes, siendo ésta completa en 29% de ellos (mayor a la observada en nuestro estudio)30. En cuanto a la sobrevida libre de progre-sión esta fue de 71% a los 6 meses; también más alta a la observada en nuestro caso. Sin embargo, las características de los pacientes de ambos estudios son bastante heterogé-neas en cuanto a la edad, número de resecciones tumorales realizadas y respecto a la histología.

Un tercer estudio realizado en este hospital en el año 2008, en el que se utilizó quimioterapia metronómica para tratamiento de tumores del tallo cerebral, administrando talidomida como antiangiogénico, mostró una reducción sig-nificativa del tamaño tumoral, así como una sobrevida glo-bal de 71.6% a 24 meses14 en niños con tumor de tallo cerebral (mayor a lo observado en nuestro estudio que fue de 50% a los 6 meses y de 30% a los 12 meses), alcanzando sin embargo el porcentaje establecido como mínimo en una de las hipótesis de este trabajo de investigación.

A pesar de no haber encontrado significancia estadística, dado que la muestra de pacientes fue pequeña, se observó que la sobrevida fue mayor en los pacientes con tumor de localización cerebelar, sin embargo desconocemos en qué proporción esto fue debido a la mayor facilidad de resección tumoral o a la localización per se.

La toxicidad documentada fue hematológica en el 100% de los casos, gastrointestinal en el 70% y renal en 20% de los pacientes, no mayor a la reportada con la quimioterapia de primera línea en cuanto a las 2 últimas, pero si con un in-cremento evidente respecto a la toxicidad hematológica, específicamente por afección en el conteo plaquetario. Por otro lado, no se documentaron efectos adversos durante la infusión de nimotuzumab.

Respecto al porcentaje de reducción tumoral, no fue posi-ble realizar el último control imagenológico en todos los pa-cientes dado que 3 de ellos fallecieron antes; sin embargo,

del 70% que sobrevivieron y a quienes se les realizó la reso-nancia de control, 57% (n=4) presentaron reducción tumoral menor del 30% y en un solo caso ésta fue mayor al 30% (con una disminución estadísticamente significativa entre el ta-maño tumoral basal y a los 2 meses de tratamiento).

Consideramos conveniente completar el tamaño de mues-tra, que incluyan un grupo mayor y más homogéneo de pa-cientes para poder generalizar los resultados y generalizar nuevos esquemas de tratamiento.

Sin embargo y a pesar de que la progresión tumoral se documentó en el 80% de los pacientes (n=8), es de destacar que 2 pacientes continúan en seguimiento por consulta ex-terna y que respondieron a la quimioterapia de segunda línea; considerando que de no haber recibido este tratamiento, su evolución hubiese sido invariablemente al falle-cimiento.



Financiamiento


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100908070605040302010

0

p = 0.025

81.5820.68 18.65

Post-4Post-2Basal

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Sobrevida global

Función de supervivencia

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20 30 40

Función de supervivenciaCensurado

Figura 1 Reducción tumoral. Figura 2 Sobrevida global.


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www.elsevier.es

* Autor para correspondencia: Andrés Molina Enríquez N° 361, Colonia Ampliación Sinatel, Delegación Iztapalapa, C.P. 09479, México D.F., México. Teléfono: (55) 5674 3439. Correo electrónico: [email protected] (Víctor Manuel Valdespino-Gómez).

ArTíCulo DE rEVISIóN

Alteraciones genómicas estructurales y funcionales de las células tumorales en cánceres esporádicos: el modelo del cáncer mamario

Víctor Manuel Valdespino-Gómeza,*, Patricia Margarita Valdespino-Castillob y Víctor Edmundo Valdespino-Castilloc

a Departamento de Atención a la Salud, Universidad Autónoma Metropolitana-Unidad Xochimilco, México D.F., Méxicob Instituto de Ecología, Universidad Nacional Autónoma de México, México D.F., Méxicoc Unidad Médica de Atención Ambulatoria, Instituto Mexicano del Seguro Social, Campeche, Camp., México

PAlAbrAs ClAVE Cáncer; Alteraciones genómicas estructurales y funcionales; Cáncer mamario; México.

resumen las enfermedades crónico-degenerativas son actualmente susceptibles de ser estudiadas a través de sus alteraciones genómicas estructurales y funcionales. las enfermedades neoplásicas dentro de éstas, son el grupo más estudiado en los contextos subcelular/genómico/epigenómico y proteómico. El progreso de las tecnologías de segunda y tercera generación de secuenciación en el estudio genómico ha mejorado en la resolución de las determinaciones y en el análisis masivo simultá-neo de los procesos celulares fenotípicos. Muchas de estas características moleculares sirven de indicadores o de biomarcadores fisiopatológicos de las células tumorales. Cada tipo de tumor es transformado particularmente por cambios moleculares cuasi-específicos. Algunos de los bio-marcadores moleculares de tipos específicos tumorales, han sido validados como indicadores de comportamiento biológico, constituyendo factores pronósticos o predictivos clínicos, el ejemplo más significativo ha sido el uso de un microarreglo simplificado de expresión génica de 70 genes (MammaPrint), con utilidad pronóstica en pacientes con cáncer de mama en etapa clínica ini-cial. Asimismo, la identificación de algunos de estos biomarcadores ha favorecido el éxito de tratamientos molecularmente dirigidos, como el imatinib, en pacientes con leucemia mielocíti-ca crónica y con sarcomas estromales de tubo digestivo.En la última sección de esta revisión, se analiza el cáncer esporádico de mama empleando taxo-nomía molecular de acuerdo a sus alteraciones genómicas integrales, y comentamos su utilidad clínica.

420 VM. Valdespino-Gómez et al

Introducción

El mayor grupo de enfermedades neoplásicas que se presen-tan en los seres humanos corresponden a cánceres esporádi-cos; los cuales se desarrollan a partir de la acumulación de alteraciones moleculares en el genoma de las células somáti-cas. En los últimos 30 años, los progresos en las tecnologías y análisis de la secuenciación del genoma humano y particular-mente del genoma de las células cancerosas han permitido construir mapas genómicos taxonómicos de los principales tipos y subtipos de tumores malignos. La identificación de las alteraciones genómicas estructurales junto con la determina-ción de sus perfiles de expresión genómica ha favorecido la identificación de biomarcadores pronósticos y ha ayudado a direccionar la construcción de medicamentos anticancerosos específicos, empleando como blancos terapéuticos a molécu-las bioquímicamente alteradas.

Más de 400 genes han sido identificados como oncogenes (oG) y genes supresores tumorales (TSG) en el proceso de iniciación y progresión tumoral. los oG y TSG adquieren al-teraciones genómicas estructurales y funcionales, las cuales favorecen el proceso de transformación celular. las princi-pales alteraciones corresponden a mutaciones que aumen-tan el perfil transcripcional (oG), o mutaciones que blo- quean la codificación funcional de la proteína (TSG). Las mutaciones en los oG afectan generalmente a un alelo (afectación heterocigota) y las mutaciones en los TSG afec-tan generalmente a los 2 alelos (provocando pérdida de la heterocigosidad). la mayoría de las mutaciones somáticas en las células cancerosas corresponden a sustituciones nu-cleotídicas, insersiones y deleciones pequeñas (indels), al-teraciones en el número de copias de regiones particulares del DNA (CNVs) de alrededor de 1 Kbp de extensión, o de regiones mayores de varias Kbp a escasas Mbp, y de rearre-glos cromosómicos1.

La identificación de los distintos genomas en las células tumorales ha tenido como antecedente directo el estudio

progresivo de la secuenciación del genoma humano, obteni-do a través de los proyectos Genoma Humano, HapMap y 1000 Genomas del DNA de algunos tipos de células somáti-cas normales (por ejemplo, leucocitos, células epiteliales) diferenciadas a partir de células germinales, el que frecuen-temente es denominado germline-DNA. En la última déca-da, además de los estudios genómicos estructurales, se ha obtenido el perfil transcriptómico tanto del germline-DNA como del genoma de los principales tipos y subtipos de cáncer1. recientemente se ha empezado a estudiar la par- ticipación de las regiones no-codificantes del DNA en la re-gulación de la expresión génica2.

En este artículo se analizan las principales alteraciones genómicas estructurales y funcionales que son adquiridas por las células neoplásicas en los cánceres esporádicos, re-marcando la participación de las alteraciones en el número de copias de regiones particulares del DNA; y asimismo se examina el cáncer mamario como modelo de dichas altera-ciones.

Alteraciones genómicas estructurales y funcionales adquiridas por las células tumorales en el desarrollo de cánceres esporádicos

El modelo fisiopatológico subcelular/epi/genómico/proteó-mico más estudiado en el contexto de la Biología Celular y Molecular es el cáncer. los fenotipos particulares de las po-blaciones celulares del tumor primario y del contexto global de respuesta del hospedero (paciente), interactúan estre-chamente para producir una relación huésped/tumor o comportamiento biológico particular en la dinámica de la enfermedad (horizonte clínico). Se han reconocido más de 200 tipos de neoplasias malignas (y aproximadamente 10 subtipos de cada uno), de acuerdo a su localización topográ-fica y al tipo de célula de origen (fenotipo morfológico).

Genomic structural and functional alterations of the tumoral cells in sporadic cancers: breast cancer model

Abstract recently, chronic-degenerative diseases can be studied though a structural and functional genome point of view. Among these diseases, cancer is the main group studied in a subcelular/genomic/epigenomic and proteomic context.The second and third generation of sequencing technologies used in genomic studies have im-proved the resolution and in massive whole-gene simultaneous analysis of the phenotypical cell processes. Many of these molecular characteristics are used as physiopathologic indicators or biomarkers of phenotype cell processes. Each tumor is particularly transformed by cuasi-speci-fic molecular changes. Some of the biomarkers of specific tumors, have been validated as biolo-gical behavioral indicators, which are associated to prognostic or predictive clinical factors, the most significant example of these biomarker is the MammaPrint, a simplified gene expression array used with prognostic utility in early breast cancer patients. The identification of some biomarkers has favoured the targeted drugs success, such as imatinib in CMl and in GISTs pa-tients. In the last section of this minireview, we analyze the sporadic breast cancer, through molecular taxonomy in accordance with their comprehensive genomic alterations, and we discuss their clinical utility.

KEYWOrDsCancer; Structural and functional genomics alterations; Breast cancer; Mexico.

Alteraciones genómicas estructurales y funcionales de las células tumorales en cánceres esporádicos: el modelo del cáncer mamario 421

Cada tipo de cáncer cursa con alteraciones funcionales glo-bales parecidas en su transformación, sin embargo un mismo tipo e incluso diferentes subtipos, cursan con altera-ciones funcionales y estructurales particularmente específi-cas (fenotipo funcional)3, que sumadas a las características fenotípicas del individuo relacionadas con el mantenimiento y preservación de su homeostasis4, conducen a interaccio-nes biológicas específicas que traducen finalmente el hori-zonte clínico de la evolución del padecimiento. las características fenotípicas sistémicas del organismo humano para preservar su homeostasis incluyen la información gené-tica estructural de sus células somáticas (heredadas de sus células germinales) y los elementos genómicos, epigenómi-cos y proteómicos funcionales adquiridos para vigilar y pre-servar el estado integral de salud: respuesta inmunológica, metabólica, de reparación de tejidos, de detoxificación, de influencias insalubres medio-ambientales (hábitos, costum-bres y exposiciones inadecuadas etc.). Ambos fenotipos par-ticulares, el de las células tumorales y el de la respuesta sistémica de defensa del organismo, influyen en la capaci-dad/incapacidad para obtener la compensación biológica sistémica (homeostasis), en la respuesta al empleo de dife-rentes tratamientos anticancerosos (por ejemplo, medica-mentos de quimioterapia, o molecularmente dirigidos), e incluso en el grado de descompensación o de toxicidad se-cundaria a su empleo terapéutico.

El análisis genómico estructural/funcional de las enfer-medades neoplásicas malignas comparado al de otras enfermedades crónico–degenerativas, ha demostrado una gran diversidad de alteraciones en las diferentes poblaciones ce-lulares que conforman un tumor. Actualmente, la secuencia-ción del genoma total de una célula cancerosa es un proceso factible. Las principales alteraciones genómicas identifica-das en las células cancerosas son mutaciones, inserciones, deleciones, cambios en el número de copias de regiones particulares (amplificaciones, deleciones, pérdida de hete-rocigosidad), re-arreglos génicos, re-arreglos intra e inter-cromosómicos, y alteraciones en regiones no codificantes5. recientemente, diferentes alteraciones epigenómicas han sido encontradas en las células transformadas, correspon-dientes a alteraciones en los patrones de metilación de los dinucleótidos CpG, en los patrones postraduccionales y composición de las histonas, en los patrones de rNAs no-codificantes, en el enrollamiento de la cromatina y posi-cionamiento de los nucleosomas y en los patrones de dife-rentes complejos proteínicos que regulan la expresión génica6,7.

El estudio del genoma de células cancerosas permite identificar las secuencias nucleotídicas de DNA y/o rNA. Frecuentemente en su estudio, además de analizar la se-cuenciación nucleotídica de las poblaciones del tumor pri-mario, implica el análisis correspondiente del tejido normal cercano (o del germline-DNA), del tejido estromal (mi-croambiente tumoral) y de poblaciones celulares de sitios de tejidos metastásicos.

los 3 principales proyectos internacionales enfocados a la caracterización genómica global de las diversas células tu-morales son el Cancer Genome Project (CGP), el Cancer Ge-nome Atlas (TCGA) y el International Cancer Genome Consortium (ICGC)8. El CGP se enfocó inicialmente al estu-dio de las alteraciones somáticas en algunos tumores y lí-neas celulares tumorales. El TCGA se dirigió al estudio del

genoma de 13 tumores, y a partir de 2011 a 25 tipos más. El ICGC es el Consorcio más reciente y tiene como metas, ob-tener la descripción genómica, transcriptómica y epigenó-mica de 50 tipos y subtipos de cánceres8. las secuencias de los genomas de las células cancerosas son verificadas me-diante secuenciación repetitiva y luego comparadas con los de células normales similares del mismo tejido, ya que eventualmente las células no-cancerosas también acumulan mutaciones somáticas. la principal meta de la secuencia-ción del genoma de las células cancerosas es identificar los “cambios o mutaciones conductoras” de la iniciación o pro-gresión tumoral. Estos cambios genéticos conductores de la transformación celular son frecuentemente provocados por la activación de oncogenes o la represión/haploinsuficiencia de TSG9. Además de estos cambios o mutaciones conducto-ras (aproximadamente entre 10-15 en promedio en cada tipo tumoral), el genoma de las células tumorales presenta “cambios o mutaciones pasajeras” (más de 50), secundarios al efecto de los primeros, pero no relacionados a la carcino-génesis. Así, la exploración integral del genoma de las célu-las cancerosas incluye además de los estudios de genómica estructural, estudios epigenómicos y transcriptómicos5,10.

los principales cambios o mutaciones conductoras en el cáncer han sido localizados en diferentes familias de genes involucradas en la fosforilación de proteínas y lípidos, los cuales codifican principalmente cinasas, fosforilasas, pro-teasas, caspasas, etc. Más de 120 genes de cinasas mutadas contribuyen en la oncogénesis, por ejemplo la fosfatidilino-sitol 3 cinasa (PI3K) que participa en los procesos de prolife-ración, adhesión, sobrevivencia y motilidad celular11.

la secuenciación de todo el genoma tumoral ha permitido identificar los principales tipos de mutaciones somáticas que se presentan en los tumores malignos, los cuales inclu-yen cambios en nucleótidos únicos, pequeñas indels, varia-ciones en el número de copias de regiones intermedias y reorganizaciones cromosómicas por traslocaciones. De ellas, las sustituciones de nucleótidos son las mutaciones somáti-cas más frecuentes detectadas en los diferentes cánceres y presentan gran variabilidad mutacional entre ellos. En pro-medio se ha calculado que en cada tumor maligno se pre-senta una mutación nucleotídica por cada millón de nucleótidos; aunque esta relación difiere ampliamente de varios tipos de tumores; las pequeñas inserciones/dele-ciones corresponden al segundo lugar, en frecuencia.

En la última década ha mejorado la identificación de las CNVs, y de las reorganizaciones cromosómicas, a partir del análisis del genoma con secuenciadores de segunda genera-ción, principalmente al determinar la secuencia nucleotídi-ca con mejor resolución. Esta mejor tecnología, también ha permitido el estudio del transcriptoma e iniciar el estudio de las vías de señalamientos oncogénicos a partir de em-plear como modelo, el análisis mutacional de los diferentes tumores. Particularmente el estudio de las vías de señala-mientos oncogénicos ha revelado el concepto de exclusivi-dad mutacional de sólo un gen/proteína en el conjunto de componentes que participan en una vía particular; es decir que por ejemplo en la vía de rAS, sólo KrAS o sólo BrAF sufren mutación, y ambas mutaciones no ocurren usualmen-te en el mismo tumor. Asimismo aunque las mutaciones “conductoras” (mutaciones no-sinónimas) corresponden a las patogénicas en la transformación, muchas mutaciones “pasajeras” se presentan simultáneamente1,8,9.


En el genoma de las células tumorales, se pueden identifi-car cambios estructurales génicos de diferentes magnitu-des: amplios o mayores a 10 Mgbp, intermedios con ran- gos de 1Kbpb a centenas de Kbpb, y cambios menores a una Kbpb. los cambios estructurales más frecuentes correspon-den a variaciones en el número de copias de regiones par-ticulares de tamaños menores e intermedias; las variaciones mayores como fusión de genes por translocaciones cromosó-micas, son menos frecuentes12. En la última década, los estudios genómicos incluyen además estudios del transcrip-toma, micronoma (expresión de microrNAs) y del corte y empalme (splicing) alternativos del rNAm. El primer geno-ma tumoral completo fue secuenciado en 2008, el cual co-rrespondió a un paciente con leucemia mielocítica aguda, en el cual se demostraron 8 mutaciones en regiones codifi-cantes y 500-1,000 en regiones no codificantes13. En 2010, el primer genoma secuenciado de un tumor sólido fue el de un paciente con melanoma maligno, portador de 33,345 muta-ciones de tipo sustituciones (292 en regiones exónicas), cuyo patrón mutacional fue consistente al producido por la exposición a la luz ultravioleta14. En el mismo año, igual-mente fueron estudiados los genomas de 2 tipos diferentes de cáncer, de acuerdo a su carcinogénesis, a través de la secuenciación masiva en paralelo. El genoma de las células de un carcinoma mamario de tipo basal junto con sus co-rrespondientes células metastásicas a cerebro y las de un tumor desarrollado por su xenoinjerto en un ratón inmuno-deficiente fueron analizados; en este triple modelo, se de-mostró que las mutaciones encontradas originalmente en el tumor primario, fueron mantenidas en las células metastási-cas y en el xenoinjerto, y que un número escaso de mutaciones se agregaron en las células metastásicas y del xe-noinjerto, junto con cambios en el número de copias de las mutaciones originales15. En esa misma fecha, el genoma de una línea celular de un carcinoma pulmonar de células pe-queñas demostró contener 22,910 sustituciones (134 en re-giones exónicas), con el patrón mutacional asociado a la exposición de los carcinógenos del tabaco16.

En los últimos 3 años las determinaciones de los patrones epigenómicos de las células cancerosas han empezado a su-marse a las determinaciones genéticas y genómicas. la fac-tibilidad de secuenciar el genoma de las células cancerosas individuales en un tumor, ha permitido distinguir la hetero-geneidad de poblaciones en un mismo tumor, e incluso ocasionalmente, ha sido posible identificar la evolución ge-nómica de sus clonas en condiciones pre y postratamiento17. Basados en los cambios genómicos de las células tumorales, se pueden establecer estrategias terapéuticas personaliza-das a través de ensayos clínicos18.

las principales conclusiones generales obtenidas de los estudios de secuenciación y de expresión génica en las célu-las tumorales son: 1) cada tumor en promedio presenta de 30 a 100 alteraciones estructurales, y la mayoría de ellas corresponden a mutaciones puntuales (sustituciones, in-dels, amplificaciones); 2) existe heterogeneidad de patro-nes genómicos dentro de las poblaciones de un mismo tumor; 3) los tipos de mutaciones, transición (sustitución de una pirimidina por otra, o de una purina por otra) y trans-versión (sustitución de una pirimidina por un purina o viceversa), difieren entre los diferentes tipos de tumores; 4) algunos tumores sólidos en niños presentan menor cantidad de alteraciones génicas1,11.

una nueva taxonomía de los tumores se está escribiendo al emplear como criterios sus perfiles genómicos. Esta de-terminación integral genómica mejorará el diagnóstico clí-nico y podrá ser usado en las estrategias terapéuticas personalizadas; y aunque la aplicación de estos agentes an-ticancerosos podrá generar resistencia secundaria al trata-miento, debido a la inestabilidad genómica inherente a las células tumorales, como ha sucedido en el caso del empleo del imatinib, los cambios genotípicos de esta resistencia po-drán ser potencialmente identificados, para re-diseñar la siguiente estrategia terapéutica molecular18.

biomarcadores moleculares clásicos y no clásicos en Oncología

El análisis molecular de biomarcadores en oncología se en-cuentra en progreso, sin embargo la incorporación de ellos a la práctica clínica requiere aumentar nuestro entendimien-to de los cambios genéticos y epigenéticos que conducen a la malignidad, y comprobar su validación de utilidad clínica. Algunos marcadores moleculares son actualmente emplea-dos como marcadores diagnósticos, pronósticos, predictivos (dependiente del tratamiento), y asociados al diagnóstico (implican diferentes tipos de asociación). Algunos ejemplos de marcadores “clásicos” de diagnóstico (MD) son la inmu-nofenotipificación en linfomas no-Hodgkin, la hibridación in situ para determinar la presencia del cromosoma Philadel-phia en leucemia mielocítica crónica; de marcadores pro-nósticos (MP), la determinación de mutaciones de p53 en diferentes cánceres; de marcadores predictivos (MPe) la de-terminación del receptor-2 del factor de crecimiento epi-dérmico (HEr2-ErBB2) en cáncer mamario; y marcadores asociados al diagnóstico (MAD), como la mutación V600E de BRAF en melanomas. Algunas agencias gubernamentales como la Food and Drug Administration (FDA), en Estados unidos de Norteamérica se encargan de la regulación del empleo de pruebas de diagnóstico molecular en la práctica clínica.

A continuación se mencionan algunos biomarcadores mo-leculares identificados en 6 tipos de neoplasias malignas, que a través de estudios clínicos han demostrado niveles altos de evidencia en la asociación diagnóstica o pronósti-ca19. En gliomas: codeleción de 1p/19q (MD), mutación de IDH (MP), metilación de MGMT (MP y MPe); en cáncer mama-rio: expresión del receptor estrogénico Er-a), expresión de 21 y 70 genes en las pruebas Oncotype y MammaPrint (MADs) y células tumorales circulantes (CTC) en sangre como MP en pacientes con enfermedad metastásica20; en cáncer colónico: mutaciones de KRAS (MPe), inestabilidad microsatelital por defectos en la reparación del DNA (MAD), la molécula 5-de adhesión celular relacionado con el antíge-no carcinoembrionario (MAD), mutaciones de BRAF y KRAS (MADs), CTC, ColoPrint (microarreglo simplificado de expre-sión génica de 18 genes asociados al pronóstico de pacientes con cáncer colorrectal en etapas I-III)21 e infiltración de lin-focitos en el microambiente tumoral (MADs); en cánceres broncogénicos de células no-pequeñas: mutaciones del do-minio tirosina-cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico y de KRAS (MPes), y fusión del gen ALK (MPe); en cáncer de próstata: el antígeno prostático específico-PSA (MD), el RNA no codificante PCA3 (MD) y CTC (MP)22; y en


leucemia mielocítica aguda: mutaciones de NPM1, CEBPA, KIT, FLT3, WT1 (MPes)19.

