e. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
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Infecciones del tracto urinario adquiridas en la comunidad en
niños menores de 14 años producidas por E. coli productor de
betalactamasas de espectro extendido (BLEE) en el periodo de
2015 a 2018: prevalencia, evolución, factores de riesgo y
resistencias asociadas.
Memoria de tesis que presenta para optar al título de Doctor por la Universidad de
Castilla-La Mancha
Doctorando: Íñigo Pérez Heras
Tutora: Dra. Carmen Díaz Delgado
Directores: Dr. Antonio Martínez Gimeno y Dra. Pilar Zamarrón Fuertes
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
2
Agradecimientos
A Laura, mi compañera en la vida, prestándome siempre su apoyo y cariño en
cada nuevo reto al que me enfrento.
A mis padres, que me lo han dado todo para permitirme llegar hasta aqui y a mi
hermano, del que tantas cosas he aprendido.
A mis directores, Dr. Antonio Martínez Gimeno y Dra. Pilar Zamarrón fuertes,
por la confianza que depositaron en mí, dándome la oportunidad de realizar
esta tesis bajo su dirección.
A los servicios de Pediatría y de Microbiología del Hospital Virgen de la Salud de
Toledo, por prestarme en algún momento su ayuda, conocimiento y
experiencia.
A todos los pacientes y sus familiares, ellos son el estímulo para seguir dando lo
mejor de nosotros mismos cada día.
A todas las personas que, directa o indirectamente, forman parte de este
trabajo.
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
3
Abreviaturas
E. coli: Escherichia coli
BLEE: betalactamasas de espectro extendido
ITU: infección del tracto urinario
MTR: multirresistente
RVU: reflejo vesicoureteral
IV: intravenoso
CUMS: Cistouretrografía miccional seriada
DMSA: gammagrafía renal con ácido dimercaptosuccínico
ADN: ácido desoxirribonucleico
CDC: Centers for Disease Control and Prevention
CEIC: Comité Ético de Investigación Clínica
OR: odds ratio
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
4
Índice
1 Introducción ........................................................................................................ 7
1.1 Infecciones del tracto urinario ............................................................................... 7
1.1.1 Concepto e importancia ....................................................................................................... 7
1.1.2 Factores predisponentes en la edad pediátrica ................................................................... 7
1.1.3 Gérmenes responsables ....................................................................................................... 8
1.1.4 Tratamiento .......................................................................................................................... 9
1.1.4.1 Empírico ...................................................................................................................... 9
1.1.4.2 Dirigido por antibiograma ......................................................................................... 10
1.1.4.3 Profiláctico ................................................................................................................ 10
1.1.5 Evolución y seguimiento ..................................................................................................... 10
1.1.5.1 Ecografía renal .......................................................................................................... 11
1.1.5.2 Cistouretrografía miccional seriada (CUMS) ............................................................. 11
1.1.5.3 Gammagrafía renal con ácido dimercaptosuccínico (DMSA) .................................... 12
1.2 Escherichia coli (E.coli): ....................................................................................... 12
1.2.1 Generalidades ..................................................................................................................... 12
1.2.2 Factores de virulencia ......................................................................................................... 13
1.2.3 Genética bacteriana ............................................................................................................ 14
1.3 Resistencia bacteriana a antibióticos ................................................................... 15
1.3.1 Mecanismos de resistencia ................................................................................................. 16
1.3.2 Betalactamasas ................................................................................................................... 17
1.3.2.1 Generalidades ........................................................................................................... 17
1.3.2.2 Clasificaciones ........................................................................................................... 19
1.3.2.3 Generación de resistencias ....................................................................................... 24
1.3.2.4 Betalactamasas de espectro extendido .................................................................... 26
1.3.2.5 Clases de BLEE ........................................................................................................... 28
1.4 Situación actual ................................................................................................... 30
1.4.1 Situación en el mundo ........................................................................................................ 30
1.4.2 Situación en Europa: ........................................................................................................... 35
1.4.3 Situación en España ............................................................................................................ 39
1.5 Fuentes de E.Coli productor de BLEE en la comunidad ......................................... 40
1.6 Medidas de prevención ....................................................................................... 44
1.6.1 En el ámbito hospitalario .................................................................................................... 44
1.6.2 En el ámbito comunitario ................................................................................................... 45
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
5
1.7 Importancia del estudio ...................................................................................... 46
2 Hipótesis y Objetivos ......................................................................................... 47
3 Metodología y diseño del estudio ..................................................................... 48
3.1 Diseño ................................................................................................................. 48
3.2 Muestra .............................................................................................................. 48