En diversos tipos de neoplasias malignas han sido detecta-das diferentes alteraciones cromosómicas totales (aneuploi-día de diversos tipos) o segmentarias (deleciones de tipo homocigotas/hemicigotas, duplicaciones, translocaciones) y cambios en el número de copias de regiones de DNA23, que frecuentemente se asocian a variaciones pronósticas, como en sobrevida postratamiento y riesgo de recaídas. En las cé-lulas cancerosas han sido identificadas gran cantidad de va-riaciones somáticas en el número de copias de regiones particulares (CNVs), cuya mayoría afectan a las familias de genes relacionados con la regulación de la apoptosis (por ejemplo, BCl2), de la proliferación y de la vía NF-kB24. Fre-cuentemente las mutaciones somáticas se localizan en sitios frágiles (regiones que muestran elevadas tasas de ruptura cromosómicas en respuesta a agentes nocivos del DNA), e incluyen amplificaciones, reducciones (hemicigotas/homo-cigotas) y pérdida de la heterocigosidad. las amplificaciones generalmente se ubican en genes que contribuyen a la oncogénesis (por ejemplo, MYC, MYCN, ERBB2, EGFR, AKT2, REL, etc.), y las deleciones se localizan en genes re-cesivos en el desarrollo del cáncer, principalmente TSG (por ejemplo, CDKN2A, PTEN, RB, SMAD4, TP53, NF2, MLH1, etc.)21,24.

El ejemplo más sobresaliente de la utilidad de los ensayos de expresión génica en la práctica clínica oncológica ha sido la determinación de los patrones de expresión de 70 genes, a través de un simplificado microarreglo de RNA, relaciona-do con el riesgo de desarrollar metástasis distantes en pa-cientes con cáncer de mama en etapa I (ganglios axilares sin infiltración tumoral), el cual ayuda a decidir la prescripción o no, de tratamiento adyuvante con quimioterapia. Este mi-croarreglo denominado MammaPrint emplea 1,900 sondas de DNA, y demostró su utilidad para predecir la sobrevida de este grupo pacientes. A partir de 2007, esta prueba genómica fue validada para su uso clínico por la FDA25.

Han sido encontradas muchas alteraciones epigenéticas en diferentes cánceres humanos; sin embargo la mayoría de los patrones de las principales alteraciones epigenéticas es-pecíficas en cada uno de los 200 tipos de neoplasias malig-nas, están actualmente siendo exploradas.

En conclusión, conviene remarcar que la secuenciación de los genomas de las células tumorales es sólo el principio de un largo viaje cuya meta es el análisis molecular integral de los procesos de iniciación y progresión del cáncer.

El modelo del cáncer mamario

uno de los tipos de cáncer estudiados desde el nivel genómi-co estructural y funcional es el cáncer mamario. El cáncer mamario es una enfermedad heterogénea causada por la acumulación progresiva de alteraciones genéticas, que in-cluyen mutaciones puntuales, indels, duplicaciones, CNVs y rearreglos y translocaciones cromosómicas; y simultánea-mente por la acumulación de cambios transcriptómicos y epigenomómicos.

El cáncer mamario en su mayoría es de presentación espo-rádica, originado por alteraciones genéticas de las célu- las glandulares mamarias (somáticas) y sólo el 10% de todos los cánceres mamarios se asocian a mutaciones de las

células germinales (antecedente familiar). los genes que heredan la susceptibilidad a desarrollar cáncer mamario se clasifican en 3 tipos de acuerdo a su penetrancia: alta, mo-derada y baja. las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 son de alta penetrancia, su presentación aumenta el riesgo de 10 a 30 veces de desarrollar cáncer mamario, comparados con la población general; BrCA1 y BrCA2 funcionan como TSG en el proceso de reparación del DNA de recombinación homólo-ga. otros genes mutados que aumentan en menor grado la susceptibilidad a desarrollar cáncer mamario, son TP53, PTEN, StK11/LKB1 y CDH1; CHEK 2, ATM, BRiP1y PALB2; y FGFR2 y MAP3K1 (grupos que han demostrado, moderada y baja penetrancia)26.

los cánceres mamarios esporádicos son causados por la acumulación progresiva de 50-80 alteraciones genéticas so-máticas27; muchas de ellas resultan de errores en la replica-ción del DNA, coincidentes con exposición de mutágenos exógenos y endógenos. la secuenciación de los exomas de más de 500 cánceres mamarios han identificado en prome-dio 30,000 mutaciones somáticas (92% puntuales, 8% in-dels); de ellas, 70% alteran el marco de lectura, 25% no lo alteran o son silenciosas y 5% se presentan en los genes de los rNAs o alteran el splicing28. los principales genes muta-dos en los cánceres mamarios corresponden a PI3KCA, TP53, CDH1, GATA3, CDH1, PTEN y AKT, RB1, MLL3; MAP3K1 y CDKNiB. las principales vías de señalamientos intracelula-res alteradas en los cánceres mamarios incluyen la del in-terferón, del control del ciclo celular, de las de reparación del DNA, de p53, AKT, TGF-α, Notch, y de factores epider-males de crecimiento y de sus receptores, EGFr, FGF, ErBB2, rAS y PI3K26.

Algunas regiones del genoma se encuentran frecuente-mente amplificadas en los cánceres mamarios, entre ellas las regiones 17q12 (que contiene el oncogén HEr2), 11q13 (CCDN1), 8q24 (MYC) y 20q13. la mayoría de estas regiones contienen varios genes que son importantes para el meta-bolismo del DNA y para el mantenimiento de la integridad cromosomal28.

la secuenciación completa del genoma de los cánceres mamarios conduce el diagnóstico más preciso y dirige el tra-tamiento27. Sus variantes inherentes como CNVs y SNPs, y sus alteraciones somáticas adquiridas (CNAs) se asocian a diferentes patrones de expresión de los genes de transfor-mación en los cánceres mamarios, por efecto cis y trans. las CNAs actúan en cis, cuando impactan la expresión de las propias células tumorales (en una ventana de 3Mbp), como por ejemplo las deleciones de PTEN, PPP2R2A, MTAP, MA-P2K4 y del gen del receptor de estrógenos. las alteraciones en trans, afectan a genes en otros sitios del genoma, por ejemplo repercuten en diferentes vías de señalamientos, como en la deleción del receptor de linfocitos T, el cual participa en la respuesta inmunológica adaptativa; o en de-leción AurKB que participa en el mantenimiento de la esta-bilidad cromosómica29.

las diferentes alteraciones en los patrones de expresión de las células de los cánceres mamarios se emplean actual-mente como criterios taxonómicos de clasificación, los cua-les se asocian a comportamientos biológicos/clínicos diferentes de pronóstico y predicción. A través de estos pa-trones de expresión, los cánceres mamarios se han clasifica-do en 4 tipos: tumores luminal A (receptor de estrógeno positivo), luminal B (receptor de progesterona positivo),


tumores con amplificación de HER2 y tumores de tipo basal (triple negativo, con expresión de queratinas basales). la mayoría de los estudios han demostrado que los cánceres mamarios de tipo basal cursan con menor tiempo de recaída y peor supervivencia, comparativamente a los de tipo lumi-nal30. la determinación de nuevos parámetros moleculares en los cánceres mamarios han identificado 2 nuevos subti-pos, el tipo normal y el tipo con claudinas bajas, así como diferencias en las células tumorales en las vías de presenta-ción antigénica, las cuales se mantienen estrechamente relacionadas con la respuesta inmunológica innata y adapta-tiva del paciente31,32.

El estudio integral molecular actual de los cánceres ma-marios incluye determinar CNVs, CNAs, patrones de meti-lación del DNA, secuenciación del exoma, patrones de los rNAm, la secuenciación de los microrNAs y la secuenciación y estudio de fase reversa de sus proteínas/fosfoproteínas28. El Cancer Genome Atlas Network ha publicado recientemen-te un catálogo integral de las principales características ge-nómicas y proteómicas de los 4 subtipos de los cánceres mamarios, que se resumen en la tabla 1.

El entendimiento de los mecanismos reguladores epigené-ticos en cánceres mamarios y en general, en la mayoría de los tumores se encuentra en progreso. Desde hace 4 años, se está realizando un gran esfuerzo por múltiples investigado-res independientes y aquellos que conforman los grupos del Proyecto Epigenoma Humano y del TCGA33. Actualmente, sólo algunas determinaciones epigenómicas de los cánceres mamarios han sido trasladadas a su aplicación clínica. En particular, el estudio epigenómico de los cánceres mamarios esporádicos, ha identificado frecuentemente el silencia-miento epigenético del gen BRCA1 por la hipermetilación de

su promotor34. recientemente Heyn et al. en un estudio de 15 parejas de gemelas monocigotas con discordancia al de-sarrollo de cánceres mamarios, identificó 403 diferencias en los patrones de metilación de dinucleótidos CpG de varios de los genes relacionados con la transformación de cánceres mamarios35.

Conclusiones

En las células de los diferentes tipos de cáncer se presentan alteraciones genómicas, epigenómicas y proteómicas. El progreso tecnológico en el estudio genómico ha permitido la determinación de estas alteraciones con mayor resolución picométrica y simultánea y masivamente de sus mediciones en los distintos procesos celulares fenotípicos. Actual- mente, muchas investigaciones están dirigidas en la deter-minación de los perfiles epigenómicos, de las vías de seña-lamientos oncogénicos, y en la participación de la regulación de expresión génica por las diferentes regiones del DNA no-codificante.

El cáncer mamario es uno de los modelos que ha sido ma-yormente estudiado desde la perspectiva molecular. Su caracterización en los niveles de genómica estructural, de genómica funcional y proteómico, han permitido construir una nueva taxonomía que los divide en 4 tipos. Esta nueva clasificación complementa a las clasificaciones clínicas y morfológicas, permitiendo aumentar el entendimiento de su biología y concomitantemente el potencial de sus estrate-gias terapéuticas. El progreso en los estudios moleculares en cánceres mamarios seguirá aumentando nuestro conoci-miento de su biología y, sobre su intervencionismo terapéu-tico y preventivo.

Tabla 1 Principales características genómicas y proteómicas de los subtipos de cáncer mamario*

Subtipos luminal A luminal B Tipo basal Tipo HEr2

Er/HEr2 (%) 87 82 10 20

HEr2 (%) 7 15 2 68

Triple neg (%) 2 1 80 9

Vía TP53TP53 mut.

(14%) (31%) (84%) (75%)

Vía PIK3CA/PTENmutaciones

PIK3CA (49%)PTEN (13%)




Vía rB1 Amplif. de ciclina D (29%)

Amplif. de ciclina D(58%)

Mut. rB1 (20%) Amplif. de ciclina D (38%)

Número de copiasGanancia/pérdida

Diploide (mayoría) 1q,8q/8p,16q

Aneuploide (mayoría)1q,8q/8p,16q

Aneuploide (mayoría)Inestabilidad genómica+++

Aneuploide (mayoría)Inestabilidad genómica+++

Expresión de rNAm

Proliferación celular

Alta de Er

Baja

Baja de Er

Alta

Negativa

Alta

De HEr2

Alta

otras mutaciones GATA3 (14%)MAP3K1 (14%)

MAP3K1 (5%) PIK3r1 (8%)

Metilación del DNA Fenotipo de hipermetilac. Fenotipo de hipometilac.

Expresión de proteínas

Vía de señal. de estrog. +++

Vía de señal. de estrog. + Vía de repar. del DNA +++ Vía de señal. de HEr2 +++

*Modificado de The Cancer Genome Atlas Network28.




Financiamiento

los autores no recibieron patrocinio para llevar a cabo este estudio.

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* Autor para correspondencia: Andrés Molina Enríquez N° 361, Colonia Ampliación Sinatel, C.P. 09479. Delegación Iztapalapa, México D.F., México. Teléfono: (55) 5674 3439. Correo electrónico: [email protected] (Víctor Manuel Valdespino-Gómez).

ArTíCulo DE rEVISIóN

Organización estructural y funcional del genoma humano: variación en el número de copias predisponentes de enfermedades degenerativas

Víctor Manuel Valdespino-Gómeza,*, Patricia Margarita Valdespino-Castillob y Víctor Edmundo Valdespino-Castilloc

a Departamento de Atención a la Salud, Universidad Autónoma Metropolitana-Unidad Xochimilco, México D.F., Méxicob Instituto de Ecología, Universidad Nacional Autónoma de México, México D.F., México c Unidad Médica de Atención Ambulatoria, Instituto Mexicano del Seguro Social, Campeche, Camp., México

Palabras ClaVE organización estructural y funcional del genoma humano; Variaciones en el número de copias; Enfermedades degenerativas; México.

resumen los procesos de salud y enfermedad humana pueden ser analizados desde niveles macroscópicos, microscópicos y nanóscopicos. El avance en los diferentes aspectos del conocimiento biológico molecular de finales del siglo XX y principios del siglo XXI permiten progresar en su análisis.los proyectos Genoma Humano, HapMap y 1000 Genomas han avanzado en el análisis estructu-ral del genoma humano. recientemente, el Proyecto del Consorcio Enciclopedia de los Elemen-tos del DNA (ENCoDE) ha iniciado el análisis de los principales componentes funcionales rela-cionados con el estudio del genoma humano, explorando las variantes genómicas y epigenómicas que se presentan en la mayoría de tipos celulares del organismo humano. los avances en el entendimiento de la regulación de la expresión génica logradas por ENCoDE se encuentran revolucionando la comprensión de los procesos moleculares de la salud y de mu-chas enfermedades.En este artículo abordamos los principales conceptos de la organización estructurales del geno-ma humano y los primeros conceptos modernos de su organización funcional en condiciones de salud, y comentamos algunas de las principales alteraciones en el número de copias de regiones particulares del genoma, que predisponen a algunas enfermedades degenerativas complejas.

organización estructural y funcional del genoma humano: variación en el número de copias predisponentes de enfermedades degenerativas 427

Introducción

El estudio de las diferentes razas humanas relacionadas con indicadores de salud, demuestra que existen diferencias ge-néticas y epigenéticas en sus poblaciones. los datos del análisis del genoma humano nos permiten entender la varia-bilidad genómica en las poblaciones y facilitan las vías para los avances en el progreso de la medicina y la biotecnología. los análisis comparativos de los genomas completos de dife-rentes poblaciones humanas y de especies cercanas, han identificado dos grandes grupos de variantes genéticas rela-cionadas con la enfermedad, las primeras relacionadas con enfermedades monogénicas/cromosómicas por variantes genéticas raras que afectan predominantemente una carac-terística fenotípica (por ejemplo, fibrosis quística, enferme-dad de Huntington), y el segundo grupo, enfermedades poligénicas multifactoriales más frecuentes, generalmente enfermedades crónico-degenerativas, que implican comple-jas características fenotípicas (por ejemplo, diabetes, cán-cer, enfermedades cardiacas, enfermedades autoinmunes).

los diferentes estudios de asociación pangenómica de las variantes genéticas estructurales relacionadas con enferme-dades poligénicas multifactoriales han logrado solo un éxito limitado en su entendimiento, particularmente porque ade-más de la obtención de la información estructural al secuenciar el genoma humano, se requiere entender la organización funcional y la regulación de la expresión génica.

En el campo de la genética humana, los estudios biológi-cos experimentales de las últimas 2 décadas del siglo XX y de la primera del presente, han logrado 3 avances puntuales técnico-conceptuales importantes: la factibilidad de estudiar los genomas completos de diversos organismos a través del uso de micromatrices o microarreglos de DNA (los cuales pueden rastrear cientos de miles de reacciones moleculares en paralelo para detectar conjuntos de genes específicos o para medir la actividad génica en diferentes células), la identificación del código epigenético (cambios químicos me-nores del DNA que son provocados por los señalamientos del entorno extracelular) que modula la expresión genética1, y muy recientemente la integración de los códigos genético

y epigenético humanos para entender más profundamente la regulación de la expresión genómica.

avances en el estudio de la genómica estructural

En el año 2003, el Proyecto Genoma Humano (HGP) después de 14 años de investigación publicó el primer borrador de la secuencia nucleotídica del DNA humano (secuencia del 97% de la eucromatina del genoma humano haploide). En esa fecha, el estudio del HGP cubrió incompletamente el análi-sis de la totalidad del DNA, ya que algunas regiones de la heterocromatina no fueron analizadas (aproximadamente el 8% del genoma total), y fue el siguiente año cuando se com-pletó el estudio de la secuencia en un 99.99%. Cuatro años después, Venter y colaboradores publicaron la secuencia del genoma diploide de un individuo2. la secuencia del genoma humano permitió la expansión de diferentes campos de la medicina molecular y mejoró el entendimiento de la evolu-ción humana. la secuencia del DNA humano ha sido guarda-da en bases de datos disponibles para consulta en Internet, y el análisis global para identificar, por ejemplo, regiones codificantes (genes) o no-codificantes, requiere el empleo de herramientas bioinformáticas.

la Bioinformática (la unión entre la informática y la biolo-gía) como disciplina, permite la organización y el análisis de megadatos genómicos, su aplicación inicial generó la base de datos denominada GenBank, y posteriormente centena-res de bases de registro, análisis y predicción, las cuales permiten realizar asociaciones y correlaciones. Como vere-mos adelante la generación de una gran variedad de deter-minaciones de variables genéticas y epigenéticas en condiciones de salud y enfermedad, hacen que el análisis bioinformático se haya convertido en una herramienta indis-pensable para establecer asociaciones de variables genó-micas con característica celulares fenotípicas y permitir predicciones en los fenómenos biológicos.

Todos los seres humanos contienen secuencias genómicas únicas, por lo que la secuencias publicadas por el HGP no representan la secuencia exacta del genoma de cada

Human genomic structural and functional alterations: copy number variation in degenerative diseases predisposition

abstract Biological processes in human health and disease can be studied by macroscopic, microscopic and nanoscopic scales. The scientific biological advances obtained at the end of XX century and at the beginning XXI century allow their analysis progress.Human Genome, HapMap and 1000 Genomas Projects have advanced in the structural analysis of the human genome. recently the Encyclopedia of DNA Elements Project has initiated the analysis of the main human genome functional components, exploring the genomic and epige-nomic variants that take place in most cellular types of the human body. The progress in eluci-dating the regulation of gene expression, obtained by ENCoDE Project, are shaking up the un-derstanding of the molecular process involved in human health and disease.Here, we describe the main concepts of genome structure and the modern concepts related to functional genome organization, and review some of the main copy number variations that pre-dispose some complex genetic diseases.

KEYWOrDsStructural and functional genome organization; Copy number variations; Degenerative diseases; Mexico.


individuo, sino más bien corresponden a la referencia de un grupo pequeño de donadores anónimos. la información ob-tenida por el HGP ha logrado avances notables en el inicio del entendimiento molecular de la diversidad genética, una vez completada la secuenciación del genoma humano por el HGP, los siguientes estudios de la variación del DNA humano continuaron a través del HapMap Project (HMP), el cual deter-minó mapas de haplotipos o “haps” asociados a diferentes poblaciones (grupos de secuencias génicas adyacentes), por medio de la identificación metodológica de polimorfismos de un solo nucleótido o single-nucleotide polymorphism (SNPs), junto con algunos haplotipos relacionados al riesgo mayor o menor de desarrollar algunas enfermedades cróni-co-degenerativas. la denominación de SNPs corresponde a variaciones en las secuencias del DNA que se presentan en aproximadamente en el 1% de la población, mientras que el concepto de “mutaciones”, corresponde a las variaciones que se presentan con absoluta menor frecuencia. la mayo-ría de estos SNPs corresponden a variaciones neutrales y sólo el 1% de ellos, presentan repercusión funcional. los di-ferentes patrones de polimorfismos de DNA humano se pue-den asociar con variaciones en la resistencia a enfermedades específicas y a respuestas metabólicas diferentes a medica-mentos específicos. El proyecto HapMap a través de 3 fases de estudio (2002-2009), determinó los principales haploti-pos entre los genomas de poblaciones europeas, asiáticas y africanas, identificados a partir de patrones de grupos de SNPs. Más tarde, el proyecto 1000 Genomes (2008) obtuvo un catálogo más detallado de las variaciones genéticas hu-manas a partir del análisis de 1,000 donadores anónimos de diferentes grupos étnicos (variaciones estructurales, varia-ciones en el número de copias, retroelementos, SNPs, etc.).

los haplotipos, las mutaciones, los SNPs y otras variantes estructurales en el genoma humano, como el número de co-pias de segmentos o regiones específicas contribuyen a la diversidad genética en las poblaciones humanas, y algunas de ellas, se han asociado a diferentes enfermedades. To-das estas variantes modifican estructuralmente las regiones codificantes (de proteínas) y las regiones no-codificantes. la continuación de los estudios del genoma humano han sido coordinados por el Encyclopedia of DNA Elements Project (ENCoDE). recientemente, un numeroso grupo de investiga-ciones coordinadas por el Consorcio Enciclopedia de los Ele-mentos del DNA, destinadas a encontrar todos los elementos funcionales en el genoma humano, publicaron sus resulta-dos en 30 artículos simultáneos3. El Consorcio ENCoDE, em-pleó diferentes tecnologías para la identificación de cambios genéticos y epigenéticos que funcionan como marcas regula-torias de la expresión génica (reguloma), y demostraron que las regiones no-codificantes del DNA humano (más del 80% del genoma total) participan en la regulación funcional de la expresión génica, y que esta regulación se encuentra contro-lada por múltiples sitios localizados cerca y distante de las regiones codificadoras del gen. Las variaciones en estos sitios se asocian al desarrollo de diferentes enfermedades3-6.

1.1 organización estructural del genoma humano

El genoma humano está constituido por una secuencia de 3.2 x 109 nucleótidos, organizado y compactado en 23 pares

de cromosomas (22 pares de autosomas y 2 cromosomas se-xuales). El genoma humano globalmente puede ser anali-zado a partir de sus elementos estructurales y de sus elementos funcionales. los primeros corresponden por ejemplo a regiones codificantes de proteínas y a regiones no-codificantes; los segundos a los componentes que parti-cipan en interacciones, regulación y función biológica. Den-tro del genoma humano se encuentran 23,000 genes o regiones codificantes de proteínas (similar al número de ge-nes en otros mamíferos y en algunas plantas); constituidos por exones e intrones en una proporción de secuencias de 1:24). El genoma humano a diferencia de genomas de otros organismos cuenta con mayor cantidad de segmentos o re-giones duplicadas; las secuencias repetitivas del genoma humano corresponden a diferentes tipos de regiones: trans-posones, regiones intergénicas, seudogenes, repeticiones cortas, repeticiones largas y repeticiones en tándem.

la larga cadena de 3.2 meganucleótidos o megabases del DNA humano se encuentra enrollada por un complejo de proteínas organizadas, que en conjunto constituyen la cro-matina. los componentes de esta larga cadena de DNA del genoma humano pueden ser estudiados a través de diferen-tes enfoques organizacionales: conformando cromosomas, en regiones DNA codificantes y no-codificantes, en zonas constitutivas de genes y seudogenes, etc.

El DNA humano cuenta con regiones no repetitivas donde se localizan los genes que codifican proteínas y los genes que codifican diferentes rNAs “clásicamente” funcionales (por ejemplo, rNA ribosomal, rNA de transferencia). Sólo el 1% del total del genoma humano, corresponde a re-giones exónicas, mientras que el 24% lo abarcan las regiones intrónicas. El DNA que codifica proteínas es el componente más ampliamente estudiado del genoma humano. El DNA co-dificante está constituido por 20,687 genes aproximadamen-te; en promedio de 500 a 1,000 genes se ubican en cada cromosoma; un gen en promedio está constituido por 10 a 50 kilonucleótidos o kilobases (kn o kb), pero entre ellos existe gran variabilidad. Las regiones codificantes de los ge-nes corresponden a los exones. En el genoma humano se han identificado 180,000 exones (aproximadamente 10 exones por cada gen), los cuales en conjunto corresponden aproxi-madamente a 30 megabases de extensión (1% del genoma). Los intrones (regiones intragénicas no-codificantes) corres-ponden al 24% del genoma humano, son secuencias de DNA cuya longitud es de 10 a 100 veces mayor comparativamen-te al de los exones; un tipo de ellos son los 5’-uTrs o los 3’-UTRs. Vecinos a los exones/intrones se han identificado a las regiones no-codificantes conocidas como reguladoras (8%-20% del genoma humano) -aunque la identificación de éstas como veremos adelante, se ha ampliado significativa-mente de acuerdo a los estudios de ENCoDE-. los grupos de proteínas con mayores porcentajes de regiones codificantes dentro del exoma (todos los exones del genoma), son los factores de transcripción (2,067 correspondiente al 12%), las transferasas (8.8%), otras proteínas que se unen al DNA (8.5%), proteínas transportadoras (6.4%), proteínas recepto-ras (6.3%), moléculas de señalamientos (5.6%), y enzimas moduladoras (5%); muchas proteínas no han sido clasifica- das (4061 que corresponden al 23.6%). la secuenciación nu-cleotídica del exoma identifica las variantes de las secuen-cias codificantes de proteínas (por ejemplo, mutaciones autosómicas o recesivas de genes)7; pero este tipo de se-


cuenciación es sólo una pequeña parte de la secuenciación del genoma completo.

las regiones repetitivas del genoma (DNA-rr) abarcan el 98% de su totalidad, e incluyen regiones de RNA no-codifi-cantes, seudogenes, intrones, regiones no traducidas del rNAm (uTrs), secuencias regulatorias, secuencias repetiti-vas (intergénicas) y secuencias relacionadas con elementos movibles o transposones. Globalmente, las regiones de DNA-rr corresponden a regiones denominadas pseudogenes (aproximadamente 14,000) y a regiones relacionadas con RNAs no-codificantes y micro/mini RNAs (aproximadamente 18,400). las regiones del DNA-rr dentro del genoma huma-no pueden distribuirse en conjuntos o tándems, y en repeti-ciones interpuestas entre regiones definidas como genes o exones/intrones y seudogenes. El 8% aproximadamente del genoma humano consiste en secuencias repetitivas de DNA denominadas repeticiones en tándem; éstas son muy varia-bles dentro de los individuos (se emplean como marcadores en análisis forense del DNA); las secuencias repetitivas de menos de 10 nucleótidos se denominan microsatélites, y aquellas entre 10-60 nucleótidos de longitud se denominan minisatélites8.

los transposones son el componente más grande del geno-ma humano (45%), los cuales son elementos movibles dentro del DNA y corresponden a secuencias que se pueden replicar e insertar copias de ellos en diferentes localizaciones del genoma (“genes saltarines”), algunos de ellos parecen re-trovirus endógenos, los cuales se encuentran integrados permanentemente y son heredados en la duplicación celu-lar. Existen 2 tipos de transposones, los de clase 1 o retro-transposones y los de clase 2 o DNA-transposones. los retrotransposones en sus procesos de duplicación y despla-zamiento a otros sitios del genoma son inicialmente tran-scritos a rNA, y pueden ser clasificados en repeticiones terminales largas (lTrs) y repeticiones terminales no-largas (ambos corresponden al 8.3% del genoma, en elementos in-tercalados largos (lINEs) que corresponden a 20% del geno-ma humano, y en elementos intercalados cortos (SINEs) que corresponden al 13% del genoma humano). los DNA-transpo-sones son más escasos (3%) y no emplean al rNA como ele-mento intermediario para duplicarse y desplazarse. El retrotransposon Alu es el transposón más frecuente in-tercalado en el genoma humano, cuenta con 300 pb y co-rresponde aproximadamente al 11% de este (más de un mi-llón de repeticiones), recientemente se identificó que participa en el direccionamiento ribosomal de las proteínas. Como es conocido, la transferencia de genes ex vivo se rea-liza frecuentemente empleando sistemas de virus recombi-nantes, sin embargo algunos sistemas que emplean transposones pueden ser más eficientes en condiciones par-ticulares (por ejemplo, el sistema Sleeping Beauty en linfo-citos T)9.

los seudogenes son secuencias de DNA, relacionados o pa-recidos con genes conocidos, los cuales han perdido su capacidad para codificar proteínas por la acumulación de mutaciones múltiples. los seudogenes son generalmente no funcionales, y forman los “fósiles genómicos” (genes de nuestros ancestros, que han sido silenciados); por lo que parecen servir como material conservado del proceso evolu-tivo del individuo.

Los RNAs no-codificantes (RNAsnc) participan en el proce-samiento del rNAm y en la regulación de la síntesis de las

proteínas, el genoma humano contiene aproximadamente 7,000 regiones de rNAsnc.

los genomas humanos entre los individuos varían en su secuencia nucleotídica en menos de 0.1%. la complejidad de la organización del genoma humano ha sido mejor enten-dida gracias al progreso de las técnicas en el análisis de la secuenciación del DNA. En las últimas décadas los secuen-ciadores de DNA de segunda generación (empleando tubos capilares) y tercera generación (secuenciación masiva en paralelo), han favorecido la secuenciación rápida (billones de nucleótidos por semana) de grandes segmentos de DNA y rNA y su costo ha disminuido (se calcula que para el año 2014, el costo de la secuenciación del genoma humano será de 1,000 dólares). Además de lograrse secuenciaciones nu-cleotídicas más rápidas y económicas, han sido desarrolladas otras técnicas que complementan la exploración genómica, entre ellas los microarreglos de DNA y rNA, la secuenciación empleando SNPs (que exploraran marcadores polimórficos y no polimórficos a resoluciones de 10-20 kb), la hibridación genómica comparativa (CGH) y el cariotipo virtual. las dife-rentes sondas en estos ensayos (por ejemplo, cDNA, BAC clones, oligonucleótidos) pueden identificar regiones genó-micas asociadas e involucradas en enfermedades específi-cas, determinar el número de copias de regiones de DNA (sondas no-polimórficas) e incluso identificar condiciones como de pérdida de la heterocigosidad (loH) de los alelos.

El DNA no-codificante varía grandemente entre los geno-mas de las especies. En los organismos eucariontes la proporción de DNA no-codificante comparativamente a la del DNA-codificante es absolutamente mayor, así en el genoma humano la proporción es de 98:2. Mucho de este DNA no-codificante participa en la regulación transcripcio-nal y traduccional de los genes que codifican proteínas. Va-rias de las secuencias no-codificantes determinan el sitio donde los factores de transcripción se unen al DNA-codifi-cante. Las principales funciones de las secuencias no-codifi-cantes de DNA corresponden a regiones que codifican RNAs (son regiones no-codificantes para proteínas, pero sí para RNA no-codificante). Los RNAsnc participan principalmente en la regulación génica, de ellos, probablemente los más importantes son los microrNAs (los cuales participan en la regulación de traducción del 30% de los genes que codifican proteínas en los mamíferos).

Las regiones que codifican proteínas, RNA, intrones, re-giones reguladoras, y regiones no-codificantes contienen zonas conservadas en el tiempo (millones de años) relacio-nadas con la presión evolutiva y la selección positiva; mu-chas de regiones de DNA-rr regulan la estructura de los cromosomas o algunas de sus áreas (telómeros y centróme-ros) y corresponden a regiones de origen de la replicación del DNA; también regulan la estabilidad de los rNAm, la estructura de la cromatina (modificaciones postraducciona-les de las histonas y metilación del DNA) y la recombinación del DNA.

1.2 Variación en el número de copias de regiones particulares en el genoma humano

la variación en el número de copias de regiones particulares (CNVs) en el genoma humano corresponde a una varia- ción estructural de escala intermedia, que consiste en un


número anormal de una o más secciones del DNA. la infor-mación genética humana es diploide, contiene 2 copias en los cromosomas (a excepción de los cromosomas X y Y en los varones). los tipos de CNVs más frecuentes en una o varias regiones del DNA comprenden a deleciones, duplicaciones, inversiones y translocaciones. Estas variaciones oscilan en tamaño, de pocos cientos de bases a decenas de megabases (frecuentemente alrededor de 1,000 bp), las cuales condu-cen a rearreglos genómicos (dependiendo del tamaño, orientación, porcentaje, etc.). Particularmente las CNVs mayores a 10 Mgbp se denominan variaciones de escala ma-yor (por ejemplo, la trisomía del cromosoma 21 que supera a 100 Mgbp) y las CNVs menores a 1 kb, que se denominan indels (insersiones-deleciones). las CNVs pueden estar limi-tadas a un gen o a un conjunto de genes contiguos, lo cual influye en la variabilidad fenotípica, y en la susceptibilidad de diversas enfermedades. El aumento en el número de co-pias de un gen particular, incrementa la expresión de la pro-teína que codifica, como sucede con el gen de la quimiocina CCL3L1, que participa en la inmunoregulación de la respues-ta inflamatoria, y que se asocia con menor susceptibilidad para la infección con HIV; por el contrario un bajo número de copias del gen FCGR3B, receptor de membrana de neu-trófilos, células NK y macrófagos, puede aumentar la sus-ceptibilidad a desarrollar lupus eritematoso sistémico. El efecto funcional del CNVs depende del fenotipo y contexto celular y de las condiciones ambientales que rodean al individuo. Se ha estimado que en el genoma humano de indi-viduos no relacionados, las CNVs se presentan en el 0.4%10.

1.3 Variación en el número de copias en condiciones evolutivas adaptativas y en enfermedades del desarrollo y degenerativas

las CNV pueden ser heredadas o ser causadas por mutación de novo. Generalmente, las CNVs pueden ser causadas por rearreglos estructurales del genoma, como deleciones, du-plicaciones, inversiones y traslocaciones; las cuales se pro-ducen durante la meiosis por recombinación homóloga no-alélica, o por alteraciones en la replicación o reparación del DNA en la unión de extremos no-homólogos.

Algunos tipos de CNVs pueden corresponder a condiciones evolutivas adaptativas, por ejemplo en el aumento de más de 6 copias del gen de la amilasa AMY1 en las células de las glándulas salivales de los humanos, lo cual mejora la di-gestión de los alimentos compuestos por polisacáridos, com-parado con la presencia de dos copias en chimpancés. otro ejemplo es la CNVs de los genes de la β-defensinas, las cua-les funcionan como antibióticos naturales en la piel.

las CNVs en diferentes sitios del genoma de células ger-minales y somáticas humanas favorecen la susceptibilidad para desarrollar enfermedades complejas como el autismo, la esquizofrenia, la degeneración macular de la retina, la enfermedad de Crohn, el lupus eritematoso sistémico, la es-clerosis lateral amiotrófica y la infección por HIV-SIDA. Estas diferentes alteraciones en CNVs se asocian entre un 10% a 50% de la predisposición a desarrollar diversas enfermeda-des del neurodesarrollo, neurodegenerativas y autoinmu-nes, principalmente10-13. En algunos tipos de cánceres, las CNVs se asocian a la iniciación y progresión tumoral,

particularmente en algunos tipos de leucemias y linfomas y en algunos tumores sólidos14,15.

La identificación en el cambio del número de copias de segmentos de DNA (deleciones, ganancias, o amplificacio-nes) puede ser detectada en los ensayos de exploración ge-nómica empleando sondas no-polimórficas. Ejemplos de alteraciones en la CNVs son la inactivación por deleción o por LOH de los genes supresores tumorales y la amplifica-ción (ganancia en más de 10 veces) de algunos oncogenes en células tumorales (por ejemplo, Her2Neu).

los métodos clásicos que exploran la variación del núme-ro de copias de regiones del DNA en el genoma humano co-rresponden a los patrones denominados “huella génica” por determinaciones de microsatélites y minisatélites (DNA fin-gerprinting), por hibridación in situ con sondas fluorescen-tes, y CGH. la exploración moderna de las CNVs, tanto en regiones codificantes y no-codificantes, se realiza por estu-dios de genotipificación/secuenciación de “siguiente gene-ración”, como polimorfismos de fragmentos obtenidos por corte de enzimas de restricción, polimorfismos de fragmen-tos amplificados al azar, utilización de oligonucleótidos ale-lo-específicos, hibridación del DNA en microarreglos o empleando perlas nanométricas y por cariotipo virtual11,16,17. la diversidad en el número de copias de distintas regiones del DNA comprende el 12% de la variabilidad del genoma humano18.

avances en el estudio de la genómica funcional

la genómica funcional se enfoca a los aspectos dinámicos de la transcripción, traslación e interacciones proteína-pro-teína; su meta es entender las relaciones entre el genoma de un organismo con su fenotipo. los microarreglos de rNA y el análisis serial de expresión génica (SAGE) permiten la identificación de la variación comparativa de los transcritos en distintos tipos celulares y en diferentes condiciones de un mismo tipo celular.

las grandes funciones del DNA en el genoma son la repli-cación y la transcripción; sin embargo cada una de ellas se encuentra regulada por mecanismos complejos. En un orga-nismo, la transcripción, la traducción y el funcionamiento de sus proteínas determinan su fenotipo. El genoma como el mayor elemento jerárquico en estos procesos, se encuentra localmente programado para la sobrevivencia celular, sin embargo los señalamientos externos son elementos suficien-tes para modificar puntualmente sus tiempos y formas de expresión génica. la respuesta a los señalamientos externos es codificada por patrones diferenciales de proteínas (fre-cuentemente factores de transcripción) que interaccionan con secuencias de DNA directa o indirectamente y modifican la activación de los genes codificantes de proteínas o de rNAs.

El código epigenómico es un regulador importante de la expresión génica. las tecnologías en la exploración de los cambios moleculares epigenéticos del DNA han progresado marcadamente en las últimas 2 décadas, como es el caso de la inmunoprecipitación de la cromatina acoplada a la se-cuenciación del DNA1. Como hemos mencionado el genoma humano contiene muchas secuencias reguladoras de la ex-presión génica que conforman aproximadamente el 80% del


DNA total. la regulación de la expresión génica es mediada por códigos epigenéticos representados por modificaciones no covalentes de las histonas (por ejemplo, acetilación en sus colas N-terminales), y de patrones de metilación del DNA (de regiones promotoras de genes), que modifican el empaquetamiento de la cromatina (normalmente los di-ferentes tipos de células mantienen activo aproximadamen-te el 2% de su genoma a través de la cromatina abierta), facilitando o impidiendo la asociación de proteínas regula-doras y de factores de transcripción a las secuencias nucleo-tídicas de promotores génicos. Estos cambios funcionan como etiquetas bioquímicas llamadas marcadores epigené-ticos, que actúan como interruptores para controlar cuales genes serán leídos por la maquinaria transcripcional19. la cadena del DNA se comporta dentro de la regulación de su expresión, como una molécula polígama de una gran canti-dad de factores genéticos y epigenéticos.

Como hemos mencionado, el Consorcio ENCoDE logró ob-tener un mapa global del reguloma para determinar qué partes del DNA pertenecen a este y qué regiones participan en transcripción génica (regiones reguladoras, asociación con los diferentes factores de transcripción, modificaciones estructurales de la cromatina y químicas de las histo-nas)4,5,20. Considerando los mecanismos genómicos y epige-nómicos de la expresión genética, ENCoDE empleó para lograr su objetivo, múltiples metodologías que exploran si-multáneamente los principales componentes genéticos y epigenéticos. Entre las tecnologías empleadas más impor-tantes, destacan la inmunoprecipitación de la cromatina combinada con la secuenciación del DNA (ChIP-seq), que revela el lugar donde las proteínas se unen al DNA; el em-pleo de ensayos con la enzima DNasa 1 combinada con la secuenciación del DNA (DNase-seq), la DNasa corta sitios hi-persensitivos que corresponden a regiones de cromatina abierta, donde secuencias específicas son unidas a factores de transcripción y a la maquinaria proteínica de transcrip-ción; la secuenciación de los diferentes rNAs (rNA-seq) que identifica transcritos con corte-empalme diferencial, los RNAs no-codificantes, mutaciones postranscripcionales y fu-sión de transcritos; diferentes tipos de ensayos para identi-ficar el estado de metilación de los dinucleótidos CpG en las secuencias del DNA, como CAGE/rrBS, y el aislamiento de elementos reguladores por formaldehído (FAIrE-seq)3.

El proyecto ENCoDE empleó en su estudio 24 tipos de tec-nologías genómicas experimentales de segunda y tercera generación (algunas previamente mencionadas) para explo-rar más de 150 tipos celulares. Su estudio identificó y se-cuenció todos los rNAs transcritos en el genoma humano, los sitios de unión al DNA de cerca de 120 factores de trans-cripción, más de 70,000 regiones promotoras y 400,000 re-giones aumentadoras o enhancers; también identificó las regiones metiladas del DNA (las cuales corresponden gene-ralmente a los genes que no expresan), y los patrones de las modificaciones químicas de 13 tipos de histonas (los cuales ayudan a empacar el DNA en los cromosomas, conduciendo al aumento o supresión de la expresión génica)21. Este Con-sorcio demostró que cada tipo celular emplea diferentes combinaciones y permutaciones en los mecanismos regula-torios de expresión génica para constituir su propio fenoti-po. las conceptos más importantes concluidos por el Consorcio ENCoDE han permitido la construcción de un mapa de identificación de 3,000,000 regiones que participan

en la regulación de la expresión génica (muchos de ellos previamente identificados), la identificación de secuencias específicas de DNA que se unen a proteínas que participan en el reguloma, la obtención de un bosquejo preliminar de redes de factores de transcripción que se une al DNA para promover o inhibir la expresión génica, y determinaron que más del 75% del total del genoma humano es capaz de trans-cribir (distintos tipos de rNAs son transcritos en diferentes momentos y tipos de células), dichos transcritos correspon-den a moléculas funcionales que junto con otros diferentes factores de transcripción son entrelazados a múltiples ge-nes, provocando cambios en su nivel de expresión. los resultados del proyecto ENCoDE demuestran que las diferentes regiones no-codificantes del DNA deben ser necesa-riamente consideradas, para reinterpretar el efecto de las variaciones estructurales del DNA determinadas en los estu-dios de asociación pangenómicos previos, ya que aproxima-damente el 90% de las variaciones génómicas se presentan fuera de las regiones codificadoras de genes. En los próxi-mos años ENCoDE ampliará su estudio a otros tipos celula-res, y a la exploración del efecto de variantes de histonas y de otros diferentes factores de transcripción3,4,6,22.

Conclusiones

la comprensión de la organización estructural del genoma humano ha requerido del trabajo progresivo de muchos gru-pos biomédicos de investigación por más de 30 años. Hemos entrado a la etapa del estudio de la Genómica Funcional en estos últimos años. En la regulación de la expresión génica participan mecanismos genómicos y epigenómicos, cuyo análisis será empleado para mejorar el entendimiento de conceptos de salud como el desarrollo embrionario, la mul-ticelularidad, el envejecimiento y alteraciones de salud como las enfermedades crónico-degenerativas.

las variaciones en el número de copias de regiones par-ticulares son uno de los tipos de variaciones estructurales más frecuentes en el genoma humano; estas favorecen con-diciones evolutivas adaptativas, variabilidad en la respuesta a agentes externos y predisposición a algunas enfermedades del desarrollo y degenerativas.



Financiamiento

los autores no recibieron patrocinio para llevar a cabo este estudio.

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www.elsevier.es

* Autor para correspondencia: Hospital Ángeles Metropolitano. Tlacotalpan N° 59, Torre Diamante, Consultorio N° 735, Colonia Roma Sur, C.P. 06760, México D.F., México. Teléfono: (55) 5858 4039. Correo electrónico: [email protected] (Efraín A. Medina-Villaseñor).

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Tratamiento quirúrgico del carcinoma hepatocelular

Bernardo Franssenaa, Parissa Tabrizianb, Daniel M. Labowb, Sasan Roayaiec, Myron E. Schwartzd y Efraín A. Medina-Villaseñore,*

a Surgical Oncology Fellow, Mount Sinai Liver Cancer Program, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY., EUAb Associate Professor in Surgical Oncology, Mount Sinai Liver Cancer Program, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY., EUA c Associate Professor of Liver Surgery, Mount Sinai Liver Cancer Program, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY., EUA d Director of Liver Surgery, Mount Sinai Liver Cancer Program, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY., EUA e Surgical Oncology, Fellow American College of Surgeons, México D.F., México

PALABRAS CLAVE Carcinoma hepatocelular; Resección hepática; Trasplante hepático; Criterios de Milán; Tratamiento quirúrgico; EUA.

Resumen El carcinoma hepatocelular (CHC) es el sexto cáncer más común en el mundo y su incidencia está aumentando en países occidentales. La resección hepática es el tratamiento quirúrgico ideal en pacientes no cirróticos y en cirróticos, con la función hepática preservada y sin hipertensión portal. La sobrevivencia a 5 años después de la resección se encuentra entre el 41% y 74%. Los predictores de recurrencia incluyen el grado del tumor, la invasión vascular, el tamaño del tumor, número de tumores, presencia de lesiones satélites, niveles de alfa fetoproteína, transfusión y márgenes de la resección positivos para tumor. Alrededor del 15% de los pacientes se les puede realizar una segunda resección tras la recurrencia. El trasplante hepático se ha convertido en una útil herramienta terapéutica en los pacientes con CHC, con resultados excelentes aplicando los criterios de Milán, obteniendo sobrevivencia a 5 años de 70% con bajas tasas de recurrencia.

Surgical management of hepatocellular carcinoma

Abstract Hepatocellular carcinoma is the 6th most common cancer worldwide and its inciden-ce is increasing in the west. Liver resection remains the treatment of choice in non-cirrhotic and cirrhotic with preserved liver function and normal portal pressure. Careful patient selection

KEYWORDSHepatocellular carcinoma; Liver resection; Liver

434 B. Franssena et al

Generalidades

El carcinoma hepatocelular (CHC) es el cáncer primario del hígado más común y su origen es el hepatocito. Es el sexto cáncer más común en el mundo y su incidencia está aumen-tando en el occidente1. La mayoría de los casos, el CHC se desarrollan en hígados cirróticos, más comúnmente a causa de hepatitis virales tipo B y tipo C, pero también puede suceder por cirrosis alcohólica e incluso por esteatohepati-tis no alcohólica (NASH, por sus siglas en inglés). El cáncer de hígado ocurre en menor nivel en hígados no cirróticos. Estos tumores suelen ser silenciosos y no producir síntoma alguno hasta etapas avanzados cuando el tumor obstruye conductos biliares, invade vasos u otros órganos vecinos. Por este motivo hay métodos de vigilancia y detección tempra-na para pacientes con alto riesgo de padecer estos tumores y, así otorgarles tratamiento quirúrgico temprano y una me-jor oportunidad de curación. Tanto el estadio del tumor como la reserva hepática deben de tomarse en cuenta como parte de la estrategia terapéutica2. Las opciones terapéu-ticas no son mutuamente excluyentes y su uso debe indivi-dualizarse según las necesidades de cada paciente. Entre las opciones no quirúrgicas de tratamiento se encuentran la ablación por radiofrecuencia (ARF), quimioembolización transarterial (QETA) y con menos sustento científico, el uso de radioembolización Itrio radioactivo (Y-90) y la radiación externa3. La evaluación completa de un paciente con sospe-cha de CHC debe incluir tomografía o resonancia magnética contrastada, estudios de extensión para descartar la posibi-lidad de metástasis pulmonares o intraabdominales y estu-dios de función hepática, además de la evaluación cardiopulmonar realizada para evaluar riesgo quirúrgico. Cuando el tumor cumple con ciertas características por to-mografía o resonancia es posible hacer el diagnóstico sin biopsia, y así se evita el riesgo de implantar tumor en el trayecto de la aguja, al igual que otras potenciales compli-caciones4. La clave está en hacer una evaluación completa y posteriormente escoger el mejor tratamiento inicial. Debi-do a lo extenso del tema, la intención primaria de este capí-tulo será enfocarse en el manejo quirúrgico del CHC.