3.3 Técnicas de obtención de datos ........................................................................... 49
3.4 Variables ............................................................................................................. 49
3.5 Análisis estadístico .............................................................................................. 49
3.6 Aspectos éticos ................................................................................................... 50
3.7 Aplicabilidad de los resultados ............................................................................ 51
4 Resultados ........................................................................................................ 52
4.1 Descripción de la muestra ................................................................................... 52
4.2 E.coli BLEE ........................................................................................................... 53
4.2.1 Descripción de la muestra .................................................................................................. 53
4.2.2 Distribución de aislamientos de E.coli BLEE por años ........................................................ 53
4.2.3 Distribución de resistencias antibióticas de E.coli BLEE por años ...................................... 54
4.2.3.1 Resistencia a betalactámicos .................................................................................... 54
4.2.3.2 Resistencia a quinolonas ........................................................................................... 56
4.2.3.3 Resistencia a aminoglucósidos .................................................................................. 58
4.2.3.4 Resistencia a otros antibióticos ................................................................................ 60
4.2.4 Factores de riesgo asociados a E.coli BLEE ......................................................................... 62
4.3 E.coli BLEE multirresistente ................................................................................. 63
4.3.1 Distribución de aislamientos de E.coli BLEE multirresistente por años .............................. 63
4.3.2 Factores de riesgo asociados a E. coli BLEE multirresistente.............................................. 64
4.4 E. coli no BLEE ..................................................................................................... 65
4.4.1 Distribución de resitencias antibióticas por años ............................................................... 65
4.4.1.1 Resistencias a betalactámicos ................................................................................... 65
4.4.1.2 Resistencias a quinolonas ......................................................................................... 72
4.4.1.3 Resistencias a aminoglucósidos ................................................................................ 75
4.4.1.4 Resistencias a otros antibióticos ............................................................................... 77
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
6
4.5 E. coli no BLEE multirresistente ........................................................................... 78
4.5.1 Factores de riesgo asociados a multirresistencia ............................................................... 79
5 Discusión .......................................................................................................... 80
5.1 Descripción de la muestra total ........................................................................... 80
5.2 E.coli BLEE ........................................................................................................... 80
5.2.1 Prevalencia ......................................................................................................................... 80
5.2.2 Resistencias asociadas ........................................................................................................ 81
5.2.2.1 Resistencia a Carbapenems ...................................................................................... 81
5.2.2.2 Resistencia a Quinolonas .......................................................................................... 81
5.2.2.3 Resistencia a Aminoglucósidos ................................................................................. 81
5.2.2.4 Otras resistencias ...................................................................................................... 82
5.2.3 Factores de riesgo ............................................................................................................... 82
5.3 E.coli BLEE multirresistente ................................................................................. 84
5.3.1 Prevalencia ......................................................................................................................... 84
5.3.2 Factores de riesgo ............................................................................................................... 84
5.4 E. coli no BLEE ..................................................................................................... 84
5.4.1 Resistencia a Betalactámicos .............................................................................................. 84
5.4.2 Resistencia a Quinolonas .................................................................................................... 85
5.4.3 Resistencia a Aminoglucósidos ........................................................................................... 86
5.4.4 Otras resistencias ............................................................................................................... 86
5.5 E. coli no BLEE multirresistente ........................................................................... 87
5.5.1 Prevalencia ......................................................................................................................... 87
5.5.2 Factores de riesgo ............................................................................................................... 87
6 Limitaciones……………………………………………………………………………………………………88
7 Conclusiones ...................................................................................................... 89
8 Bibliografía ....................................................................................................... 90
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
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1 Introducción
1.1 Infecciones del tracto urinario
1.1.1 Concepto e importancia
La infección del tracto urinario (ITU) se define como la colonización y multiplicación
microbiana, en cualquier punto del tracto urinario. Se denomina pielonefritis si afecta
al riñón y la pelvis renal, cistitis si se localiza en la vejiga, utetritis si afecta a la uretra y
prostatitis si la infección se localiza en la próstata1.