Criterios de selección para la resección hepática

La resección hepática es el tratamiento más apropiado para aquellos pacientes con hepatocarcinoma, en la ausencia de cirrosis. Dichos pacientes pueden ser sometidos a una ope-ración con baja morbilidad y mortalidad (< 5%)5. La mayoría de pacientes cirróticos tienen alteraciones en la función de su hígado y estos no son candidatos a resección hepática6. Empero, pacientes altamente seleccionados con cirrosis y función hepática normal con bilirrubina total menor a 1.0

mg/dL, pueden ser tratados exitosamente con resección he-pática, sin embargo la decisión de tratamiento en estos pa-cientes sigue siendo un reto7. En pacientes con cirrosis, una cuidadosa evaluación de la función hepática debe llevarse a cabo de forma preoperatoria para evitar la falla hepática postoperatoria2,8.

El éxito de la resección del CHC yace en identificar ade-cuadamente el grado de cirrosis y, valorar el riesgo de com-plicaciones y mortalidad de forma cuidadosa. Han surgido varios estudios con la intención de medir la función hepáti-ca, pero ninguno ha probado ser más efectivo que la clasifi-cación de Child-Pugh (tabla 1)9. Ha sido ampliamente demostrado que en pacientes con clasificación de Child-Pugh B o C, el insulto quirúrgico constituye un riesgo inaceptable. Otros estudios sugieren que en pacientes con hipertensión portal o un Child-Pugh B, el tratamiento quirúrgico no ofrece ventajas sobre el tratamiento no quirúrgico (ARF, QETA, etc.)10. Makuuchi y Miyagawa reportaron también que algu-nos pacientes con Child-Pugh A no eran buenos candidatos a tratamiento quirúrgico, basado en un algoritmo de 3 varia-bles: ascitis, bilirrubinas y porcentaje de retención de indio-cianina a los 15 minutos11. Aquellos pacientes con retención de más de 20% de indiocianina a los 15 minutos, no deben ser sometidos a una resección12. El grupo del Clínico de Barcelo-na identificó la ausencia de hipertensión portal clínicamente relevante y la bilirrubina < 1 mg/dL, como los mejores fac-tores para determinar a los candidatos para hepatectomía en caso de CHC. En este estudio los pacientes con un Child-Pugh A y mínima hipertensión portal (ausencia de várices por imagen, plaquetas > 100,000/mm3 o gradientes de presión venosa hepática < 10 mmHg), tenían una sobrevivencia a 5 años de 70% vs. 50% en aquellos pacientes Child-Pugh A con presencia de hipertensión portal13.

En cuanto al estadio del tumor, la presencia de metástasis extrahepáticas o invasión a la vena porta o a la vena cava

is paramount. Five year survival after resection is somewhere between 41%-74%. Predictors of recurrence include vascular invasion, tumor size, and presence of satellite lesions among others. About 15% of patients can receive a second resection after recurrence. Liver transplant has become a very valuable tool in the management of hepatocellular carcinoma with very good results when within the Milan criteria, with 70% 5-years survival and low recurrence rates.

transplant; Milan criteria; Surgical management; USA.

Tabla 1 Clasificación de Child-Pugh

Variable 1 punto 2 puntos 3 puntos

TP (INR) < 1.7 1.7-2.3 > 2.3

Albúmina (g/L) > 3.5 3.5-2.8 < 2.8

Bilirrubina (mg/dL) < 2.0 2.0-3.0 > 3.0

Ascitis AusenteLeve a

ModeradoSevera o

refractaria

Encefalopatía Ausente Leve (I-II)Severa (III-IV)

TP: tiempo de protrombina; INR: International Normalized Ratio. Clase A: 5-6 puntos, Clase B: 7-9, Clase C: 10-15

Tratamiento quirúrgico del carcinoma hepatocelular 435

inferior, son contraindicación para cirugía. El tamaño del tumor como parámetro aislado no ha demostrado ser un buen criterio de irresecabilidad14. Algunos autores conside-ran que las lesiones < 2 cm, deben ser tratadas con resec-ción hepática y otros con ARF15,16. Los pacientes con múltiples tumores hepáticos no son candidatos ideales, ya que en la mayoría de los casos son un reflejo de invasión vascular y metástasis intrahepáticas17. Sin embargo, si hay una pequeña lesión contralateral ésta puede ser tratada con ARF o con una resección hepática no anatómica o en cuña. En general, la invasión portal es contraindicación para la cirugía. En casos resecables donde la invasión portal es uni-lateral, los pacientes pueden en un 25%-30% de los casos, rebasar la expectativa de vida por varios meses al compa-rarse con un paciente que no se opera18.

La clasificación de estadiaje del Cáncer de Hígado del Clí-nico de Barcelona (BCLC, por sus siglas en inglés), permite estratificar a los pacientes y agruparlos según en tipo de terapia que más les favorece19. La figura 1 contiene la parte de la clasificación relevante a la resección, los esta-dios 0 y A. Dicha clasificación engloba varios de los concep-tos que se mencionaron en los párrafos previos.

Embolización de la vena porta

La embolización de la vena porta (EVP) puede ser utilizada para inducir crecimiento del remanente hepático de forma preoperatoria, cuando la reserva hepática es limítrofe o cuando se planea una resección muy extensa. En un estudio de 112 pacientes que fueron sometidos a EVP se notó que aquellos pacientes no cirróticos con remanentes de menos de 40% del volumen total o aquellos cirróticos con

remanentes menores al 60% tenían considerablemente más complicaciones, insuficiencia hepática, estancia intrahospi-talaria, y mortalidad a 90 días del postoperatorio20. La ausencia de hipertrofia en respuesta a EVP refleja una mala capacidad de regeneración y es por ende, una contraindica-ción para una hepatectomía mayor.

Manejo intraoperatorio

Los factores clave durante una resección hepática incluyen el uso del ultrasonido intraoperatorio, la resección segmen-taria, la oclusión del flujo vascular, mantener una presión venosa central baja y la técnica de transección del parén-quima.

El ultrasonido usado por el cirujano de forma transopera-toria facilita la resección, permitiendo la visualización de los vasos intrahepáticos y su relación con el tumor, también puede detectar tumores pequeños no identificados previo a la cirugía con otros estudios de imagen.

El conocimiento preciso y familiaridad con la anatomía del hígado incluyendo todas sus variantes es fundamental para la cirugía hepática segura. Los avances de la cirugía hepática en los últimos 30 años son en gran medida gracias al conocimiento de la anatomía segmentaria según Couin-aud21. La resección respetando las divisiones hepáticas seg-mentarias tiene ventajas oncológicas, debido a la tendencia de los tumores a invadir las ramas segmentarias de la porta y debe realizarse siempre que sea posible. Por otro lado en individuos con pobre reserva hepática, sobretodo en pacien-tes cirróticos, el imperativo es preservar la mayor cantidad de parénquima y evitar resecciones mayores y por ende, es mejor realizar resecciones limitadas aunque no se respete la anatomía segmentaria. Independientemente del tipo de resección no debe perderse de vista la importancia de obte-ner márgenes libres de tumor22. Las definiciones pertinentes a diferentes tipos de resección fueron estandarizadas en Brisbane, Australia en el 200023.

Debido a que el sangrado transoperatorio y la transfusión sanguínea en el transoperatorio son predictores indepen-dientes de mal pronóstico tras una hepatectomía por CHC, el control de la hemorragia durante la cirugía es de suma importancia24. Por esta razón hay muchos estudios compa-rando variaciones en la técnica de oclusión del flujo sanguí-neo hepático (o maniobra de Pringle). Por ejemplo, utilizar oclusión intermitente 15 minutos y liberarla 5 minutos, comparada con oclusión continua con la meta de obtener control del sangrado y al mismo tiempo evitar daño hepático por isquemia/reperfusión y por tanto, disminuir la morbimortalidad25. La oclusión intermitente se ha vuelto la forma más común de controlar el sangrado transoperato-rio durante una resección hepática26. La exclusión vascular hepática total, es decir el cortar el flujo entrante (vena por-ta y arteria hepática) y el flujo de salida (de las venas hepá-ticas) del hígado, ha sido descrito para la resección de ciertos CHC en pacientes no cirróticos, pero rara vez se uti-liza en pacientes cirróticos27. Un ensayo clínico controlado demostró también la viabilidad y seguridad de realizar re-secciones hepáticas sin oclusión vascular inclusive en híga-dos cirróticos, siendo un método utilizado en varios centros especializados28. La necesidad de control vascular de entra-da o maniobra de Pringle puede obviarse con varias de las

CHC

Estadio B, C, D

Estadio ATumor único o 3nódulos <3 cmChild-Pugh A-B

EF:0

Estadio 0Tumor único

<2 cmChild-Pugh A

EF:0

Potencialcandidato

a TH

Tumorúnico

3 nódulos<3 cm

Comorbi-lidades

Presiónportal y

bilirrubina

NormalAumentada

Resección

THAblación

Si

Si

No

No

EF: estado funcional, TH: trasplante hepático.

Figura 1 Adaptado de la clasificación de BCLC con enfoque al estadio 0 y A.


nuevas técnicas de transección hepática que se menciona-rán a continuación. La fuente de sangrado transoperatorio más importante en estos casos, son ramas de las venas he-páticas. Una de las mejores formas de evitar el sangrado profuso de estas venas es por medio de un manejo con baja presión venosa central (PVC), por parte de anestesiolo-logía. Manteniendo la PVC por debajo de 5 mmHg por medio de cambios posturales (Trendelenburg de 15°), restric- ción de volumen intravascular, diuréticos, vasodilatadores, y agentes anestésicos como el isoflurano que produce vaso-dilatación29.

Hay varias técnicas descritas para realizar la transección del parénquima hepático. La forma tradicional se lleva a cabo con la fractura del parénquima hepático y la ligadura sistemática de los pequeños vasos, mientras se van hacien-do evidentes con ligadura o con clips quirúrgicos. Dicha téc-nica se lleva a cabo más comúnmente con el pinzamiento del parénquima, con una pinza hemostática de Kelly o con la punta cerrada de una tijera de Metzenbaum. Hoy en día, existen muchos instrumentos como el disector ultrasónico (CUSA), engrapadoras vasculares, Ligasure, Waterjet, bistu-rí armónico, la transección asistida por radiofrecuencia, en-tre otros. Estas han demostrado su utilidad sobre todo durante procedimientos mínimamente invasivos y en gene-ral, permiten una transección segura y con escaso sangrado. Sin embargo, son costosos y su superioridad con el método clásico de fractura del parénquima y ligadura no se ha pro-bado en estudios. Actualmente, los métodos más utilizados son la técnica de fractura del parénquima-ligadura y el di-sector ultrasónico (CUSA), pero el uso de la amplia gama de instrumentos depende más de la preferencia del cirujano y de la experiencia que este tiene con ellos. Idealmente todo cirujano hepático debe de estar familiarizado y tener dispo-nible varios métodos de transección29.

Resultados y recurrencia

La sobrevivencia de pacientes con CHC posresección es de 80%-92% al año, 61%-86% a los 3 años y 41%-74% a los 5 años, dependiendo de la serie que se revise30,31. Los predictores de mortalidad en el postoperatorio inmediato se relacionan so-bre todo con la función hepática e incluyen la clasificación de Child-Pugh, el grado de fibrosis, el nivel de bilirrubina total, la presencia de hipertensión portal y el número de plaquetas. Aún en estadios tempranos, el CHC recurre en 20%, 50% y 75% de los pacientes a uno, 3 y 5 años, respecti-vamente32. En el caso específico de pacientes infectados con el virus de la hepatitis C y cirrosis, la recurrencia puede ser de hasta el 80% a 5 años13. Los predictores de recurrencia incluyen el grado tumoral, invasión vascular microscópica y macroscópica, el tamaño del tumor, número de tumores, presencia de tumores satélite, nivel de alfa fetoproteína, transfusión intraoperatoria y margen quirúrgico positivo33. Con técnicas moleculares se pueden detectar micrometás-tasis hasta en el 88% de pacientes y probablemente son la causa de la recurrencia. Alrededor de 80% de las recurren-cias ocurren en el hígado, sin embargo por factores tanto del tumor recurrente como de la función hepática sólo en el 15% de los casos los pacientes pueden ser sometidos a una segunda resección34. La recurrencia se puede deber a me-tástasis del tumor primario o desarrollo de novo de otro

tumor primario. La gran mayoría de metástasis intrahepáti-cas se manifiesta en los primeros 2 años tras la resección, en cambio, el riesgo de padecer un nuevo tumor aumenta con el paso del tiempo y está más relacionado a la carcino-génesis inherente al hígado cirrótico, que al tumor previa-mente resecado34,35.

El tratamiento ideal en pacientes que desarrollan recu-rrencia después de la resección hepática y que preservan una función hepática adecuada sigue siendo incierto. Entre los tratamientos potencialmente curativos se encuentran; la segunda resección, el trasplante hepático, y la ARF. De los casos con recurrencia, la segunda resección es posible en el 15%. Roayaie et al. reportó el seguimiento de 487 pacientes que recibieron una resección hepática por CHC entre 1994 y 2009. De éstos, 221 desarrollaron recurrencia y sólo 35 fue-ron sometidos a una segunda resección. La sobrevivencia tras la segunda resección fue de 67% a 5 años. Sin embargo sobrevivieron el 81%, los pacientes que recurrieron más de un año después de la resección primaria y que no tenían in-vasión vascular tras la segunda resección. El trasplante he-pático “de rescate” tras la resección o posterior a una descompensación hepática, es considerado como una segun-da estrategia de tratamiento para los tumores recurrentes. Majno et al. concluyó que la expectativa de vida tras un trasplante hepático de rescate en comparación con el tras-plante primario no eran significativamente diferentes36. Belghiti et al. también describió una morbilidad y supervi-vencia a largo plazo similar a la del trasplante primario37. Sin embargo, Adam et al. si reportó peores resultados en el trasplante de rescate en comparación con el trasplante pri-mario en pacientes cirróticos38. En este último trabajo, al comparar trasplante de rescate con el trasplante hepático primario se encontró una mortalidad operatoria de 28% vs. 2%, riesgo de recurrencia de 54% vs. 18% y una menor sobre-vivencia de 41% vs. 61%.

Por el momento, no hay evidencia sólida de que haya te-rapia adyuvante útil para prevenir la recurrencia posterior al tratamiento quirúrgico, sin embargo hay algunos estudios al respecto39. El sorafenib utilizado actualmente para estadios avanzados de CHC está siendo estudiado en ensa-yos clínicos controlados como terapia adyuvante, pero aún no hay resultados disponibles. El tratamiento de la hepatitis C con inhibidores de proteasa e interferón pegilado ha lo-grado eliminar al virus de la sangre en hasta el 75% de los pacientes tratados40. El tratamiento con antivirales de la hepatitis B, a su vez, reduce la replicación viral aunque no la elimina41. El tratamiento de la hepatitis B y C ha demos-trado reducir de forma significativa la incidencia de CHC de novo, y debe implementarse antes y/o después de la resec-ción hepática.

En la figura 2 puede verse caso clínico como ejemplo (pa-ciente femenino joven, sin historia de enfermedad hepática con tumor en lóbulo derecho del hígado sin invasión a gran-des vasos, sin enfermedad extrahepática y con función he-pática normal).

Resección hepática laparoscópica

La cirugía laparoscópica del hígado ha crecido rápidamente debido a la mayor experiencia de los cirujanos y de los avances tecnológicos, es ahora razonable para una gran


cantidad de pacientes con cáncer hepático incluyendo el CHC candidatos a resección. Según los “estatutos de Louis-ville” son indicaciones de cirugía laparoscópica los casos con: lesiones solitarias, de 5 cm o menos, localizadas en los segmentos 2 a 6 del hígado. La resección laparoscópica de la sección lateral izquierda del hígado debe ser conside-rada el estándar de tratamiento. Las resecciones mayores (por ejemplo, hepatectomías derecha o izquierda) deben ser realizadas por cirujanos experimentados, ya que son cirugías con un grado de complejidad muy grande42. Las ventajas de la laparoscopía incluyen menor dolor postoperatorio, el rápi-do retorno de la función digestiva, menor estancia hospitala-ria y menor tiempo total de recuperación43. Un meta-análisis comparó 165 resecciones hepáticas laparoscópicas con 244 resecciones abiertas. Tras ser pareados los casos según la extensión de la resección, no se demostraron diferencias re-lacionadas con la viabilidad oncológica (márgenes tumora-les, recurrencia, sobrevivencia a 5 años)44.

Trasplante hepático

El trasplante hepático se ha convertido en un elemento muy importante en el tratamiento del hepatocarcinoma en aque-llos países en donde se logra integrar todos los factores ne-cesarios para un programa de trasplante hepático exitoso, incluyendo más no limitado a la educación de la población, organización detallada, coordinación gubernamental, ade-cuada preparación técnica y asignación de recursos. En Es-tados Unidos, el CHC es la primera indicación de trasplante hepático. El razonamiento de esta terapia es que además de tratar el cáncer con el borde más amplio posible y extraer también sitios no reconocidos de micrometástasis, cu- ra también la cirrosis (presente en más del 80% de los CHC) y por ende, disminuye sustancialmente la posibilidad de que se generen tumores de novo. Cuando se usan criterios limi-tantes para el trasplante (como los criterios de Milán), la recurrencia es de 10% a 15%.

Criterios de Milán

Las series iniciales de trasplante hepático para CHC en la década de los 90, incluían casos avanzados de estos tumores y por consecuencia, la sobrevivencia a 5 años fluctuaba

entre el 20% y 50%, lo cual era inaceptable al compararse con otras causas de trasplante que estaban alrededor de 70%-75% de sobrevivencia a 5 años. Sin embargo, Mazzaferro et al. demostró que los pacientes con hepatocarcinoma po-dían sobrevivir prácticamente lo mismo que pacientes tras-plantados por otras causas siempre y cuando se limitaran los candidatos a tumores tempranos (tumores solitarios meno-res o iguales a 5 cm; hasta 3 tumores menores de 3 cm; sin invasión macrovascular y sin enfermedad extrahepática)45. Estos criterios han sido aceptados extensamente y son los criterios utilizados por UNOS (por sus siglas en inglés, Uni-ted Network for Organ Sharing) para asignar órganos a pa-cientes con CHC en los Estados Unidos.

Conclusión

La cirugía es el tratamiento de elección para el CHC, sin em-bargo sólo la minoría de pacientes son candidatos a una resec-ción y el acceso al trasplante hepático es limitado. Los pacientes con cirrosis Child-Pugh A y sin hipertensión portal con una lesión única, deben ser sometidos a resección. Los pacientes con tumores irresecables pero que se encuentren dentro de los criterios de Milán, deben de enlistarse para un trasplante hepático. Los tratamientos no quirúrgicos deben ser considerados para limitar la progresión de la enfermedad. La recurrencia de estos tumores sigue siendo elevada y el trata-miento óptimo en estos casos es un reto para los especialistas.



Financiamiento


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Figura 2 A) Tomografía axial computada en fase venosa con gran tumoración hipodensa en el lóbulo derecho del hígado. B) Hepa-tectomía derecha por hepatocarcinoma mayor a 10 cm. C) Carcinoma hepato-celular con presencia de invasión vascular microscó-pica con tinción de hematoxilina & eosina.

A B C


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www.elsevier.es

* Autor para correspondencia: Instituto Nacional de Cancerología. Av. San Fernando N° 22, Colonia Sección XVI, Delegación Tlalpan, C.P. 14080, México D.F., México. Teléfono: (55) 5628 0400, ext. 353. Correo electrónico: [email protected] (Beatriz Rodríguez-Quijano).

ARTíCulo De ReVISIóN

Duelo en los hijos de la paciente con cáncer terminal. La Gestalt, una alternativa de manejo en la niñez intermedia

Beatriz Rodríguez-Quijanoa,*, Salvador Alvarado-Aguilara, Dolores Gallardo-Rincóna y Aura Lizbet Cupil-Rodríguezb

a Instituto Nacional de Cancerología, México D.F., México b Hospital Juan Graham Casasus, Villahermosa, Tab., México

PALABRAS CLAve Duelo; Niñez intermedia (6 a 11 años); Paciente con cáncer; Fase terminal; Gestalt; Alternativa terapéutica; México.

Resumen el afecto y la emociones son elementos importantes en las relaciones humanas, en virtud de lo cual la pérdida de un ser querido representa una condición de dolor y confusión. el proceso de duelo constituye un periodo difícil, por lo que para salir adelante en éste, es necesario pasar por una serie de etapas. el objetivo del presente artículo es, describir el impacto emocional que se genera en niños de (6 a 11 años), ante la pérdida de la madre por una enfermedad terminal, como el cáncer. Se describe la importancia del psico-oncólogo como profesional en el manejo de la pérdida y de las emociones que surgen como el miedo, la tristeza, la culpa y la ira. el cáncer ocasiona un gran deterioro físico, emocional y social, en ocasiones largos periodos de hospitalización, esto genera que el niño experimente angustia de separación, por lo anterior es importante ofrecerle información clara sobre la enfermedad de la madre, su proceso y desen-lace, permitirle participar en todas las fases de la enfermedad, con la finalidad de que vaya integrando gradualmente esta información, con base a su nivel de desarrollo cognitivo. Como alternativa de manejo se propone “manejo de las pérdidas en los niños”, con un enfoque Ges-talt, considerando que éste posibilita el uso de una gama de técnicas que ayudan al niño a darse cuenta del pensar, sentir, expresar y asimilar la experiencia.

Bereavement in the children of the patient with terminal cancer. The Gestalt, a management alternative in middle childhood

Abstract The affection and emotions are important elements in human relations, under which the loss of a loved one becomes a condition of confusion and pain. The grieving process consti-tutes a tough period, so to come through this, it is necessary to go on through a series of stages.

KeYWORDSBereavement; Children intermediate (6 to 11 years); Patients with cancer; Terminal phase;

Duelo en los hijos de la paciente con cáncer terminal. la Gestalt, una alternativa de manejo en la niñez intermedia 441

Desarrollo

en el presente artículo se hace una revisión sobre el surgi-miento y desarrollo de la Psico-oncología como apoyo psico-terapéutico a los hijos (niñez intermedia) de las pacientes con cáncer terminal. Sobre esa base se abordará principal-mente el manejo del duelo ante las pérdidas en los hijos, desde la perspectiva de la Gestalt. Por lo tanto, el presente artículo tiene 3 objetivos principales:

1. Identificar el desarrollo evolutivo y emocional en la etapa infantil o niñez intermedia, según Papalia1, de niños de 6 a 11 años, la formación del apego y víncu-los afectivos, así como las etapas del duelo, su mani-festación y finalización, bases necesarias para plantear el abordaje terapéutico y la forma de ha-cerlo, de acuerdo a la etapa de desarrollo en la que se encuentra el menor.

2. Describir desde la perspectiva de la Gestalt, las téc-nicas de abordaje, así como su metodología de inter-vención en niños.

3. Plantear una propuesta de trabajo desde la psico-oncología para el manejo de las pérdidas en los hijos de mujeres con cáncer en fase terminal, con expec-tativa de vida a corto plazo, que permita brindar un apoyo psicológico a los hijos de estas pacientes, con la finalidad de favorecer el proceso de duelo, de tal forma que les permita reajustarse a la nueva situa-ción familiar y se logre el desarrollo evolutivo que implicará un mejor desempeño en la edad adulta.

Dentro de las funciones de la Psico-oncología también está, en general, el apoyo en el manejo de las pérdidas en el paciente y sus familiares, y en lo particular, el manejo de las pérdidas y elaboración del duelo en los hijos de mujeres con cáncer. en este artículo se abordará la problemática a la que se enfrenta el niño por la pérdida “muerte” de la madre con cáncer en fase terminal2,3.