Suponen una de las principales causas de infección y hospitalización en la población
pediátrica1,2y la segunda causa de infecciones adquiridas en la comunidad1,3,4, después
de las infecciones respiratorias.Estos episodios suponen entre un 5 a un 14% de las
visitas al servicio de Urgencias cada año5.
La prevalencia de infecciones del tracto urinario en niños con fiebre de 0-19 años se
estima entre un 2 a 7%2–5, modificado por diversos factores que se comentarán
en el siguiente punto.
Además, estas infecciones presentan un riesgo aumentado de desarrollar daño renal
permanente en niños con anomalías importantes de la vía urinaria y/o en menores de
2 años2.
1.1.2 Factores predisponentes en la edad pediátrica
Edad y sexo: la prevalencia es mayor en varones menores de un año y mujeres
menores de 4 años4–6.
Raza5: por razones desconocidas, los niños de raza blanca tienen de 2 a 4 veces
mayor prevalencia que los niños de raza negra.
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
8
Cambios en la flora gastrointestinal6,7.
Inmadurez del sistema inmunitario6,7.
Reflujo vesicoureteral (RVU)6,7.
Circuncisión4–6: los niños no circuncidados presentan de 4 a 8 veces mayor
prevalencia de ITU que los circuncidados, se cree que por obstrucción parcial del
meato uretral8.
Genéticos9: la menor expresión del gen CXCR1 se ha descrito como factor
predisponente para sufrir pielonefritis aguda. Los estudios sugieren que existe
cierta predisposición familiar a padecer pielonefritis aguda (no cistitis) y que este
hecho se relaciona con menor expresión de CXCR1 en estas familias.
1.1.3 Gérmenes responsables
Hasta el 83% de las ITU en niñas y el 50% en niños están causadas por E. coli, seguido
de otras enterobacterias, como Klebsiella sp.(10%) o Proteus mirabilis(11%) y cocos
grampositivos como Enterococo sp(17%)10–12.
Mucho menos comunes son las ITU debidas a virus13 o a hongos13, y suelen estar en
relación con inmunodepresión (inmunodeficiencias, tratamientos con quimioterapia o
corticoides, etc.).
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
9
1.1.4 Tratamiento
Diversos estudios señalan que en los niños con ITU, un retraso de 48 horas o más en el
inicio de antibioterapia se relaciona con mayor riesgo (aumento cercano al 50%) de
daño permanente14. Dado el el aislamiento microbiológico tarda un tiempo variable en
confirmar la infección, resulta esencial iniciar un tratamiento empírico para este tipo
de infecciones en niños.
1.1.4.1 Empírico
La elección de la antibioterapia empírica debe estar basada en guías, consensos y
protocolos15, que deben ser específicos para cada población, teniendo en cuenta sus
características microbiológicas de resistencias16.
Puesto que la mayoría de las ITU están causadas por E.coli10,11, la elección del
antibiótico empírico debería cubrir este germen. Las recomendaciones actuales,
siempre teniendo en cuenta las resistencias de cada región, sugieren que inicialmente
se utilicen:
Vía oral17,18
Subsidiarios la mayoría de niños mayores de 2 meses, que toleren esta vía. La primera
línea recomendada son cefalosporinas, principalmente cefixima (tercera generación).
También puede considerarse la utilización de amoxicilina-ácido clavúlanico. En
aquellos niños alérgicos, el tratamiento de elección será trimetoprim-sulfametoxazol o
ciprofloxacino (en función de la edad del niño). La duración será de 10 días para
aquellos niños con fiebre asociada y de 5 días si no presenta fiebre.
La amoxicilina en general no se recomienda como tratamiento empírico inicial, dado
que la E.coli presenta una la alta tasa de resistencia17–19.
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
10
Vía intravenosa17,18,20
Subsidiarios aquellos niños menores de 2 meses, criterios de sepsis, inmunodepresión,
intolerancia oral, sospecha de mal cumplimiento terapéutico, fracaso de tratamiento
ambulatorio.
Se recomienda iniciar el tratamiento con cefalosporinas de tercera generación
(cefotaxima, ceftriaxona) y aminoglucósidos (gentamicina). Otro régimen a tener en
cuenta es ampicilina con gentamicina, solo gentamicina o una cefalosporina de cuarta
generación (cefepime).
1.1.4.2 Dirigido por antibiograma17–20
El objetivo es que lo más pronto posible se adecúe el tratamiento antibiótico a uno con
menor espectro, para evitar la generación de resistencias.
1.1.4.3 Profiláctico17,18
La decisión de iniciar antibioterapia profiláctica en niños debe ser individualizada. No
se recomienda de entrada iniciar antibioterapia en profilaxis secundaria tras el primer
episodio de ITU en niños mayores de 2 meses.
En aquellos niños con RVU, se iniciará si aún no son continentes, si presentan
concomitantemente disfunción vesical, y si presentan grado III o IV.
1.1.5 Evolución y seguimiento
Es necesario identificar aquellos niños de riesgo de recurrencia de ITU, dado que el
riesgo de cicatrices renales aumenta con cada nuevo episodio, de aproximadamente
5% en el primer episodio al 60% al quinto episodio21.
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
11
1.1.5.1 Ecografía renal
La ecografía es un método inocuo, rápido y barato para identificar posibles
alteraciones en la vía urinaria, así como daño renal en niños. Presenta una tasa de
falsos positivos del 2-3%21. Se recomienda la realización de ecografía en18,21:
Niños menores de 2 años tras el primer episodio de ITU con fiebre.
Niños de cualquier edad con episodios de ITU recurrente.
Niños de cualquier edad con ITU e historia familiar de patología urológica o renal.
Niños de cualquier edad con ITU y fallo de medro.
Niños de cualquier edad con ITU e hipertensión.
Niños de cualquier edad con ITU que no responde al tratamiento antimicrobiano
apropiado.
Se recomienda su realización lo más pronto posible en aquellos niños con ITU grave o
que no mejoran a pesar del tratamiento, con el objetivo de identificar complicaciones
(abscesos renales/perirrenales, etc.). El resto, lo más idóneo es realizarlo en la fase
subaguda, para reducir los posibles falsos positivos debidos a la inflamación producida
por la fase aguda de la infección.
1.1.5.2 Cistouretrografía miccional seriada (CUMS)
Consiste en la administración mediante sondaje vesical de contraste y la realización de
radiografías seriadas en los distintos momentos de la micción, para evaluar la
presencia o no y grado de reflujo vésico-ureteral (RVU). Se recomienda su realización
en21:
Niños de cualquier edad con dos o más episodios de ITU febril.
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12
Niños de cualquier edad con ITU febril y: alteraciones en la ecografía o
temperatura mayor o igual a 39ºC y patógeno diferente de E.coli o fallo de medro o
hipertensión.
Para el resto se recomienda la estrategia de vigilancia activa (“watchful waiting”),
que consiste en ir revisando al paciente y realizar finalmente la CUMS si recurren
los episodios.
Se recomienda la realización tan pronto como el paciente esté asintomático,
generalmente inmediatamente tras finalizar el tratamiento21.
1.1.5.3 Gammagrafía renal con ácido dimercaptosuccínico (DMSA)
Consiste en administración de DMSA intravenoso y captado por el riñón desde 2 hasta
las 4 horas después. Las zonas con captación disminuida representan focos de
pielonefritis o cicatrices renales.
Las indicaciones son muy controvertidas, dado que es una técnica invasiva, con
potenciales complicaciones graves y emite abundante radiación18. Algunos autores
recomiendan realizarla de 6 a 12 meses tras la fase aguda, con el objetivo de identificar
cicatrices renales22,23.
1.2 Escherichia coli (E.coli):
1.2.1 Generalidades
E. coli es un bacilo gramnegativo, anaerobio facultativo, colonizador habitual del tracto
gastrointestinal humano desde las primeras horas de vida, que puede causar un amplio
espectro de infecciones, como ITU, gastroenteritis, bacteriemia, meningitis y sepsis
neonatal y prácticamente cualquier infección supurada, tanto de origen comunitario
como hospitalario12,24.