El proceso de duelo significa un enorme gasto de energía física y emocional. las reacciones emocionales que se pro-ducen son muy intensas, por lo que es necesario expresarlas y aceptarlas para poder adaptarse a la ausencia del ser querido. Cada niño experimenta este proceso de forma par-ticular, ya que en él interviene su capacidad de adaptación a nuevas situaciones, la edad, su desarrollo psicológico, la educación, los sistemas de creencias que se profesan en la familia, la cultura, la sociedad y todo aquello que lo ro-dea, así como el concepto que tiene sobre la muerte. estos

factores deben ser considerados para la evaluación del due-lo en los menores, y la intervención terapéutica. el pro-grama que aquí se propone, tendrá como base la psicoterapia Gestalt, que precisamente engloba los factores antes señalados.

Comúnmente se cae en el error de creer que los niños, no deben participar en los ritos del funeral, el entierro y el dolor asociado con la pérdida de un ser querido, especial-mente si es la madre; no se acepta que ellos saben, com-prenden y especialmente captan mucho más de lo que suele reconocerse, a todo esto se le denomina proceso de elabo-ración del duelo.

Como se ha descrito, es muy importante identificar el desarrollo cognitivo del niño, para entender la forma que tiene para manifestar sus emociones, ya que se trata de una etapa en la que el carácter y los recursos personales del niño están en proceso de desarrollo y por tanto, tiene una gran dependencia del adulto para afrontar y resolver las si-tuaciones conflictivas.

Según Bowlby (1973)4, el apego tiene gran importancia durante toda la vida, de las relaciones con las figuras de apego, el individuo crea un modelo del mundo y de él mis-mo, desde el cual actúa, comprende la realidad, construye sus planes y anticipa su futuro. este apego persiste en el tiempo, se mantiene en la separación y la distancia. en los niños este vínculo se establece a partir de sus figuras de apego5, y se fundamentan en 3 principios:

a. Disponibilidad de la figura de apego, lo que genera autoconfianza y ausencia de ansiedad.

b. La confianza, ésta se construye durante la primera infancia, la niñez, y la adolescencia, los apegos inse-guros pueden causar apegos inseguros.

c. las expectativas sobre disponibilidad y respuesta con sus figuras de apego, son el reflejo de sus experien-cias.

Así, la reacción de un niño frente a situaciones que pueden generar distintas emociones, dependerá de la etapa de desarrollo evolutivo y también de circunstancias exter-nas y en especial de la situación y actitud de los adultos que rodean al niño.

Como se ha referido anteriormente las emociones son otro factor en el proceso del duelo, éste se genera por la manifestación de las emociones que se gestan como conse-cuencia de la pérdida o de la expectativa acerca de la muer-te del familiar enfermo.

The objective of this article is to describe the emotional impact generated in children (from 6 to 11 years), against the loss of the mother by a terminal illness like cancer. It describes the importance of psycho-oncology as a professional in handling of the bereavement and in the emotions that arise as the fear, sadness, guilt and anger. Cancer causes a great physical impairment, social and emotional; and sometimes long periods of hospitalization. This causes the child to experience, separation anxiety, and because of this, it is important to provide clear information about the mother´s illness, process and outcome, enable them to participate in all phases of the disease, in order to be gradually integrated this information, based on their level of cognitive development. As a management alternative it is proposed, “Handling of the bereavement in children”, with a Gestalt approachment, conside-ring that this allows the use of a range of techniques that help children to become aware of thinking, feeling, expressing, and assimilate the experience.

Gestalt; Therapeutic alternative; Mexico.

442 B. Rodríguez-Quijano et al

Duelo y muerte

el duelo por la muerte de un ser querido, genera emociones particulares a la situación, que permiten identificar si este proceso se está tornando de difícil manejo, o detectar cuan-do éste ya se ha resuelto de manera satisfactoria. Algunas de las emociones que pueden presentarse son por ejemplo: el miedo, la ansiedad, la tristeza, la culpa y la soledad, en-tre otras. Para poder sobrellevar un proceso normal de due-lo así como la recuperación de éste, se requiere que la familia y el entorno puedan aportar al niño, amor, alegría, confianza y seguridad, entre otras cosas.

el abordaje que se da a este tema en la familia depende de las costumbres y creencias de las mismas, que están de-terminadas por el entorno cultural en el que se desenvuel-ven. las diferencias principales en este abordaje son en relación con las formas de afrontamiento y la manera en que la familia se comporta respecto del papel del niño que sufre la pérdida de una persona importante.

Definición de duelo y su proceso en los niños

la primer teoría sobre el duelo la expone Sigmund Freud en su escrito “Duelo y melancolía” (1915), él consideraba que el sufrimiento experimentado se debía al apego interno con la persona fallecida, así el proceso de duelo tiene como ob-jetivo separar el apego del objeto perdido, quedando el “Yo” liberado para volver a formar un apego con otra persona6.

el duelo es considerado como “la reacción psicológica que se produce ante una pérdida importante en la vida y se re-fiere al dolor emocional que se experimenta tras haber per-dido algo o alguien significativo”7.

este proceso está caracterizado por sentimientos de tris-teza, enojo, ansiedad, impotencia, shock y anhelo. Se vive según la etapa de vida en la que se encuentre la persona. Frecuentemente, los niños son apartados de este proceso con la finalidad de protegerlos o bien por la incapacidad de los adultos debida a su afectación emocional por la que es-tán atravesando o por no saber manejar la situación.

el duelo en niños se caracteriza por problemas de conduc-ta y somatización a través de dificultades para dormir, no querer comer, dolores de cabeza o estómago y en algunos casos se presenta la enuresis.

Cognitivamente se produce ansiedad, miedo, fantasías de muerte, berrinches, timidez, desinterés, dependencia y de-mandan atención.

los periodos normales de duelo son entre uno y 2 años, se considera que éste ha finalizado cuando la persona es capaz de recordar al fallecido en forma serena. Se debe poner atención en identificar los siguientes factores de riesgo y ante su aparición buscar atención especializada (tabla 1).

Por otro lado, se debe considerar al proceso de duelo como una condición que permite favorecer la aceptación de la pérdida, expresar los sentimientos que se experimentan, adaptarse al nuevo estilo de vida, permitir el inicio de nue-vas relaciones y aceptar los nuevos retos de la vida. Gene-ralmente, ante un proceso de duelo los niños tienden a tornarse regresivos (pueden presentar incluso enuresis, chu-par dedo, entre otras manifestaciones), sobre todo los más pequeños, debido a que no toleran por mucho tiempo los

sentimientos de dolor y tristeza, por lo cual lloran con fre-cuencia o hacen berrinche o presentan estados de alegría injustificada o fuera de contexto.

Ahora bien, el duelo por la pérdida de la madre que ha sufrido de una enfermedad como el cáncer, tienen implica-ciones adicionales relacionadas con el proceso de enfer-medad. Pues la familia ante el diagnóstico de cáncer, sufre un colapso caracterizado por una crisis de organización. Todo el sistema se tambalea y requiere una reestructura-ción para adaptarse a las necesidades de atención y cuida-do que deben proporcionar a la paciente. Acompaña además a esta crisis, el desgaste físico, económico y emo-cional en la familia, lo que ocasiona un desequilibrio total en el ritmo y estilo de vida. en ocasiones se requiere inclu-so del apoyo de familiares y amigos para cubrir estas nece-sidades.

los hijos de estas pacientes sufren como consecuencia, el distanciamiento con la madre, en ocasiones son los herma-nos mayores los que quedan a cargo de su cuidado (en mu-chos casos también otros miembros de la familia hace las veces de cuidador), esto deriva en un fuerte cambio en las atenciones que reciben (cuidado personal, alimentación y apoyo en general que la madre proporciona). Más aún, cuando la madre fallece, el hijo o los hijos son aislados de los ritos funerarios, o bien no se le da información adecua-da, ya que consideran que no lo entenderá, o para evitarle más sufrimiento.

en algunos casos, la enfermedad además de lo antes men-cionado produce la separación de los padres, provocando una mayor afectación a los niños, ya que sufren la pérdida de la madre y la ausencia del padre, por lo que es importan-te brindar apoyo psicológico a los niños, para favorecer el manejo del duelo por la pérdida de la madre o ambos si han sido abandonados por el padre.

Tabla 1 Situaciones de riesgo ante el duelo, en niños y adolescentes

llanto fácil y profuso episodios de cólera frecuentes y prolongadosApatía e insensibilidadAislamientoPesadillas y problemas de sueñoFalta de apetito y en consecuencia pérdida de pesoMiedo exagerado a quedarse soloMuestras de comportamientos infantiles (superados previamente)Dolores de cabeza u otras dolencias físicasexpresiones de encontrarse o irse con el fallecidoBajo rendimiento escolarAmbiente inestable, el cuidador es alternanteDependencia con el progenitor superviviente y su reacción ante la pérdidaSegundas nupcias y una relación negativa con la nueva figuraPérdida de la madre en niños menores de 11 años y del padre en varones adolescentesFalta de consistencia en la disciplina impuesta al niño o adolescente

Tomado de Barreto MP, et al.7.


Mecanismos de defensa ante el duelo

los mecanismos de defensa los poseen todas las personas, pues permiten manejar la angustia, afrontar situaciones di-fíciles o controlar reacciones emotivas. un uso apropiado de estos mecanismos es útil y eficaz; si es excesivo, se obstacu-liza el proceso de crecimiento. Durante el proceso de duelo estos mecanismos surgen como una medida de protección ante el dolor causado por la pérdida, por lo anterior se de-ben tener en cuenta al hacer una evaluación en el proceso de duelo o para identificar la forma en que se está afrontan-do el proceso (tabla 2).

una vez que se evalúa la utilización de estos mecanismos durante el proceso pueden establecerse las estrategias de tratamiento que favorecerán la resolución del duelo de ma-nera satisfactoria para el doliente. es importante establecer el diagnóstico basado en el esclarecimiento de todos los factores que intervienen en el proceso.

Duelo complicado

el proceso de duelo que no se lleva a cabo adecuadamente, produce un bloqueo prolongado de las emociones, al exten-derse el tiempo de elaboración, o bien, cuando se produce una manifestación exagerada de las emociones se denomina duelo complicado, y según Bowlby (1980)8, se puede presen-tar de 3 formas:

1. Duelo crónico: se manifiesta con autorreproches, ac-cesos de cólera, ansiedad, ausencia de pena y su principal síntoma es la depresión.

2. Ausencia de aflicción: se vive el proceso como si nada hubiera pasado, puede llegar a padecer dolen-cias físicas o psicológicas, caer en depresión predo-minantemente durante el aniversario luctuoso, otras pérdidas o al llegar la fecha que celebraban la edad del fallecido, también se presenta la compulsión por cuidar a otros que sufran alguna pérdida.

3. euforia: alegrándose de ella o negándola.Ante esta situación es recomendable buscar atención espe-

cializada para establecer un tratamiento adecuado que per-mita a quien sufre la pérdida, la resolución del duelo8.

La Gestalt, alternativa terapéutica

la terapia Gestalt es un enfoque terapéutico, encuadrado en el Movimiento de la Psicología Humanista o de Desarrollo del Potencial Humano que surgió en California en los años 60´s, con las investigaciones de Abraham Maslow, Alan Watts y Carl Rogers, entre otros.

esta alternativa, no es sólo un abordaje terapéutico, es un estilo y una filosofía de vida basada en el “darse cuenta”, es reconocer la propia responsabilidad de los procesos en curso y tener fe en la sabiduría intrínseca del organismo (la persona total como somos) para auto-regularse de forma adecuada con un medio cambiante. Antepone la esponta-neidad, al control; la vivencia, a la evitación de lo molesto y doloroso; el sentir, a la racionalización; la comprensión global de los procesos, a la dicotomía de los aparentes opuestos y requiere del terapeuta un uso de sí como instru-mento (emocional, corporal, intelectual), que transmita una determinada actitud vital.

es importante plantear estrategias de intervención en el manejo del proceso de duelo en los niños con madres que padecen cáncer y cuya expectativa de vida es a corto plazo, con la finalidad de propiciar la aceptación de la enferme-dad, su desenlace y que el duelo se elabore de forma normal.

Su aplicación terapéutica permite el contacto con las emociones generadas por los diferentes eventos que se pre-sentan a lo largo de la vida, la falta de esta manifestación pueden causar un bloqueo en la asimilación de la experien-cia, lo que ocasiona que la situación quede inconclusa, sin completar el ciclo de la experiencia como se denomina a este proceso.

esto permite visualizar la importancia de la participación del psico-oncólogo en la atención al paciente con cáncer y su familia, desde la perspectiva de este trabajo, específica-mente con los niños.

en este enfoque terapéutico según lo expresa Bruno Bas-sán9, la salud y la enfermedad están determinadas, por la alteración en las expresiones del “darse cuenta”, el “aquí y ahora” y la “homeostasis”. Bajo esta perspectiva, los obje-tivos de la terapia Gestalt pueden enumerarse como se muestra en la tabla 3.

en la terapia Gestalt, el abordaje desde la práctica clínica trata al paciente como una persona en su totalidad y es co-responsable en el proceso terapéutico en donde el terapeu-ta tiene como cualidad, enseñar a aprender sobre: acerca de sí mismo (el darse cuenta, el aquí y el ahora, el

Tabla 2 Mecanismos de defensa más comunes en el proceso de duelo

Rechazo: negar la realidadRepresión: evita la ansiedadFijación: ideas obsesivasRacionalización: controla las emocionesAislamiento: se niega a relacionarse con los demás, o en el plano emotivoRegresión: comportamientos anterioresSomatización: la tensión se interioriza hacia el organismoIdentificación: se vive el proyecto de vida del fallecidoIdealización: lo que le permite mantener su relación con el fallecidoCulpabilidad: cree que su conducta pudo ocasionar la muerte del ser querido

Tomado de Apraiz SI et al.8.

Tabla 3 objetivos de la terapia Gestalt

a. Pasar del apoyo externo al autoapoyo b. Aprender a darse cuenta de lo que se hace y cómo

se hace (auto-responsabilidad) c. lograr la mayor integración posible, ya que esto

facilita el crecimiento y desarrollo del individuo d. Fomentar en el paciente una actitud activa y

responsable que le permita aprender a observar sus conductas y a experimentar otras nuevas

Tomado de Bassán B et al.9.


contacto, los asuntos inconclusos y las polaridades). el proceso terapéutico permite a la persona darse cuenta qué necesita para solucionar sus propios problemas.

Darse cuenta

el darse cuenta es la capacidad de los seres humanos para percibir lo que le sucede dentro de sí mismo y en su entor-no, es decir, la capacidad de comprender y entender lo que siente y todo lo que se produce como resultado del vínculo con el mundo exterior. estas experiencias se distinguen en 3 tipos, de acuerdo en la zona de relación, del ciclo de la ex-periencia, en la que presentan (1. darse cuenta de sí mis-mo, 2. darse cuenta del mundo exterior, 3. darse cuenta de la zona de fantasía):

1. Darse cuenta de sí mismo: son todos aquellos senti-mientos, emociones y sensaciones que se experimen-tan en el cuerpo, es decir, todo lo que sentimos de la piel hacia adentro. Para ponerse en contacto con uno mismo es conveniente hacerse las siguientes pregun-tas ¿Qué estoy sintiendo?, ¿Cómo lo estoy sintiendo?, ¿Dónde lo estoy sintiendo?

2. Darse cuenta del mundo exterior: es todo aquello que se percibe a través de los sentidos (tacto, gusto, olfato, oído, vista) del mundo exterior, es decir el contacto con los objetos y acontecimiento del mun-do que me rodea. Y que estará en función de mi for-ma de percibir y de ser, basado en mi herencia genética, aprendizajes y mi personalidad.

3. Darse cuenta de la zona de fantasía: esta zona abar-ca el pasado y el futuro, lo relacionado con mi forma de pensar, adivinar, imaginar, planificar, recordar el pasado y anticipar el futuro. Todo esto en el aquí y ahora, es decir, en el presente.

en el caso de los niños este “darse cuenta” es más sutil, no siempre pueden expresarlo, se debe estar atento a la fenomenología y el contacto con el terapeuta es esencial, es también el terapeuta el que debe mostrarle al niño lo que observa, para que lo corrobore, lo cual no siempre ocu-rre al momento, es hasta que el niño lo entiende y lo consi-dera como suyo que se realizará el “darse cuenta”10-13.

el aquí y el ahora

la psicoterapia Gestalt, considera que, es aquí donde se puede gestar el cambio, creando oportunidades para cons-truir el yo y recobrar la autoconfianza. El aquí y el ahora, tiene como referencia el pasado y lo que sucede en este momento tendrá un impacto en el futuro. Aquí el trabajo terapéutico se basa en centrar la atención del paciente en las emociones, sentimientos y pensamientos que está expe-rimentando en este momento de su vida10,11,14.

el contacto

El contacto puede definirse como “el pasaje que se estable-ce entre la unión y la separación, y viceversa” (Martín, 2009). en este contacto el ser humano se encuentra con su mundo exterior, a través de sus sentidos, es decir, toca, ha-bla, oye, escucha, sonríe, conoce, quiere, entre otras cosas

y también puede desconectarse en cualquier momento. la falta de contacto produce la mayoría de las dificultades en los pacientes, para poder explorar el origen de estas dificul-tades, se debe buscar que es lo que interrumpe el contacto y cómo lo interrumpe para poder cambiar la conducta y aprender nuevas formas de actuar. Todo esto se logra a tra-vés de la Gestalt utilizando el juego, mismo que nos puede servir para identificar lo objetivo y lo subjetivo, lo real y lo imaginario, es decir, podemos vernos a nosotros mismos y a los otros.

Asuntos inconclusos

los asuntos inconclusos son aquellas situaciones, intelec-tuales, emocionales, conductuales o circunstanciales que implican que un asunto no se resolvió, es decir, se generan cuando una experiencia no se puede olvidar ni resolver de una manera satisfactoria, provocando malestar psicológico. estos generalmente se derivan de situaciones traumáticas. Ante los asuntos inconclusos las emociones generadas pue-den quedarse en la superficie o interferir con la funcio- nalidad psicológica, incluso mucho después de que el acon-tecimiento se haya suscitado. en estos casos el objeto de la terapia es llegar a esta emoción primaria para expresarla, reprocesarla y lograr su cierre. los asuntos inconclusos pue-den ser primarios o secundarios. los primarios son aquellos en los que no se logra el cierre de la Gestalt, y los secunda-rios son aquellos en los que el cierre sí se efectúa pero no de forma satisfactoria para la persona. Con base en esta divi-sión se considera al proceso de duelo como un asunto incon-cluso secundario, ya que si existe un cierre, pero éste no satisface a la persona, más bien genera la apertura de nue-vos ciclos, que deben cerrarse sanamente, de lo contrario se siguen ocasionando asuntos inconclusos, que van absor-biendo energía de la persona.

Polaridades

las polaridades existen en todo el universo, como por ejem-plo: el día y la noche, la luz y la oscuridad, la vida y la muerte, entre otras. en las personas también existen estas polaridades, pero además no sólo se tiene una contra parte, existen varias que pueden contraponerse. Por ejemplo: ante la bondad su contraparte es la crueldad, pero también lo son la indiferencia y la insensibilidad. el desequilibrio entre estas polaridades causa conflicto. En la terapia Gestalt se busca identificar este conflicto y a través de la terapia lo-grar que el individuo reconozca sus polaridades y aprenda a vivir con ellas, no se puede ser bondadoso sin haberse expe-rimentado como malvado.

En los niños estas polaridades pueden identificarse clara-mente en los cuentos, el bueno y el malo, el feliz y el triste, y es a través de ellos que se atreve a expresar sus senti-mientos e identificar sus actitudes. Actuar todo esto en te-rapia le permite la integración de estas polaridades en su vida11,14.

Psicoterapia Gestalt en niños

el desarrollo evolutivo del niño está determinado por varios factores internos y externos como la maduración biológica y


psíquica, las influencias ambientales y de su entorno, la in-teracción con otros individuos y el ajuste creativo (estilos de afrontamiento) que utiliza en su relación con sí mismo y con su medio ambiente.

Derivado de lo anterior y para efectuar un diagnóstico apropiado del niño se debe tener en cuenta los factores que intervienen en su desarrollo, la etapa del desarrollo en que se encuentra y los comportamientos esperados para cada edad, su marco socio-cultural y las normas de sociali-zación familiares y propias, esto nos permitirá localizar áreas de bloqueo, una cristalización, una fijación en el de-sarrollo que pueden interferir con su “aquí y ahora”.

el niño es un ser con diferentes roles, relaciones múlti-ples, significativas y que determinan su proceso de desarro-llo y personalidad. De aquí la importancia de verlo como un ser en evolución, y ante una pérdida significativa su entor-no se ve alterado por la falta del ser querido. Por lo anterior es recomendable mantener contacto con el niño y observar-lo, con la finalidad de favorecer la aceptación de la pérdida sufrida, permitir el contacto consigo mismo y sus emocio-nes, su autoconocimiento y su capacidad de seguir adelante en la vida12.

Técnicas en psicoterapia Gestalt en niños

Algunas de las técnicas utilizadas en psicoterapia infantil son: dramatizaciones, duelos y despedidas, silla vacía, sue-ños, cuadro del yo, cuadro de las emociones, fantasías diri-gidas, cuentos, técnicas de relajación, trabajo corporal, quita enfados, juegos, trabajo con polaridades. A continua-ción se describirán algunas de estas técnicas:

Dramatizaciones: juguetes de animales, cojines, muñe-cos, entre otros. También puede hacerse una representa-ción después de que el niño elabore un dibujo y cuente su historia. esta técnica permite que el niño se acerque a sí mismo, pueden llegar a desarrollar una total conciencia del

yo. Se pueden hacer caracterizaciones, pantomimas e im-provisaciones con palabras. También se puede utilizar el ejercicio de la silla vacía.

Duelos y despedidas: dependiendo de la edad del niño, se proponen pruebas adecuadas a su etapa de desarrollo, se puede trabajar a través de la elaboración de una carta, que describa, lo que le gustaría decirle a la persona falleci-da e incluso pueda despedirse. en mayores de 10 años se puede efectuar una fantasía dirigida, tomando en cuenta su madurez y permitiendo la manifestación de sus emociones.

Cuadro de las emociones: se elige una emoción y se le pide que indique en que parte del cuerpo la experimenta, a continuación se le solicita, la asocie a una situación en la que haya experimentado esa misma emoción y por último que la represente.

Fantasías dirigidas: se debe considerar la capacidad del niño para crear imágenes, y es utilizada principalmente en ansiedad y miedo. A través de esta técnica se pueden revisar los reinos interiores del niño, se puede extraer lo que está oculto y eludido, así como averiguar lo que está sucediendo en la vida actual del niño. Se pueden hacer dramatizacio-nes, en forma escrita, verbal, con títeres, poemas, imagina-ción y simbolismo. esta técnica se utiliza como forma de expresión y como indicador de como el niño, ve su figura, su mundo y su conflicto.

Técnicas de relajación: a través del control de la respira-ción y la representación de imágenes.

Quita enfados: se enseña al niño como expresar sus emo-ciones con objetos neutros.

Juego: un factor importante es el terapeuta, que le ayu-dará al niño a descifrar, comprender y asimilar el significado del juego. el niño somete a prueba su mundo y aprende de él, además de ensayar sus formas de ser. Dentro del juego se observan todos los elementos posibles, ¿a qué juega?, ¿con qué sí y con qué no juega?, ¿cómo lo hace?, ¿qué dice?, si es ordenado o no, temas, patrón del juego, su

Figura 1 Madre e hijo. emilie Munier (Francia, 1840-1895).Figura 2 In disgrace. Charles Burton Barber (Inglaterra, 1845-1894).


conversación durante el juego, entre otras cosas. Todos es-tos elementos tienen un significado que permiten darle sentido al proceso terapéutico. el juego puede ser solo, con el terapeuta o en grupo, en grupo nos permite ver cómo está enfrentándose a su mundo en el exterior.