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
13
En función de la clínica que producen y los lugares de invasión, clásicamente se han
subdividido en: E.coli enterohemorrágico, enterotoxigénico, enteropatogénico,
enteroagregativo, extraintestinal (ExPEC). Dentro de este último se incluye el
uropatogénico, denominado así por ser el principal causante de ITU12.
Se cree que la infección se inicia con la colonización intestinal de las cepas
uropatógenas12. Posteriormente, debido a distintos factores que ahora comentaré,
coloniza el área perineal y llega a la uretra, por donde asciende hasta la vejiga12. Las
fimbrias tipo 1, permiten que la bacteria se adhiera al urotelio a través de residuos
manosa de los receptores de uroplaquina que revisten las células. Esta adhesión
produce apoptosis celular que permite la invasión bacteriana12.
Ciertas cepas productoras de pielonefritis tienen la capacidad de revertir la expresión
de fimbrias tipo 1, lo cual les permite liberarse y ascender hasta los riñones, donde
comienzan a expresar fimbria P, la cual permite la unión a receptores del epitelio
renal12. En este punto, la síntesis de hemolisina y el lipopolisacárido de la pared
bacteriana inducen una respuesta inflamatoria en el organismo, lo cual conduce a
daño renal12. También pueden secretar toxina Sat, que tiene acción vacuolizante sobre
el glomérulo12.
1.2.2 Factores de virulencia
Se denominan así a las sustancias producidas por los patógenos que les permite crecer
en su hospedador24. En los E.coli productores de ITU podemos diferenciar:
Adhesinas24: incluye a las fimbrias tipo 1, fimbrias P, fimbrias rizadas y adhesinas
no-fimbria (Afa/Dr, Ag43,etc). Son las responsables de adhesión a las estructuras
urinarias y catéteres. Adicionalmente pueden inducir la formación de biofilm.
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
14
Biofilm24,25: un conjunto de células de origen microbiano que forman una
organización multicelular, embebidas en un matriz extracelular polimérica
compuesta por diversas sustancias que ellas mismas producen y que forman una
adhesión al sustrato basal y entre ellas de forma irreversible.
Este biofilm se produce en respuesta a cambios ambientales, y les confiere resistencia
a antimicrobianos, bien por impedir la difusión al interior de los antibióticos, bien por
inactivación del fármaco por cambios en el pH o inactivación enzimática25. También le
confiere la habilidad de eludir al sistema inmunológico del hospedador24.
Toxinas24: hemolisina, endotoxina, lipopolisacárido, Sat, Pic, Vac. Tienen la
capacidad de inducir respuesta inflamatoria, facilitan la difusión del germen a los
tejidos, citolisis y pueden conferir resistencia frente al sistema inmunológico
(especialmente frente a los neutrófilos).
Captación de hierro24: sideroporos, receptores Haem. Permiten la presencia de
hierro en el tracto urinario, contribuyendo a la supervivencia bacteriana.
1.2.3 Genética bacteriana12,24
Muchas bacterias tienen la capacidad de intercambiar material genético entre ellas de
manera natural. Este material compartido puede integrarse en los cromosomas de la
bacteria receptora o permanecer en forma de plásmido (pequeños elementos
genéticos cuya replicación es independiente de los cromosomas bacterianos).
El intercambio de este material tiene lugar principalmente a través de 3 mecanismos:
Conjugación: transferencia unidireccional de ADN desde una célula donante a otra
receptora a través de un elemento llamado pilus sexual.
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
15
Transformación: captación por parte de la bacteria de fragmentos de ADN desnudo
exógeno y los incorporan a sus genomas.
Transducción: bacteriófagos (virus) captan fragmentos de ADN y los almacenan,
para luego infectar una bacteria e incorporar este material al genoma bacteriano.
De esta manera, las bacterias pueden incorporar a su material genético genes que les
confieran nuevos factores de virulencia, o resistencia antibiótica.
1.3 Resistencia bacteriana a antibióticos
La resistencia a los antimicrobianos es la capacidad de un microorganismo para resistir
la acción de uno o más agentes antimicrobianos26.
El desarrollo de resistencia a antimicrobianos es un fenómeno natural producido por
mutaciones en genes bacterianos, o adquisición de genes de resistencia transportados
por elementos genéticos móviles24,26.