Dibujo: aquí se involucra la fantasía y la creatividad y puede hacerse de manera libre o con un tema específico, también se puede hacer en grupo familiar, animales y/o símbolos, se le puede pedir que exprese lo que piensa de cada uno de los miembros. Violet oaklander en su libro Ven-tanas a nuestros niños describe las diferentes técnicas que utiliza en su trabajo con los niños, en la técnica de dibujo sugiere temas como: tú mundo en colores, formas y líneas; dibujos de familia, el rosal, el garabateo, mi semana, mi vida, mi día; colores, curvas, líneas y formas, pintura, dác-tilopintura, pintar con los pies, entre otras12,15.

Cornejo en 199616, expone su experiencia en el trabajo con niños, desde el primer contacto, recomendaciones para la estructuración del consultorio, materiales necesarios para el trabajo con niños, encuadre, la importancia de te-ner un co-terapeuta (muñeco del sexo contrario al terapeu-ta) para facilitar la transferencia, y de apoyo en la técnica de la silla vacía, carpetas de trabajo, si el espacio lo permi-te recomienda trabajar con una mascota, por ejemplo: un perro.

Cuidar cada uno de los detalles para el trabajo con niños es de suma importancia ya que nos permite tener más ele-mentos para realizar una evaluación adecuada y materiales diferentes que diversifiquen las actividades con el niño, fa-voreciendo su autoconocimiento, su desarrollo intelectual, cognitivo y emocional.

la terapia Gestalt no tiene lineamientos rígidos que cum-plir, la forma de trabajo y el tiempo está en función del proceso del niño, conforme él logre la asimilación del con-flicto o la aceptación de éste, logrando su integración, es decir, utiliza sus potencialidades, se redescubre, aprende a quererse, y a aceptarse a sí mismo.

Consideraciones finales

Como se observa hay grandes oportunidades para la Psico-oncología, ya que además de intervenir en el proceso de la enfermedad en todas sus fases, es decir, desde su diagnósti-co y hasta su recuperación o fallecimiento, asesorando y acompañando a la paciente y su familia, interviniendo para mejorar la adaptación a la misma, favoreciendo la adheren-cia terapéutica y finalmente en la elaboración del duelo antes de la muerte. Considerando que durante este proceso el niño sufre por la falta de información, por la ansiedad de separación con su principal vínculo afectivo: la madre, por la falta de expresión de sus emociones, ya que la familia está ocupada atendiendo a la paciente; por la falta del pa-dre, quien puede estar ausente por encontrarse ocu- pado con su madre o porque abandona a la familia al no sa-ber cómo enfrentar este proceso.

es importante darle la certidumbre de que tiene los ele-mentos necesarios para superar este proceso, que aunque doloroso, la vida continúa. es necesario que los familiares sepan cómo observar las reacciones del niño e identificar si alguna requiere la intervención de un especialista como el psico-oncólogo.

Por lo tanto, se propone la aplicación de la terapia Ges-talt en el manejo de las pérdidas en los niños, dadas las ca-racterísticas y técnicas que maneja esta psicoterapia, sus fundamentos humanistas permiten brindar el apoyo que el niño requiere de acuerdo a su etapa de desarrollo, el víncu-lo afectivo establecido con la madre y el manejo de sus emociones.

Finalmente, la psicoterapia Gestalt puede lograr la elabo-ración del duelo y favorecer la expresión de las emociones para poder restablecer la homeostasis, brindando el autoco-nocimiento y el desarrollo evolutivo del niño, por lo anterior y como resultado de esta investigación se hará una propues-ta de investigación.



Financiamiento


Referencias

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www.elsevier.es

* Autor para correspondencia: Instituto Nacional de Pediatría. Av. Insurgentes Sur n° 3700-C, Colonia Coyoacán Cuicuilco, Delegación Co-yoacán, C.P. 04530, México D.F., México (Marta Zapata-Tarrés).

CASo ClíNICo

Linfoma linfoblástico T primario de parótida. Reporte de un caso y revisión de la literatura

Raúl Montiel-Esparzaa, Luis Enrique Juárez-Villegasb, Rubén Darío Pérez-Velásquezc, Mariana Sánchez-Curield y Marta Zapata-Tarrése,*

a Pregrado Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud TEC de Monterrey (ITESM), México D.F., Méxicob Departamento de Oncología, Hospital Infantil de México Federico Gómez, México D.F., Méxicoc Departamento de Patología, Hospital Infantil de México Federico Gómez, México D.F., Méxicod Departamento de Imagenología, Hospital Infantil de México Federico Gómez, México D.F., Méxicoe Departamento de Oncología, Instituto Nacional de Pediatría, México D.F., México

PaLabRaS CLaVE linfoma linfoblástico; Glándula parótida; Detección oportuna; México.

Resumen los linfomas primarios malignos de la glándula parótida son neoplasias infrecuentes. la gran parte son de tipo no Hodgkin de celularidad B; sin embargo, los linfomas de celularidad T/NK primarios de las glándulas salivales, son casos muy poco frecuentes; existen solamente 17 casos reportados en la literatura. El propósito de este reporte es describir los rasgos clíni- co-patológicos, así como el abordaje diagnóstico en este caso de linfoma primario de la glándula parótida, basado en el análisis del caso de un niño con un linfoma linfoblástico de células T de ambas glándulas parótidas, comparado con casos similares reportados en la literatura.Se presenta caso de un paciente masculino de 9 años de edad, que inicia su padecimiento actual con aumento de volumen progresivo de región parotídea, seguido de adenomegalias generaliza-das y datos de un síndrome infiltrativo. El abordaje diagnóstico, mediante aspirado de médula ósea y biopsia excisional del ganglio adherido a la parótida, demostró datos compatibles con un linfoma no Hodgkin de inmunofenotipo T. El paciente se encuentra vivo en remisión hace 3 años sin secuelas.Debido a que la incidencia de las neoplasias de glándulas salivales ha incrementado, aunado al hecho de que el impacto de la etapa, pronóstico y presentación clínica es motivo de controver-sia; se recomienda que ante el aumento de tamaño de una glándula salival, el paciente sea va-lorado oportunamente por un oncólogo pediatra.

448 R. Montiel-Esparza et al

Introducción

los linfomas primarios malignos de la glándula parótida son infrecuentes, conformando el 10% de las enfermedades ma-lignas de las glándulas salivales; afectan a ambos sexos por igual y son raros antes de los 50 años de edad. Hasta el mo-mento, no se han podido identificar factores carcinogénicos específicos para su desarrollo. La mayoría de estas neopla-sias son linfomas no Hodgkin de celularidad tipo B1. En con-traste, los linfomas de celularidad T/NK primarios de las glándulas salivales, son extremadamente raros. Hasta la fe-cha, sólo se han reportado 17 casos2, y al momento del diag-nóstico cerca del 80% de los pacientes tienen una etapa I-II de acuerdo a la clasificación de Ann Arbor1.

Presentación del caso

Masculino de 9 años de edad, quien inicia su padecimiento 20 días previos a su ingreso, con un cuadro clínico caracteri-zado por aumento progresivo de volumen a nivel de regiones parotídeas y región inguinal derecha. Se niegan datos de fiebre, diaforesis, pérdida de peso o cambios de coloración en las zonas afectadas.

A su ingreso al Servicio de Urgencias, se atiende a un niño de 33 Kg (percentil 75) con un buen estado general de salud. Signos vitales: taquicárdico, sin dificultad respiratoria y afe-bril. A la exploración física, destaca la presencia de 2 masas en cuello en regiones parotídeas izquierda y derecha, con hematomas en sus porciones inferiores que medían aproxi-madamente 10 x 7 cm y 8 x 6 cm, respectivamente, las cua-les eran no móviles, no dolorosas y de consistencia dura. Se detectaron además 2 adenomegalias submaxilares de 3 cm de diámetro, una supraclavicular izquierda de 2 cm y una inguinal derecha de 4 cm, la cual era dolorosa a la pal-pación. A la exploración abdominal, se palpó el hígado 3-4 cm y el polo esplénico a 2 cm, por debajo del reborde cos-tal. El resto de exploración física fue normal (fig. 1).

la biometría hemática reportó con hemoglobina de 14.0 g/dl, leucocitos 4,000/mm3, plaquetas 223,000/mm3, des-hidrogenasa láctica de 168 UI/l, ácido úrico en 7.8 mg/dl, potasio en 4.7 meq/l y creatinina en 0.7 mg/dl.

El abordaje diagnóstico se encaminó hacia la detección de alguna etiología infecciosa, sin embargo, las serologías me-diante reacción en cadena de polimerasa para virus del Epstein Barr y Citomegalovirus resultaron negativas.

Se realizó un aspirado de médula ósea (AMo), el cual de-mostró infiltración de blastos de características L1 en un 13%. la tomografía computada (TC) contrastada en cortes axiales y reconstrucciones multiplanares de cuello, tórax, abdomen, mostró aumento en el tamaño de ambas glándu-las parótidas y submandibulares con parénquima homogé-neo sin evidencia de lesión focal, así como múltiples imá- genes ovoideas con centro hipodenso en ambas regiones

Primary bilateral T-cell lymphoblastic lymphoma of the parotid gland. Report of a case and literature review

abstract Primary malignant lymphomas of the parotid gland are infrequent neoplasms. Most of them are B-cell non-Hodgkin lymphomas; nonetheless, primary T/NK lymphomas of the paro-tid gland are unique due to the fact that there are only 17 cases reported in the literature. The main purpose of this case-report is to describe the clinic-pathological features and the diagnostic workup of primary lymphomas of the parotid gland, based on the analysis of a case of a boy with primary bilateral malignant T-cell lymphoblastic lymphoma of the parotid gland com-pared to the results from similar cases reported. The present case is a 9-year old boy who started with progressive bilateral volume increase of the parotid gland with secondary generalized adenopathies and clinical data consistent with an infiltrative syndrome. The diagnostic workup included a bone marrow aspirate and a supraclavi-cular lymph node excisional biopsy which were compatible with a non-Hodgkin T-cell lymphoma. The patient has been in remission for 3 years now with no sequelae. Given that the incidence of salivary gland lymphomas is increasing, and the fact that the real impact of the stage of the disease, prognosis and clinical presentation is still a motive of contro-versy; it is suggested that whenever a patient with increase of volume in the parotid gland, should be promptly referred to a pediatric oncologist.

KEYWORDSlymphoblastic lymphomas; Parotid gland; Prompt recognition; Mexico.

Figura 1 Presencia de 2 masas en cuello en regiones parotí-deas izquierda y derecha, de 10 x 7 y 8 x 6 cm, respectivamen-te, las cuales eran no móviles, no dolorosas y de consistencia dura.

linfoma linfoblástico T primario de parótida. Reporte de un caso y revisión de la literatura 449

supraclaviculares y axilares menores a 1.3 cm. En el abdo-men, el hígado con aumento en su tamaño en forma global sin lesiones nodulares o reforzamientos anormales, así como múltiples crecimientos ganglionares retroperitoneales e in-guinales de aspecto inflamatorio (fig. 2).

Mediante la observación del tejido obtenido a través una biopsia excisional del ganglio supraclavicular izquierdo, se detectó pérdida de la arquitectura del ganglio linfático por una proliferación de células neoplásicas recordando la ima-gen de cielo estrellado. A bajo aumento se observan células de medianas a pequeñas con escaso citoplasma y núcleo hi-percromático. A mayor aumento se observa que los núcleos de las células neoplásicas tienen contornos irregulares, cro-matina fina, algunos con nucléolo. Con la tinción de inmu-nohistoquímica los resultados fueron los siguientes: Tdt (+), CD43 (+), CD99 (+), CD45Ro (+), HlA-DR (+), CD3 (+), CD19 (-), CD79 (-), CD57 (-) y CD20 (-/+); por lo que se concluyó que se trataba de un linfoma linfoblástico de inmunofenoti-po T (figs. 3 y 4).

De manera consecuente a este reporte, se procedió a es-tadificar al paciente catalogándolo como etapa IV. Se inició quimioterapia con el esquema institucional de tratamiento basado en el protocolo TOTAL XV de St. Jude, así como ra-dioterapia a cráneo y neuroeje por el riesgo de infiltración a sistema nervioso central dado por la celularidad T. Actual-mente, el paciente se encuentra vivo, libre de enfermedad después de 3 años y sin secuelas.

Discusión

los linfomas malignos originarios de las glándulas salivales son infrecuentes, conformando el 5% de los linfomas extra-ganglionares, 2% de las neoplasias de glándulas salivales y 10% de las enfermedades malignas de las glándulas salivales. la mayoría de los linfomas de las glándulas salivales son del linaje de células B: linfomas de bajo grado de

células B del tejido linfoide asociado a las mucosas (MAlT), linfomas difusos de células B grandes y linfomas folicula-res2.

Una gran proporción de las neoplasias de células B prima-rias han demostrado ocurrir en el contexto de sialoadenitis asociada con enfermedades autoinmunes como el síndrome de Sjögren, por lo que estos pacientes poseen un riesgo 44 veces mayor que el resto de la población general, siendo el pronóstico más sombrío3.

En contraste, los linfomas de células T/NK primarios de glándulas salivales son extremadamente raros. Hasta don-de se sabe, sólo se han reportado 17 casos2. Por lo general, se asocian con infección por virus del Epstein Barr y poseen un pronóstico considerablemente variable4.

Para aclarar la asociación que existe entre la infección del virus del Epstein Barr con los tumores de glándulas salivales, Wen et al. estudió 114 casos de tumores de glándulas sa-livales, en donde el DNA del virus del Epstein Barr fue de-tectado en todos los 3 casos de linfoma de células T de glándulas salivales de su serie. Fue en este último tipo

Figura 3 a) Se observa pérdida de la arquitectura del ganglio linfático por una proliferación de células neoplásicas con célu-las de medianas a pequeñas con escaso citoplasma y núcleo hi-percromático. Se observa que los núcleos de las células neoplá-sicas tienen contornos irregulares, cromatina fina, algunos con nucleólo. b) CD3 positivo en el citoplasma de las células neo-plásicas. También resultaron positivas: Tdt, CD43, CD45Ro, HlA-DR y CD99 en el citoplasma de las células neoplásicas.

Figura 2 la tomografía computada en cortes axiales y recons-trucciones multiplanares de cuello, tórax, abdomen mostró au-mento en el tamaño de ambas glándulas parótidas y submandi-bulares con parénquima homogéneo. El hígado con aumento en su tamaño, así como múltiples crecimientos ganglionares retro-peritoneales e inguinales.

a

b


de neoplasias que descubrieron que las células tumorales se encontraban en un estado latente de infección por virus del Epstein Barr, mientras que las células epiteliales contiguas no neoplásicas se encontraban en un estado lítico de la in-fección. Ellos llegaron a la conclusión de que las células T infectadas por VEB pueden ser una fuente de infección para las células epiteliales contiguas e inducir replicación del vi-rus, tal vez a través de interacción célula-célula u otros fac-tores solubles5.

Este caso resulta particular, debido a que el rango de edades va de los 24 a los 79 años de edad (media de 58.9 años), siendo la mayoría de casos provenientes de Asia (ta-bla 1). la glándula parótida es el sitio más común de tales lesiones y la glándula submandibular el segundo en fre-cuencia2.

El linfoma de glándulas salivales puede originarse de los ganglios linfáticos intraglandulares o a través del tejido lin-foide extraganglionar dentro de las glándulas. Algunos linfo-mas son indistinguibles de aquellos linfomas MAlT, sin embargo éstos últimos se consideran una enfermedad indo-lente y los pacientes afectados poseen una supervivencia prolongada3.

En el estudio de Barnes, en la Escuela de Medicina de la Universidad de Pittsburgh, se analizaron de manera retro-spectiva 33 casos de linfomas malignos primarios de glándu-las salivales, en donde 15 pacientes fueron hombres y 18 mujeres. Cuatro de los casos (12%) eran menores de 50 años. la manifestación clínica más frecuente fue una masa indolora con aumento progresivo de volumen en 91% de los pacientes y sólo 3 pacientes (9%) presentaron adenopatías cervicales. El 21% de los pacientes tenía historia de enfer-medades autoinmunes como Sjögren y artritis reumatoide1.

De acuerdo a la clasificación de Ann Arbor, la etapa de la enfermedad fue I en el 61% de los casos, 7% II, 6% III y 12% IV. En el caso de este paciente, debido a la infiltración a la médula ósea se etapificó como IV1.

Comparamos nuestro caso con los descritos en la litera-tura y observamos que todos los linfomas analizados fueron linfomas no Hodgkin e incluyeron 8 variantes diferentes, dentro de las cuales el folicular fue el predominante1.

Al igual que Barnes, optamos por usar el término “prima-rio” para designar a cualquier linfoma maligno que se mani-fiesta por primera vez en la glándula parótida, sin importar la etapa subsecuente de la enfermedad. la mayoría de los pacientes con linfomas malignos de la glándula parótida se muestran con una masa indolora unilateral, detectada de manera incidental, la cual muestra un aumento progresivo de volumen de 0.5-8 cm asociada a adenopatías cervicales en el 9%-69% de los casos1. Síntomas como el dolor y la parálisis de nervios craneales junto con adenopatías cervicales, indican enfermedad local avanzada y por lo tanto, un peor pronóstico3.

los siguientes rasgos clínicos pueden sugerir el diagnósti-co: desarrollo de una masa parotídea en un paciente con antecedente de linfoma maligno, desarrollo de una masa parotídea en un paciente con un desorden autoinmune (en-fermedad de Sjögren, artritis reumatoide o virus de la inmu-nodeficiencia adquirida), desarrollo de una masa parotídea en un paciente con diagnóstico previo de lesión linfoepite-lial benigna, presencia de masas múltiples unilaterales o bilaterales en la glándula parótida, además de adenopatías cervicales unilaterales o bilaterales1.

La biopsia por aspiración por aguja fina es un método que puede ser fácilmente realizado de manera ambulatoria y posee una sensibilidad de 80%-90%, en el caso de neoplasias malignas de glándulas salivales. Es eficaz y precisa para cla-sificar las neoplasias de las glándulas salivales de manera preoperatoria6. Debido a que la recomendación general es la extirpación quirúrgica de la glándula salival con cualquier tipo de neoplasia, el costo-beneficio de un procedimiento como el mencionado es motivo de controversia3. Siempre se preferirá la biopsia excisional que nos permite hacer un análisis más detallado del tejido enfermo y del que lo ro-dea.

la TC y la resonancia magnética son herramientas útiles para visualizar el tamaño, así como para valorar la exten-sión local y regional de estas neoplasias. la tomografía de emisión por positrones se utiliza para la evaluación de en-fermedad metastásica3. El inmunofenotipo más frecuente detectado en linfomas de celularidad T es CD2+, CD3+, CD56+7.

Tal como lo muestran los 17 casos reportados, similares al de nuestro paciente, la mayoría fueron tratados mediante quimioterapia y radioterapia8-10. Se ha observado que por lo general, el pronóstico es favorable, con una su-pervivencia global de 70%-80% a 5 años y de 40%-50% a 10 años7.

Aunque en los casos de linfomas no Hodgkin en la edad pediátrica es difícil definir cuál es el sitio primario, sobre-todo en etapas avanzadas, podemos considerar que nuestro paciente desarrolló el primario en las glándulas salivales ba-sado en el cuadro clínico inicial. la TC comprueba el creci-miento de las glándulas parótidas y submandibulares de ambos lados, con características radiológicas de infiltración neoplásica. la biopsia de la parótida en el caso de nuestro paciente no la consideramos necesaria, ya que se comprobó la histología del linfoma en un ganglio linfático regional. la infiltración del 13% a la médula ósea confirma una etapa avanzada del linfoma; descartando la presencia de leucemia o de síndrome de leucemia/linfoma.

Conclusiones

Se ha reportado un incremento paulatino en la incidencia de linfomas de glándulas salivales en las últimas décadas2. Esto puede resultar de una combinación de factores: patrones de referencia, incremento en la esperanza de vida de indivi-duos en riesgo de desarrollar la enfermedad y realización de técnicas moleculares sofisticadas, ya que muchas de las le-siones linfoepiteliales benignas son ejemplos claros de neo-plasias linfoides malignas.

Ante el diagnóstico de un linfoma de glándulas salivales, se debe realizar una evaluación física completa en búsque-da de otros sitios involucrados y el paciente debe ser referi-do oportunamente a un oncólogo para su estudio.

El impacto real del grado histológico, etapa de la enfer-medad y la presencia o ausencia de enfermedades autoin-munes, es aún motivo de controversia.



linfoma linfoblástico T primario de parótida. Reporte de un caso y revisión de la literatura 451

Financiamiento


Referencias

1. Barnes l, Myers EN, Prokopakis EP. Primary Malignant lympho-ma of the Parotid Gland. Archives of otolaryngology, Head & Neck Surgery 1998;124:573-577.

2. Yanagawa N, osakabe M, Furuse H, et al. Peripheral T-cell lym-phoma arising from an intraglandular lymph node in the parotid gland: A case report and literature review. Pathology Interna-tional Journal 2012;62:60-64.

3. Concus A, Phuong T, Delacure M. Malignant Diseases of the Sali-vary Glands. Current Diagnosis & Treatment in otolaryngology-Head & Neck Surgery. Comp. Anil lalwani. 2nd ed. USA: lANGE CURRENT series; 2008. p. 311-323.

4. Hew WS, Carey FA, Kernohan NM, et al. Primary T cell lympho-ma of salivary gland: a report of a case and review of the litera-ture. Journal of Clinical Pathology 2002;55:61-63.

Tabla 1 Casos reportados en la literatura2-10

Rasgos histológicos de los casos de linfomas de celularidad T primarios de glándulas salivales reportados en la literatura (incluyendo nuestro caso)

N° referencia

Sexo

Edad

Etnicidad

localización

Historia familiar

Histología

Status VEB

Tratamiento

Supervivencia

2 M 58 Japonesa Parótida N/A lNH-T NegativoQtx. + Rtx. +

Resección quirúrgica

>3 meses, vivo

4 M 69 Caucásica Parótida Negada lNH-T Negativo Qtx. + Rtx.>30 meses,

vivo

5

N/A N/A China Sublingual N/A lNH-T Positivo N/A N/A

N/A N/A China Sublingual N/A lNH-T Positivo N/A N/A

N/A N/A China Submandibular N/A lNH-T Positivo N/A N/A

6 N/A N/A N/A N/A N/APeriférico

cels. TN/A N/A N/A

7

M 46 China Submandibular N/A lNH-T NegativoResección quirúrgica

6 meses, muerto

M 65 China Parótida N/A lNH-T Negativo Qtx. + Rtx.36 meses,

muerto

M 24 China Submandibular N/A T/NK PositivoResección quirúrgica

6 semanas, muerto

M 64 China Parótida N/A T/NK Positivo N/A5 meses, muerto

M 63 China Submandibular N/A T/NK PositivoQtx. + Rtx. +

Resección quirúrgica

>18 meses, vivo

M 62 China Parótida N/AAnaplásico-

TNegativo

Qtx. + Rtx. + Resección quirúrgica

>48 meses, vivo

8M 48 N/A Parótida N/A

Anaplásico-T

N/A N/A N/A

M 71 N/A Parótida N/AAnaplásico-

TN/A N/A N/A

9 M 79 N/A Submandibular N/A lNH-T Positivo Qtx. N/A

10

M 59 Japonesa Parótida N/Alinfoma de células T

N/A Qtx. + Rtx. 65 meses, vivo

F 57 Japonesa Parótida N/Alinfoma de células T

N/A Qtx.8 meses, muerta

Nuestrocaso

M 9 Hispana Parótida Negada lNH-T Negativo Qtx. + Rtx.>36 meses,

vivo

M: masculino; F: femenino; VEB: virus del Epstein Barr; N/A: información no disponible; LNH-T: linfoma no Hodgkin de células T; NK: células natural killer; Qtx: quimioterapia; Rtx: radioterapia.


5. Wen S, Mizugaki Y, Shinozaki F, et al. Epstein-Barr Virus (EBV) infection in salivary gland tumours: lytic EBV infection in non-malignant epithelial cells surrounded by EBV-positive T-lympho-ma cells. Virology 1997;227:484–487.

6. MacLeod CB, Frable WJ. Fine needle aspiration biopsy of the salivary gland: problem cases. Diagn Cytopathol 1993;9:216–224.

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10. Miyagi T, Nagasaki A, Taira T, et al. Extranodal adult T-cell leu-kemia/lymphoma of the head and neck: a clinicopathological study of nine cases and a review of the literature. leuk lym-phoma 2009;50(2):187-195.



www.elsevier.es

* Autor para correspondencia: Hospital Amerimed de Cancún, Consultorio N° 103, Av. Tulum N° 260, Plaza Las Américas SM 7, Colonia Can-cún Centro, Municipio Benito Juárez, C.P. 77500, Cancún, Q. Roo, México. Teléfono: (998) 881 3423. Celular: 998 200 4142. Correo electróni-co: [email protected] (Luis Ferbeyre-Binelfa).

CASo CLíNiCo

Linfoma no Hodgkin primario de mama: reporte de un caso y revisión de la literatura

Luis Ferbeyre-Binelfaa,*, Claudia Cavazos-Samánb y Juan Carlos Salinas-Garcíac

a Servicio de Oncología Clínica, Hospital General Regional N° 17, IMSS, Cancún, Q. Roo, México b Servicio de Anatomía Patológica, Hospital General Regional N° 17, IMSS, Cancún, Q. Roo, México c Clínica Integral del Cáncer, Médica Centro, Pachuca, Hgo., México

PaLaBraS CLave Linfoma no Hodgkin; Cáncer de mama; Linfoma de mama; Quimioterapia; México.

resumen Los linfomas no Hodgkin (LNH) son un grupo de neoplasias malignas de histogénesis linfoide con localización y comportamiento biológico variables. A nivel de la mama los LNH representan entre el 0.004% y el 0.5% de los cánceres mamarios, y menos del 0.5% del total de LNH; constituyen entre el 1.7% y el 2.2% de los LNH extraganglionares. Más de 700 casos fueron publicados en los últimos 50 años y su incidencia aumenta. Se presenta un caso de LNH difuso de células grandes en la mama derecha, y se realiza una revisión actualizada del tema. Reportamos un caso de LNH mamario atendido en el Hospital General Regional de Cancún, Mé-xico. Se revisa el tema en bases de datos de internet.Se presenta paciente de 54 años de edad, atendida por LNH primario de mama tratada con ciru-gía diagnóstica y quimioterapia definitiva con esquema R-CHOP, con control de su enfermedad. Los criterios diagnósticos de LNH mamario son: lesión linfomatosa en estrecha relación con te-jido mamario en espécimen adecuado, sin diagnóstico previo de linfoma ni lesión linfomatosa fuera de la mama en los 6 meses subsiguientes al diagnóstico. La enfermedad tiene una presen-tación clínica heterogénea y su tratamiento es similar a otros LNH extraganglionares. Por su rareza y su polimorfismo clínico y patológico, hasta el momento no existen estudios controlados que indiquen con certeza el tratamiento óptimo.

Primary breast non-Hodgkin lymphoma: case report and review of the literature

abstract Non Hodgkin Lymphomas (NHL) are a group of malignant neoplasm of lymphoid ori-gin with heterogeneous biological behavior and anatomical location. Primary breast lymphomas represent 0.004%-0.5% of all breast cancers, less than 0.5% of NHL and comprise 1.7%-2.2% of

KeYWOrDSNon-Hodgkin lymphoma; Breast cancer; Breast lymphoma;

454 L. Ferbeyre-Binelfa et al

Introducción

Los linfomas no Hodgkin (LNH) son un grupo de neoplasias malignas con una localización y comportamiento biológico muy variable. Dentro de su amplio espectro de presentacio-nes clínicas, existen lesiones de crecimiento muy lento y evolución crónica con buena supervivencia, como los linfo-mas foliculares de bajo grado, y formas agresivas de creci-miento rápido que pueden ser leucemizados y tener una evolución letal a corto plazo, como los linfomas linfoblásti-cos e inmunoblásticos, entre otros.

Se puede encontrar tejido linfoide prácticamente en cual-quier parte del organismo en forma de ganglios, acúmulos de células o células aisladas; por lo que los linfomas pueden presentarse en diferentes órganos y tejidos, dentro y fuera de los ganglios linfáticos. La mama no es la excepción y en su estructura existe tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT, por sus siglas en inglés) o como un infiltrado linfoci-tario de diferentes causas, por lo que se han descrito lesio-nes primarias e infiltración secundaria por linfomas de tipo Hodgkin y no Hodgkin, así como leucemias en esta localiza-ción, situaciones que resultan raras pero no excepcionales.

Los LNH primarios de mama representan entre el 0.004% y el 0.5% de los cánceres mamarios, y menos del 0.5% del to-tal de LNH1,2; y constituyen entre el 1.7% y el 2.2% de los LNH extraganglionares3.

En los últimos 50 años se han publicado en todo el mundo más de 700 casos de LNH primarios de mama entre reportes aislados de pacientes y series de casos, y parece que se in-crementa su incidencia4-9. Se han publicado series grandes de casos de LHN, como la del International Extranodal Lym-phoma Study Group (iELSG) que ha reportado 204 casos5; la de Jennings et al. que presentó recientemente 465 casos10; y la de Uesato et al. que publicó 380 casos en Japón1. En México, el estudio de Avilés ofrece los resultados de 96 pa-cientes de LNH mamario11.

El LNH es uno de los diagnósticos posibles ante cualquier lesión sólida de la mama. Se suelen presentar en un rango de edad entre 17 y 90 años1,9, con una media de edad de 55 años, aunque se han descrito casos en niños12. Pueden ser unilatera-les o bilaterales, y estos últimos evolucionar de forma sincró-nica o metacrónica13. En la mayoría de los reportes, la mama derecha suele estar más afectada que la izquierda14. Hay va-rios casos reportados en personas del sexo masculino15.

Las formas clínicas e imagenológicas de presentación pue-den ser muy variadas, siendo indispensable realizar una biopsia con estudio de inmunohistoquímica para el diagnós-tico definitivo.

El diagnóstico diferencial incluye lesiones inflamatorias como la mastitis16; idiopáticas, como la enfermedad de Ro-sai Dorffman17; y neoplásicas, como los carcinomas poco di-ferenciados18. Es importante diferenciar los linfomas primarios del tejido mamario de aquellos que se originan en ganglios axilares o intramamarios, así como la infiltración secundaria de la mama por LNH provenientes de otro sitio o por leucemias. La afectación metastásica de este órgano por un tumor primario extramamario se ha reportado en melanomas, carcinomas renales, gástricos y pulmonares, entre otros. Sin embargo, la infiltración linfomatosa de la mama es la neoplasia mamaria secundaria más frecuente, aún más que el LNH primario de la mama14. En estos casos casi invariablemente los pacientes ya cuentan con una his-toria previa de LNH diagnosticado y tratado.

Como sucede en la mayoría de los linfomas su tratamiento al igual que el pronóstico depende del tipo histológico y de la etapa clínica, consiste fundamentalmente en quimiotera-pia acompañada o no de cirugía y/o radioterapia4,11. Los LNH primarios de la mama suelen tener mejor evolución y pro-nóstico que los carcinomas mamarios, y que la infiltración linfomatosa secundaria3.

En este artículo se presenta un caso de LNH difuso de cé-lulas grandes en la mama derecha y se realiza una revisión actualizada del tema.

Reportamos un caso de un LNH en la mama derecha aten-dido en el Servicio de oncología del Hospital General Regio-nal de Cancún, México. Se realiza una revisión de la literatura identificada en internet con buscadores conven-cionales.

Presentación del caso

Paciente femenina de 54 años de edad, quien acudió a con-sulta el 22 de octubre del 2010 con historia de autodetec-ción de un nódulo en la mama derecha de 2 meses de evolución, con estudios de imágenes y citología por aspira-ción con aguja fina sospechosos de probable LNH. Al examen físico se encontró nódulo duro, bien definido, de 3 x 2 cm en radio de las 4-6, línea “A” en la mama derecha, sin evidencia

extraganglionary NHL. More than 700 cases have been published in the last 50 years and its in-cidence seems to be increasing. We describe a case of primary right breast diffuse large cell NHL and we reviewed and update the literature.We report a case of primary right breast NHL treated at the Hospital General Regional in Can-cun, Mexico. A review of the internet database literature is performed. A 54 year old woman is affected of primary right breast NHL and underwent diagnostic surgery and definitive R-CHOP chemotherapy protocol achieving disease control.NHL diagnostic criteria are: close association of lymphomatous lesion and breast tissue in an adequate pathologic specimen and exclusion of systemic lymphoma or extrammamary NHL in the next 6 months following diagnosis. This disease has heterogeneous clinical presentation and its treatment is similar to other extraganglionary NHL. Due to the rarity of this entity and its clinical and pathological polymorphism, at present, there is no data from clinical trials suppor-ting the optimal standard of care.

Chemotherapy; Mexico.

Linfoma no Hodgkin mamario: reporte de un caso 455

de adenopatías en las axilas. Tampoco se encontraron adenopatías en el examen intencionado del cuello y regiones adyacentes. El resto del examen físico no proporcionó datos de interés. Los estudios complementarios realizados muestran una mastografía del 06/08/2010 que reportó un nódulo bien delimitado en su cara anterior con un “halo de seguridad” que simula una lesión quística, pero con una cara posterior mal definida, localizado en región re- troareolar derecha (fig. 1), con clasificación BiRADS 3 (Breast Imaging Report and Database System), de acuerdo a la nomenclatura del Colegio Americano de Radiología19.

El ultrasonido mamario reporta un nódulo sólido muy vas-cularizado con márgenes definidos, que mide 3 x 2 cm, en la región del radio de las 6, línea “A” en la mama derecha, categoría BIRADS 4b (fig. 2).

Los resultados de las pruebas de laboratorio del 25/08/2010 no presentaron alteraciones significativas. Los resultados de la biopsia por aspiración con aguja fina del nódulo, realizada el 16/08/2010, indicaron que existía una proliferación linfoide atípica (fig. 3).

Se realizó biopsia incisional bajo anestesia local y se en-contró una tumoración blanda bien delimitada, vasculariza-da y friable, que se fragmentaba fácilmente durante la intervención. Se enviaron varias muestras para estudio histopatológico que mostraron como resultado final un LNH difuso de células grandes (fig. 4), con inmunohistoquímica CD20 positivo (fig. 5), Ki67 positivo (fig. 6), Bcl-2 positivo y CD3 negativo.

La tomografía toracoabdominal contrastada no proporcio-nó datos de que existiera una enfermedad ganglionar extra-mamaria. A las 2 semanas de la biopsia, la paciente ya presentaba bajo la cicatriz una tumoración pétrea de 5 cm, que desapareció totalmente con el primer ciclo de quimio-terapia. La paciente recibió 6 ciclos del esquema R-CHoP

variante con epirrubicina (ciclofosfamida, epirrubicina, vin-cristina, prednisona y rituximab), con respuesta completa al primer ciclo, y estuvo libre de la enfermedad hasta su últi-ma cita en agosto de 2012 cuando se realizó una mastogra-fía con ultrasonido mamario que no mostraba signos de actividad tumoral.

Discusión

La primera descripción de un linfoma mamario la realizó Gross en 1880, a partir de un paciente sometido a cirugía (first breast resection for “lymphadenoid sarcoma”)8. El lin-foma puede tener varias formas de presentación, simulando desde un cuadro de apendicitis, evento vascular cerebral, infarto del miocardio, síndrome febril crónico, pérdida de peso inexplicable, dermatosis crónica, lesión osteolítica y obviamente, entre otras muchas manifestaciones más, un nódulo de mama. Casi se pudiera considerar que un aumento de volumen en cualquier parte del cuerpo en cualquier edad, puede ser un linfoma20.

Los criterios diagnósticos de linfoma primario de la mama fueron propuestos en 1972 por Wiseman y Liao21, y revisados por Hugh y Jackson en 199022; se basan en los siguientes principios: lesión linfomatosa en estrecha relación con el tejido mamario en un espécimen suficiente para análisis pa-tológico, ausencia de diagnóstico previo de linfoma fuera de la mama y ausencia de lesión linfomatosa fuera de la mama en los 6 meses subsiguientes al diagnóstico. Como excep-ción, cuando un linfoma afecta simultáneamente los gan-glios axilares y el tejido mamario sí es considerado como primario de mama. Se deberá también descartar el antece-dente o el diagnóstico de leucemia.

Los LNH mamarios en este sitio anatómico particular, también tienen un polimorfismo clínico importante. Se han descrito en la literatura las siguientes formas de presenta-ción: nódulo mamario de características palpatorias benig-nas o malignas1-11, engrosamiento difuso de la mama con adenopatías axilares23, cuadro inflamatorio que simula una mastitis16 o absceso, e incluso puede simular un carcinoma inflamatorio24, lesión fungante con ulceración de la piel como carcinoma localmente avanzado7, lesiones multinodu-lares unilaterales o bilaterales1,5,6, adenopatía axilar sospe-chosa sin lesión palpable en mama y lesiones del pezón que

Figura 1 Mastografía (detalle). Nódulo de mama redondeado con halo de seguridad y cara posterior irregular sospechoso de malignidad: BIRADS 4 (flechas).

Figura 2 Al ultrasonido se reporta nódulo bien definido con gran vascularidad en el Doppler. BiRADS 4.


simulan la enfermedad de Paget o edema del pezón25. No existe un patrón común para la consistencia de los nódulos, los que pueden o no ser dolorosos. Rara vez ocasionan re-tracción o descarga por el pezón. Estas manifestaciones locales se pueden o no acompañar de manifestaciones sisté-micas de la enfermedad, también llamados síntomas “b” como fiebre, sudoraciones y escalofríos, pérdida de peso y anemia.

En conclusión, los linfomas mamarios pueden confundirse clínicamente tanto con tumores benignos como con carcino-mas y en el caso de estos últimos, el polimorfismo en su presentación nos impide ser específicos en el diagnóstico diferencial, por lo tanto cualquier lesión sólida en la mama, de crecimiento progresivo cuya citología o biopsia arroje sospecha de proceso linfoproliferativo debe descartarse un linfoma en estudios ulteriores.

Desde el punto de vista imagenológico existen múltiples formas de presentación. En la mastografía pueden presen-tarse como un nódulo denso de márgenes definidos, un nó-dulo denso espiculado con densidad asimétrica y como una opacidad difusa en toda la mama. En el ultrasonido se pue-den presentar como un nódulo sólido con márgenes defini-dos, un nódulo sólido con márgenes irregulares y como un área de distorsión de la arquitectura mamaria26. La presen-cia de microcalcificaciones patológicas o de una reacción desmoplásica descarta la posibilidad de que sea un linfoma, ya que estas imágenes no han sido nunca reportadas en esta enfermedad23,26. También la resonancia magnética puede dar imágenes peculiares en el caso de los linfomas, donde se observa un foco único o múltiple de reforzamiento hiperin-tenso con la administración de contraste27. En la tomografía de emisión de positrones los linfomas primarios de la mama pueden captar el radiofármaco y hacerse evidentes en los estudios, incluso con mastografía negativa, sin embargo no se describe una imagen típica en estos casos28.

Desde el punto de vista histopatológico, la variedad más frecuente es el linfoma difuso de células grandes con inmu-nofenotipo B y CD20 positivo. Además, se han descrito en menor grado el linfoma tipo Burkitt, linfoma tipo MALT, lin-fomas tipo T y enfermedad de Hodgkin1,3,4,22. Según la mayo-ría de los autores, los linfomas difusos de células grandes son los más frecuentes (40% a 70%), seguidos por los linfo-mas tipo MALT y posteriormente los foliculares de bajo gra-do, los más raros son los que muestran un inmunofenotipo “T”, que representan un 3% de los linfomas mamarios3,4.

El diagnóstico diferencial desde el punto de vista morfoló-gico en ocasiones resulta difícil para el patólogo, por lo que es obligado realizar un estudio de inmunohistoquímica para descartar de otra naturaleza, y a su vez para clasificar el subtipo en caso de resultar linfoma. En la práctica, dentro de las pruebas obligadas en estos casos están los receptores hormonales, de Her2, y las queratinas o citoqueratinas, es-tas últimas son una familia de proteínas fibrosas intracelu-lares presentes en casi todas las células epiteliales cuya reactividad en la inmunohistoquímica permite al patólogo identificar histogénesis o diferenciación epitelial en muchos casos.

El tratamiento óptimo, como en la gran mayoría de los linfomas, casi siempre implica el uso de la quimioterapia, donde el esquema CHoP continúa como la opción más utili-zada. En las series más antiguas el tratamiento más emplea-do era la cirugía radical, seguida o no de radioterapia y/o quimioterapia13,21,22. Dada la baja frecuencia de esta enfer-medad y su polimorfismo clínico-patológico resulta casi im-posible el estudio de grandes series y la realización de ensayos clínicos, que demuestren la superioridad de una conducta sobre otra. En la literatura médica se reporta con éxito el uso de tratamientos combinados1,4,13, en los que se

Figura 3 Citología por aspiración con aguja fina, que muestra un extendido de linfocitos atípicos y sugiere una proliferación neoplásica.

Figura 4 En la biopsia se observan grupos de células tumorales constituidas por linfocitos grandes atípicos, se concluye que se trata de un linfoma no Hodgkin difuso de células grandes (dere-cha).

Linfoma no Hodgkin mamario: reporte de un caso 457

emplea la cirugía para la toma de muestras para biopsia o como procedimiento sanitario7, y la radioterapia para el control local como complemento de la quimioterapia o como tratamiento definitivo5,6,8. La mayoría de los autores han extrapolado a la mama el mismo tratamiento aplicado a los linfomas extraganglionares en general, y están de acuer-do en realizar en las lesiones precoces una cirugía diagnós-tica con márgenes adecuados seguida de quimioterapia estándar, dejando la radioterapia para el control local de las lesiones de alto grado y/o con cirugía marginal. El campo de la radioterapia incluye la mama y las cadenas ganglionares regionales con una dosis de 45 Gy. En lesiones tardías dise-minadas, la biopsia incisional seguida de quimioterapia es la conducta más utilizada. Las recaídas suelen ser locales en la mama contralateral y en el sistema nervioso central29. Estas últimas son frecuentes en los linfomas mamarios con una incidencia de 14% al 21%5,6,29,30. Por lo anterior, se reco-mienda utilizar estudios de resonancia magnética del cere-bro durante el seguimiento. Algunas sociedades científicas han creado guías de tratamiento para estandarizar las estra-tegias terapéuticas. Una de ellas es el NCCN (por sus siglas en inglés, National Comprehensive Cancer Network), la cual propone el tratamiento según el estadio por la clasificación de Ann Arbor. Los LNH primarios de mama de tipo MALT en-tran en la categoría de linfomas de la zona marginal extra-nodales no gástricos. Para este tipo de lesión en estadios iE y iiE, se recomienda el uso de la radioterapia a dosis de 20 a 30 Gy o en algunos casos como en la mama, pulmón o intes-tino, la cirugía es igualmente efectiva en cuanto a control locorregional y si ésta tiene márgenes suficientes el pacien-te se puede observar. En casos más avanzados (estadios iii y iV), la quimioterapia asociada a radioterapia es el trata-miento de elección8. Todos los LNH tipo B difusos de células grandes son candidatos a quimioterapia, independiente-mente del eventual uso de cirugía o radiaciones. El esquema

Figura 5 inmunohistoquímica positiva para CD20.

de quimioterapia de preferencia sigue siendo el CHoP con o sin rituximab. Desde el punto de vista quirúrgico tanto la extensión de la mastectomía como la realización o no de la disección axilar, son motivos de debate. Según algunos autores en los LNH difusos de células grandes, la extensión de la cirugía en la mama no tiene impacto significativo en el pronóstico, sin embargo se preconiza resecar siempre la le-sión con márgenes adecuados10. Debido a la rareza relativa de esta enfermedad y su polimorfismo clínico y patológico, hasta el momento no existen estudios controlados que den respuesta certera a estas interrogantes.

El pronóstico de los linfomas primarios de mama es mejor que el de la infiltración secundaria y que el de los carcino-mas. Dentro de los LNH primarios, los maltomas (LNH tipo MALT) evolucionan mejor que los difusos de células gran-des8.

En casos raros se ha descrito la regresión espontánea de estos tumores, fenómeno ya visto en otras localizaciones de linfoma30.

Conclusiones

Los LNH primarios de la mama son enfermedades poco fre-cuentes, pero no excepcionales. Su cuadro clínico y radioló-gico puede ser muy polimorfo; muchas veces pueden simular una enfermedad benigna y otras veces un carcinoma. El diagnóstico histopatológico se realiza con los mismos crite-rios que en otros sitios extraganglionares, de acuerdo a la inmunohistoquímica. El tratamiento es muy similar al que se realiza en otros sitios extraganglionares de linfoma. En el orden práctico, la conducta más adecuada es personalizar el tratamiento en cada caso a manera de obtener el máximo beneficio con el mínimo de morbilidad.



Figura 6 inmunohistoquímica con alto índice proliferativo Ki67.


Financiamiento


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* Autor para correspondencia: Servicio de Ginecología y Obstetricia, Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga”. Dr. Balmis N° 148, México D.F., México. Teléfono: 2789 2000, ext. 1612 o 1663. Correo electrónico: [email protected] (Jesús Carlos Briones-Gar-duño).