Las bacterias pueden adquirir múltiples mecanismos de resistencia y por lo tanto
volverse resistentes a varios agentes antimicrobianos, lo cual es particularmente
problemático ya que limitan seriamente las alternativas de tratamiento12,24,26.
El principal factor causante de resistencia a antimicrobianos es el propio uso de
antimicrobianos (sobreuso sanitario y en la actividad agrícola), dado que ejercen
presión ecológica sobre las bacterias, seleccionando a aquellas resistentes, y mediante
el intercambio genético, expandir las resistencias26.
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
16
El abordaje del problema de la resistencia a antimicrobianos requiere de la
participación nacional e internacional26. Figura como un problema especial de salud en
el Anexo 1 de la decisión 2000/96/CE sobre la comunicación de enfermedades en la
Red Comunitaria, bajo la decisión nº 1082/2013 / UE del Parlamento Europeo y del
Consejo sobre graves amenazas de salud transfronterizas26.
La resistencia en E. coli se desarrolla a través de mutaciones, como se ve a menudo en
la resistencia a las fluoroquinolonas, o mediante la adquisición de elementos genéticos
móviles que codifican mecanismos de resistencia, como la producción de
betalactamasas de espectro extendido (BLEE) y carbapenemasas26.
1.3.1 Mecanismos de resistencia
Alteraciones de la permeabilidad de membrana y bombas de expulsión27
La membrana externa de las bacterias gram negativas es relativamente impermeable a
sustancias hidrofilicas (por ejemplo β-lactámicos), precisando canales de proteínas
(porinas) para lograr atravesarla. Generalmente se producen mutaciones que afectan a
estas proteínas, disminuyendo la capacidad de penetración del antibiótico al interior
de la célula.
Modificación del lugar de acción27
El cambio en ciertas proteínas de membrana que ejercen de receptores de los distintos
antibióticos. Un ejemplo clásico son las PBP (Penicillin Binding Proteins), cualquier
mutación (hiperexpresión, modificación de afinidad, etc.) dificulta la unión del
betalactámico. Típicamente es el mecanismo usado por gérmenes gram positivos.
Producción enzimática27
La producción de betalactamasas es el mecanismo más habitual de resistencia a
betalactámicos empleado por bacterias gram negativas. Su mecanismo de acción es
hidrolizar el anillo betalactámico, inactivando al antibiótico antes de que pueda unirse
a las PBP.
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
17
1.3.2 Betalactamasas
1.3.2.1 Generalidades28
Las betalactamasas existen de manera natural desde antes del descubrimiento de la
penicilina, en especial en los gérmenes gram negativos, los cuales poseen
betalactamasas cromosómicas, se cree que debido a la presión selectiva que ejercen
diversos microorganismos productores de betalactámicos. Estas enzimas
evolucionaron a partir de las PBP de la pared bacteriana, puesto que tiene una
secuencia muy parecida.
La primera betalactamasa plasmídica en microorganismos gram negativos se describió
en1965 por N. Datta y P. Kontomichalou en Grecia (TEM-1), en una cepa de E.coli. Al
ser mediada por plásmidos y trasposones, esta enzima se diseminó rápidamente a
otras áreas geográficas y a otras especies de Enterobacterias.
Desde entonces, con cada nuevo antibiótico betalactámico que se desarrollaba, una
nueva betalactamasa se describía, en respuesta a la presión selectiva sobre las
distintas cepas.
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
18
Figura 1. What Exactly is Antibiotic Resistance? [Internet]. Centers for Disease Control and Prevention.
2019 [cited 2019 Jun 18];Available from: https://www.cdc.gov/drugresistance/about.html
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
19
1.3.2.2 Clasificaciones
Molecular( de Ambler)29
En base a su estructura primaria se han propuesto cuatro clases moleculares. Esta
clasificación reconoce tres clases de serin-enzimas y una de metaloenzimas. De
acuerdo con una revisión de 200530, la clasificación de Ambler está bien establecida,
con ciertas puntualizaciones. Las betalactamasas se pueden englobar desde el punto
de vista molecular en dos superfamilias: en la primera estarían incluidas las clases A, C
y D, siendo las clases A, C las más comunes. La otra superfamilia es la clase B.