CASO CLíNiCO

Caso clínico de Medicina Crítica en Obstetricia. Leucemia y embarazo

Antonio Guerrero-Hernándeza, Francisco Javier Ochoa-Carrillob, Erika García-Ochoaa, Carlos Gabriel Briones-Vegac, Manuel Díaz-de León Ponced y Jesús Carlos Briones-Garduñoa,*

a Unidad de Cuidados Intensivos, Servicio de Ginecología y Obstetricia, Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga”, México D.F., Méxicob Academia Mexicana de Cirugía, Instituto Nacional de Cancerología, México D.F., Méxicoc Instituto de Genética e Infertilidad, México D.F., Méxicod Academia Nacional de Medicina, Colegio de Medicina Crítica y Terapia Intensiva, México D.F., México

PALABrAs CLAVE Leucemia; Embarazo; México.

resumen Virchow definió el término de “leucemia”; se clasificaron como mieloides y linfoides dependiendo de las células de origen; agudas y crónicas por sus características biomoleculares; son neoplasias provenientes de células hematopoyéticas de médula ósea y posteriormente, proliferan en otros tejidos. Su incidencia durante el embarazo, es 1:75,000 a 1:100,000, la más frecuente es la mieloide aguda, siendo la linfocítica crónica muy rara. El objetivo es presentar casos de leucemia y embarazo, su presentación clínica, evolución y de-senlace fatal.Se presentan casos de leucemia y embarazo atendidos en la Unidad de Cuidados intensivos del Servicio de Ginecología y Obstetricia y el Servicio de Hematología, del Hospital General de Mé-xico “Dr. Eduardo Liceaga”.Caso 1. Primigesta 19 años, embarazo de 33 semanas fallece 28 horas después de ingresar con infiltración hepato-esplénica y cardiaca, leucostasis multiorgánica, necrosis tubular aguda bila-teral, necrosis pancreática y hemotórax derecho.Caso 2. Primigesta de 20 años, embarazo de 28 semanas, defunción 18 horas después de ingre-sar, con diagnóstico de coagulación intravascular diseminada, y choque hipovolémico.Caso 3. Primigesta de 29 años, embarazo de 18 semanas, fallece 15 días después de iniciado la quimioterapia, con coagulación intravascular diseminada y choque hipovolémico.El potencial teratógeno de un fármaco depende del momento de la exposición, la dosis y su paso a través de la placenta, el tratamiento debe ser individualizado y multidisciplinario.La única posibilidad de sobrevivir a la leucemia en mujeres embarazadas, es mediante un con-trol prenatal adecuado

460 A. Guerrero-Hernández et al

Introducción

En 1847 Virchow definió el término de “leucemia”, y reco-noció una participación esplénica y otra linfática, en 1913 se clasificaron como mieloides y linfoides dependiendo de la célula de origen, diferenciando entre agudas y crónicas por sus características biomoleculares. Las leucemias son neo-plasias provenientes de células hematopoyéticas de médula ósea y posteriormente proliferan en otros tejidos. A partir del año 1962, se señaló que el tratamiento total comprende 4 etapas: inducción de la remisión, consolidación o intensi-ficación, tratamiento intratecal como prevención meníngea y mantenimiento o tratamiento prolongado1,2. No se conoce su incidencia durante el embarazo, se estima que oscila en-tre 1:75,000 a 1:100,000 embarazos, la más frecuente es la leucemia mieloide aguda, prácticamente al doble que la lin-fática y dentro de las crónicas, la leucemia mieloide crónica se presenta en menos del 10% de los casos, siendo la linfocí-tica crónica muy rara en el embarazo. Cuando se diagnosti-ca durante el primer trimestre, la pareja puede contemplar la interrupción de la gestación, sin embargo cuando el diag-nóstico se integra en el segundo y tercer trimestre, la radio-terapia y sobre todo la quimioterapia puede ofrecer remisión de la enfermedad, teniendo en cuenta el estadio de la misma y la probabilidad de mejorar con el esquema de quimioterapia3. El tratamiento de la leucemia aguda no pue-de posponerse por el riesgo de muerte materno-fetal, en la leucemia mieloide aguda la remisión completa oscila alre-dedor del 72%, y para la linfoblastica aguda, alcanza hasta un 76%, el metotrexato es un análogo estructural del ácido fólico que actúa inhibiendo competitivamente la enzima de-hidrofolatoreductasa, este antimetabolito debe evitar- se durante el primer trimestre de la gestación por su terato-genicidad, se utiliza la citarabina y el antracíclico que no se

ha asociado con efectos teratógenos. Las complicaciones esperadas durante el periodo de mielosupresión son: abor-to, nacimiento pretérmino, o sepsis secundarios a daño pla-centario; el uso del ácido transretinoico que se utiliza en la leucemia promielocítica no represente riesgo fetal. El tra-tamiento total se debe individualizar y aunque existen reportes en la literatura nacional de niños expuestos a qui-mioterapia durante la gestación sin daño citogenético de-mostrado y con crecimiento normal, puede existir trasmi- sión materno-fetal de leucemia mieloide aguda4,5.

El objetivo es presentar 3 casos de leucemia y embarazo, su presentación clínica, evolución y desenlace fatal.

Es una serie de casos de leucemia y embarazo que se atendieron en la Unidad de Cuidados intensivos del Servicio de Ginecología y Obstetricia, así como en el Servicio de He-matología del Hospital General de México “Dr. Eduardo Li-ceaga”, de la Ciudad de México, durante el primer semestre del año en curso.

Presentación de casos

Caso 1. Primigesta de 19 años de edad, cursando embarazo de 33 semanas, remitida de médico privado al detectar al-teraciones en la citología hemática, con antecedente de carga genética hipertensiva, valorada el día 3/04/13; pa-ciente angustiada, pálida con esplenomegalia, sin adeno-patías, abdomen con fondo uterino a 24 cm sobre la sínfisis del pubis, feto único cefálico, longitudinal, con frecuencia cardiaca fetal 138 lpm, cérvix formado, sus laboratorios del día 15 de marzo: leucocitos de 479,000, plaquetas de 1,175, Hb 10.9, ácido úrico 10.9, creatinina 0.6, bilirrubinas tota-les 0.4, proteínas totales 6.2 con albúmina 3.5, TGP 12, TGO 19, fosfatasa alcalina 124, GGT 30, LDH 536. Ultrasonido reporta fetometría de 33 semanas, con placenta tipo ii.

Clinical case of Critical care obstetric

Abstract Virchow defined the term of leukemia, they were classified as myeloid and lymphoid depending on origin, acute and chronic cells by their characteristic biomolecular, are from neo-plasms of bone marrow hematopoietic cells and subsequently proliferate in other tissues. Its incidence during pregnancy is 1:75,000 to the more common 1:100,000 are the acute myeloid and the chronic lymphocytic is very rare. Deals with cases of leukemia and pregnancy, clinical presentation, evolution and fatal outcome.Cases of leukemia and pregnancy cared in the intensive care unit of the service of Gynecology and Obstetrics, and the service of Hematology of the Hospital General de Mexico “Dr. Eduardo Liceaga”.Case 1. Primigesta 19 years, pregnancy of 33 weeks died 28 hr after entering with heart, and hepato-splenic infiltration leuco multi-organ stasis, bilateral acute tubular necrosis, pancreatic necrosis and right hemothorax.Case 2. Primigesta of 20 years, pregnancy 28 weeks, death 18 hr after entering, with a diagnosis of disseminated intravascular coagulation, and hypovolemic shock.Case 3. Primigesta of 29 years, 18 weeks pregnant, died 15 days after starting chemotherapy, with disseminated intravascular coagulation and hypovolemic shock.The teratogenic potential of a drug depends on the time of exposure, dose, and its passage through the placenta; the treatment must be individualized and multidisciplinary.The only possibility of survive leukemia in pregnant women, is by means of a control right home pre.

KEYWOrDsPregnancy; Leukemia; Mexico.

Leucemia y embarazo 461

ingresa al Servicio de Medicina materno-fetal con manejo conservador, tromboprofilaxis, valorada por hematología, se realiza leucoaféresis, aspirado de médula ósea (reporta leu-cemia granulocitica crónica). Ingresa a la Unidad de Cuida-dos intensivos por riesgo de leucostasis y síndrome de lisis tumoral. Laboratorio complementario con 90% de neutrófi-los, TP en 59, iNR 1.3, TTP 37. El 4/04/13 Glasgow de 15, hemodinámicamente estable, se documenta restricción de crecimiento fetal y se inician inductores de madurez pulmo-nar. Persiste con reacción leucemoide a pesar del procedi-miento de leucoaféresis. A las 17 horas, se procede a interrupción de la gestación bajo anestesia general endove-nosa, se obtiene feto femenino de 1,400 g, talla 49 cm, Ap-gar 1/6, sangrado transoperatorio de 300 mL, se corrobora hepato-esplenomegalia. A las 20:30 horas, reingresa a Cui-dados intensivos intubada con apoyo ventilatorio mecánico con TA 115/75 mmHg, FC 120 lpm, SatO2 a 89%. A las 22:00 horas presenta paro cardio-respiratorio, se dan maniobras durante 40 minutos, hora de defunción 22:30 horas.

Diagnósticos anatómo-patológicos: infiltración hepato-es-plénica y cardiaca, leucostasis multiorgánica, necrosis tubular aguda bilateral, necrosis pancreática y hemotórax derecho.

Caso 2. Primigesta de 20 años de edad, cursando embara-zo de 28 semanas remitida de Hospital de Cuernavaca, Mor., México. Al detectar plaquetopenia y sangrado de en-cías tratada en dicha Unidad como dengue hemorrágico y enviada a su domicilio, con antecedente de carga genética diabetógena; nuevamente es valorada el día 15/07/13, da-tos de sangrado en sitios de venopunción y plaquetopenia, la citología hemática reportó blastos de estirpe mieloide, se hace diagnóstico de leucemia mieloblástica M4. El 18/07/13 ingresa a la Unidad de Cuidados intensivos del Ser-vicio de Gineco-obstetricia del Hospital General de México con palidez generalizada, integridad neurológica y estabili-dad hemodinámica sin datos de sangrado, abdomen con fon-do uterino a 27 cm sobre la sínfisis del pubis, frecuencia cardiaca fetal de 144 lpm con presentación pélvica; el ultra-sonido reporta fetometría de 28 semanas, placenta tipo i fúndica, y flujometría de arteria umbilical en percentil 30. El 19/07/13, a las 6:00 horas presenta sangrado en sitios de venopunción, vía aérea y tubo digestivo alto y desaturación, procede intubación y apoyo ventilatorio mecánico. A las 8:00 horas deterioro hemodinámico, se documenta despren-dimiento de placenta y pasa con carácter de urgencia a qui-rófano, presenta en sala paro cardiorrespiratorio durante 3 minutos, responde a maniobras y procede operación cesá-rea, recién nacido con peso 1,140 g, talla 37 cm, Apgar 3/3, Capurro de 30 semanas, sangrado transoperatorio de 250 mL, hígado y bazo se reportan normales. Se realiza aspirado médula ósea (reporta leucemia promielocítica aguda, FAB M3), paciente evoluciona en forma inestable a expensas de sangrado importante por vía respiratoria, tubo digestivo alto, hematuria y sitios de venopunción, a pesar de múlti-ples transfusiones de hemo-componentes, presenta un se-gundo paro cardiorrespiratorio, durante 15 minutos, el cual no revierte a las maniobras utilizadas. A las 12:17 horas se reporta la defunción con diagnóstico de coagulación intra-vascular diseminada, choque hipovolémico secundarias a leucemia promielocítica aguda (subtipo M3).

Caso 3. Primigesta de 29 años de edad, cursando embara-zo de 18 semanas, valorada en consulta externa, con un mes de evolución de astenia, adinamia, fiebre; sus exámenes

prenatales muestran: leucocitosis de 33,000, con monocito-sis, Hb de 4.5, plaquetopenia de 100,000; Hematología rea-liza biopsia de médula ósea (reportando leucemia megaloblástica M2). El 21/07/13 es ingresada a la Unidad de Cuidados intensivos de Gineco-obstetricia con palidez gene-ralizada, sin evidencia de sangrado, neurológicamente ín-tegra, hemodinámicamente estable, con útero gestante, con fondo uterino de 18 cm, frecuencia cardiaca fetal de 144 lpm, edema distal de miembros inferiores, el ultrasoni-do obstétrico reporta embarazo único de 18 semanas, placenta fúndica posterior tipo i, se trata con hemocompo-nentes (concentrados eritrocítico) y Hematología decide iniciar quimioterapia a base de citarabina y antracíclico. El 26/07/13 posterior a la aplicación de fármacos, inicia acti-vidad uterina y expulsa óbito femenino de 320 g, se realiza legrado uterino complementario. Evoluciona tórpidamente, bajo sedación y apoyo ventilatorio mecánico, uso de fárma-cos vasoactivos; se documenta edema pulmonar agudo, cur-sa quinto ciclo de quimioterapia y laboratorio reporta: leucopenia de 1,500, plaquetopenia de 15,000, anemia con Hb de 8.2, continúa apoyo multiorgánico, manifiesta sangra-do en sitios de venopunción y petequias generalizadas, se califica con escala pronóstica APACHE II 19 (25% de mortali-dad) y SOFA de 15 (90% de mortalidad). El 5/08/13 evolución tórpida con deterioro hemodinámico y presenta paro cardio-rrespiratorio durante 15 minutos, sin respuesta a maniobras de reanimación.

Diagnóstico de defunción: coagulación intravascular di-seminada, choque hipovolémico secundarios a leucemia mieloide aguda.

Discusión

El potencial teratógeno de un fármaco va a depender del momento de la exposición, la dosis y su paso a través de la placenta; durante las primeras 12 semanas el riesgo está constituido por malformaciones y aborto, durante el segun-do y tercer trimestre lo esperado es restricción del creci-miento y bajo peso al nacimiento. En la mayoría de los casos reportados en la literatura internacional, el embarazo no se afecta por la leucemia, y este no influye el desarrollo de la misma, aunque ya se comentó el reporte de leucemia trans-placentario, en casos de leucemias crónicas una demora en el tratamiento con quimioterapia no afecta en forma signifi-cativa, como si lo es en las agudas6. La leucemia promie- locítica aguda, es un tipo de leucemia con presentación clínica-biológica diferente, la presencia de receptores alfa-transretinoico en las proteínas híbridas, explica el gran nú-mero de remisiones por el paso de promielocito a mielocito tras la inducción terapéutica del ácido transretinoico, la coexistencia de leucemia promielocítica aguda y embarazo es rara, algunos autores reportan que representa el 15%, y una de las principales causas de muerte durante la induc-ción de la remisión es la hemorragia cerebral secundaria a un síndrome hemorrágico grave, históricamente atribuido al desarrollo secundario de coagulación intravascular disemi-nado, sin embargo actualmente hay datos que apoyan la po-sibilidad de un proceso de fibrinólisis y proteólisis inespecífico, por lo cual el tratamiento debe ser individua-lizado y multidisciplinario, el pronóstico por lo mismo, depende del diagnóstico y tratamiento tempranos7-9.

462 A. Guerrero-Hernández et al

Conclusiones

La presentación de estos casos hace evidente que la única posibilidad de sobrevivir a la leucemia en mujeres embara-zadas, es mediante un control prenatal adecuado para iden-tificar factores de riesgo o bien, como es el caso, detectar tempranamente la patología y poder establecer un plan te-rapéutico oportuno, con un manejo individualizado interdis-ciplinario formado por obstetras, hematólogos, pediatras neonatologos, psico-oncólogos y otros. Es un problema de salud con un gran impacto ético y terapéutico complejo. La utilidad del tratamiento con agentes quimioterapéuticos, es fundamental aunque no está libre de toxicidad para la ma-dre y el producto. Es vital recalcar la consejería preconcep-cional y favorecer la relación médico-paciente que asegure un vínculo de acercamiento que favorezca el diagnóstico temprano, para establecer estrategias integrales con la pa-ciente y su pareja. Debido a la limitada experiencia con esta asociación, no hay una experiencia basta y prospectiva que recomiende estrategias terapéuticas concretas, por lo que la morbi-mortalidad es sumamente elevada para am-bos, como lo fue el caso de estos 3 casos.



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* Autor para correspondencia: Av. San Fernando N° 22, Colonia Sección XVI, Delegación Tlalpan, C.P. 14080, México D.F., México. Teléfonos: (55) 5568 5013, (55) 5652 9395. Correo electrónico: [email protected]

“No creo que haya otra cualidad tan esencial para el éxito de cualquier tipo, que la perseverancia. Supera a casi todo, incluso a la naturaleza”

John D. Rockefeller

Con motivo del XV Congreso Nacional e Internacional de la Sociedad Médica Oncológica, Siglo XXI, del Hospital de On-cología del Centro Médico Nacional, Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), que se efectuó del 21 al 24 de agosto del año en curso, en la ceremonia de inauguración, realiza-da el miércoles 21 a las 20:00 horas en el Salón Veracruz del Hotel Galería Boca del Río Plaza, en Boca de Río, Veracruz, se llevó a cabo un justo reconocimiento a uno de los más distinguidos cirujanos oncólogos de esa institución, el Dr. Pedro Luna Pérez (fig. 1).

El Dr. Francisco Javier Ochoa Carrillo, Vicepresidente del Consejo Mexicano de Oncología, con la honrosa representa-ción de la Dra. Guadalupe Cervantes Sánchez, Presidenta del mismo organismo, asistió y se le confirió la responsabili-dad de presentar la semblanza del homenajeado quien ex-presó:

“Agradezco la honrosa y gentil invitación que me hizo en su momento, el Comité organizador de este evento, para que realizara la semblanza de un conocido y prestigiado ci-rujano oncólogo, maestro, líder en su campo, comprome- tido profesional, institucional, pero sobretodo amigo, el Dr. Pedro Luna Pérez”.

El Dr. Luna, nace un 27 de abril de 1953 en el Puerto de Tampico, Tamaulipas, México; es hijo del Sr. Pedro Luna Cer-vantes, comerciante y ganadero ya finado y de la Sra. Estela Pérez Calderón, querida ama de casa.

Los estudios elementales los realizó en su ciudad natal, egresando de la carrera de Médico Cirujano en la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Tamaulipas, 1977. El internado de pregrado lo desarrolló en la CHT1, del IMSS en Ciudad Madero, Tamaulipas. El servicio social le tocó llevarlo a cabo en Villa González, Tamaulipas.

En la ciudad de Monterrey, N.L., hace su internado rotato-rio de posgrado, así como la residencia en Cirugía General en el Hospital General N° 21 del IMSS.

Debido a sus vivencias durante su residencia de Cirugía General, decide formarse como cirujano oncólogo, por lo que viaja a la ciudad de México y es aceptado en el Hospital de Oncología del Centro Médico Nacional del IMSS, perma-neciendo desde el 1° de marzo de 1980 al 28 de febrero de 1983, año en que finaliza su capacitación.

Debido a su entusiasmo, capacidad de trabajo y discipli-na, es admitido como médico adscrito en la propia Institu-ción donde se formó en la Oncología.

Caracterizado por ser una persona con un gran espíritu de superación, y apasionándole desde entonces el área de colon y recto, consigue realizar un Fellow en Cirugía Oncológica, en Roswell Park Cancer Institute, Buffalo N.Y., USA, del 1° de marzo de 1988 al 22 de diciembre de 1989.

Regresa a México, para reintegrarse a las actividades de investigación docencia y asistencia, en donde gracias a su formación, perseverancia y definición, se desarrolla en el campo del cáncer colorrectal, llegando a ocupar la Jefatura de dicho Servicio a partir de 1995. En base a su trayectoria, llegó a ser el jefe de la División de Cirugía.

Al concentrar su interés en un área poco desarrollada en México, él se convierte en el pionero en el campo, llegando

SEMBLANzA

Semblanza del Dr. Pedro Luna Pérez

Portrait of Dr. Pedro Luna Pérez

464 F.J. Ochoa-Carrillo

a ser un líder con reconocido prestigio nacional e interna-cional.

Gracias también a su disciplina y constancia, genera 70 publicaciones en revistas de arbitraje, nacionales y las más en el extranjero, entre las que destacan: Diseases of the Colon and Rectum; Annals of Surgical Oncology; Clinics of North America Surgical Oncology; European Journal of Sur-gical Oncology; Hepatogastroenterology; entre otras; tiene una larga lista de referencias citadas por sus artículos y ha contribuido con capítulos en libros en más de 7.

Al proyectarse como un profesional con una sólida forma-ción científica, y al haber desarrollado una vasta experien-cia, su presencia es constante en los foros nacionales e internacionales del más alto nivel.

Pertenece a varia sociedades médica de gran prestigio como: The Society of Surgical Oncology; Academia Mexicana de Cirugía; International Society of Surgery; Roswell Park Surgical Society; Sociedad Mexicana de Oncología; Sociedad de Residentes y Egresados del Hospital de Oncología, Centro Médico Nacional. Es oncólogo certificado por Consejo Mexi-cano de Oncología, mismo que presidió. Es investigador del Sistema Nacional de Investigadores. CONACYT (Nivel II).

En base también a su trabajo persistente y de gran cali-dad, desde su formación hasta le fecha, ha sido reconocido su esfuerzo y resultados con diferentes premios, ha sido me-recedor de múltiples premios nacionales e internacionales contando con 17 a la fecha destacando los premios: 1) A.H. Robbins 1° año de la escuela de medicina. 2) A.H. Robbins 2° año de la escuela de medicina. 3) Médico distinguido del Hospital de Oncología, Centro Médico Nacional del IMSS, 1986, 1996. 5) Premio “Dr. Guillermo Montaño Islas”, 1995, Sociedad Mexicana de Estudios Oncológicos. 6) Reconoci-miento a la Actuación Institucional, 1994, Instituto Mexica-no del Seguro Social, 23 de octubre 1995. 7) Reco- nocimiento a la Productividad Científica en el Área Clínica, 1994, Instituto Mexicano del Seguro Social, 27 de Octu- bre 1995. 8) 1° Lugar Investigación Clínica, Asociación

Mexicana de Cirugía General, Cancún, Q. Roo, noviembre de 1969. 9) Reconocimiento a la Actuación Institucional, 1995, Instituto Mexicano del Seguro Social, 16 de julio de 1996. 10) Reconocimiento a la Productividad Científica en el Área Clínica, 1995, Instituto Mexicano del Seguro Social, 26 de Septiembre 1996. 11) Premio BYK 1° Lugar Investiga-ción Clínica, Asociación Mexicana de Cirugía General, Guadalajara, Jal., 16 de noviembre de 1996. 12) Investiga-dor Nacional Nivel II, CONACYT 1997, 1 julio 1997-30 junio 2014. 13) Reconocimiento a la productividad científica en el área clínica, 1996, Instituto Mexicano del Seguro Social, septiembre de 1997. 14) Reconocimiento a la actuación institucional, 1996, Instituto Mexicano del Seguro Social, agosto 1997. 15) Premio Gonzalo Castañeda, 2º lugar, Aca-demia Mexicana de Cirugía, noviembre 1997. 16) Reconoci-miento a la actuación institucional, 1998, Instituto Mexicano del Seguro Social, julio 1999. 17) Tercer lugar en investigación quirúrgica clínica, Asociación Mexicana de Ci-rugía General, noviembre 1999.

En cuanto a su vida personal, siempre ha sido discreto, se casó con María del Rosario Merlos Sánchez, de zitácuaro, Mich., Enfermera Sanitarista Epidemióloga, compañera de todas las batallas, quien en conjunto con Pedro procrearon 2 hijos, hoy su mayor orgullo: Pedro, actualmente Médico Cirujano y residente del 2° año de la especialidad de Cirugía General en el Centro Médico Nacional, IMSS; Pablo, Veteri-nario, quien se dedica al ganado. Ambos, sus 2 grandes pa-siones. Es un marido ejemplar y un padre generoso, le gusta lo simple, lo familiar y su gran entretenimiento es regresar a sus raíces, Tampico en donde disfruta de la ganadería y se apasiona con el laboratorio, con la gran experiencia en el campo de la transferencia de los embriones.

En la vida siempre hay alguien que a uno lo toca y puede cambiar el curso de su vida, sin percatarse; en el caso de Pedro, ha tenido la fortuna de encontrarse con varias personas, entre ellas reconoce además de su esposa: al maestro Francisco Tenorio González, líder de la Ginecología Oncológica, quien con su afecto y disciplina por el trabajo orientaron a nuestro homenajeado por el camino de la cons-tancia; Lemuel Herrera, médico mexicano fuera de serie en su inquietud intelectual y académica, líder mundial en cáncer de colon y poliposis, quien lo sedujo al mundo del rigorismo científico, la investigación y la responsabilidad del saber cuestionar y generar nuevas experiencias para ser un mejor cirujano oncólogo; Dr. Nicolás Petrelli, otro de los líderes mundiales incuestionables de la Oncología, quien le estimuló en el campo quirúrgico científico.

Qué decir del Dr. Sergio Arturo Rodríguez Cuevas, destaca-do médico mexicano quien no sólo fue su mentor sino su amigo.

En conclusión, que se puede decir de Pedro:Es el hombre serio, austero, responsable, trabajador, exi-

gente, pero respetuoso, siempre alerta con un espíritu crítico, siempre propositivo, entusiasta, quien ha sabido compartir sus conocimientos y sin quererlo, ha creado toda una escuela de la Oncología Mexicana.

Enhorabuena por este merecido reconocimiento de sus colegas y la institución a la que se ha dado irrestrictamente.

Dr. Francisco Javier Ochoa-Carrillo*

Cirujano Oncólogo, Instituto Nacional de Cancerología, México D.F., México

Figura 1 Dr. Pedro Luna Pérez.

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