o Clase A (serin penicilasas)29
Estas enzimas se encuentran tanto en bacterias grampositivas (S. aureus) como
gramnegativas (E.coli). Pueden ser de origen cromosómico o plasmídico. La porción de
secuencia activa es similar en todo el grupo, mientras que varían en el resto de
secuencias. El peso molecular de estas enzimas es alrededor de 29,000 daltons. El
substrato enzimático también es diferente entre las enzimas integrantes del grupo.
o Clase B (metaloenzimas)29
Estas enzimas difieren de las otras betalactamasas en que usan el ión zinc, para unir el
residuo histidina o cisteína con el grupo carboxilo de la unión amida de la mayoría de
las penicilinas, cefalosporinas y carbapenems29,31. El peso molecular es de 23.000
daltons. Se distinguen tres grupos diferentes B1, B2 y B3:
- B1 y B3 engloban enzimas c o n a c t i v i d a d frente a la mayoría de los
betalactámicos excepto monobactams. Presentan su máxima actividad cuando tienen
dos átomos de Zinc.
- B2 son carbapenemasas con menor actividad frente a penicilinas y cefalosporinas. Se
inactiva cuando incorpora un segundo átomo de Zinc32.
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
20
o Clase C (serin-cefalosporinasas)33
A este grupo pertenece AmpC. Son serin-cefalosporinasas con una estructura y origen
evolutivo diferente a las serin-penicilinasas y serin-D-alanina carboxipeptidasas. Sobre
todo se han aislado en Enterobacterias. El peso molecular de estas enzimas es
alrededor de 39,000 daltons. No son afectadas por ácido clavulánico ni tazobactam31.
o Clase D (serin-oxacilinasas)34
A este grupo pertenecen las serin-oxacilinasas (OXA), fundamentalmente activas frente
a oxacilina. El peso molecular de estas enzimas es entre 19.000 y 30,000 daltons30,34.
Funcional (de Bush, Jacoby y Medeiros)32,35
Es una clasificación funcional, basada en su espectro de acción y respuesta a los
inhibidores. Esta clasificación tiene mayor utilidad para los facultativos.
o Grupo 1
Las enzimas de este grupo se correlacionan con la clase molecular C, y se encuentran
de forma cromosómica en muchas Enterobacterias. También existen en forma de
plásmido, pero son menos frecuentes que otros grupos. Son más activas frente a
cefalosporinas (fundamentalmente a cefaloridina y cefalotina), y habitualmente
resisten la acción del ácido clavulánico.
Cuando se producen en grandes cantidades pueden generar Resistencia adicional
frente a carbapenems (sobre todo ertapenem).
Subgrupo 1e
Subgrupo recientemente descrito32, son variantes con mayor actividad frente a
ceftazidima. Se han denominado AmpC de espectro extendido (ACEE). Sobre todo se
han encontrado en cepas de Pseudomonas aeruginosa.
o Grupo 2
Se correlacionan con las clases moleculares A o D. Son penicilinasas, cefalosporinasas y
betalactamasas de amplio espectro. Son sensibles a la acción de los inhibidores de
betalactamasas.
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
21
Subgrupo 2a
Pertenecen a la clase molecular A. Son un pequeño grupo de penicilinasas, con un
espectro de actividad hidrolítica limitado. Se encuentran principalmente en cocos
grampositivos (fundamentalmente Staphylococcus sp). Se inhiben por ácido clavulánico
y tazobactam. La mayoría son cromosómicas. Hasta 2009 se han identificado 25
integrantes.
Subgrupo 2b
Pertenecen a la clase molecular A. Estas betalactamasas hidrolizan sobre penicilinas y
cefalosporinas (cefalotina) y son inhibidas por el ácido clavulánico y tazobactam. Son
las más frecuentes de origen plasmídico. Las enzimas TEM-1, TEM-2 y SHV-1
pertenecen a este grupo.
Subgrupo 2be
Pertenecen a la clase molecular A. Este subgrupo mantiene la actividad del subgrupo
2b y añade actividad frente a cefotaxima, ceftazidima y aztreonam. Se denominan
también BLEE. Son fuertemente inhibidas por el ácido clavulánico, salvo CTX-M que se
inhibe con tazobactam. Pertenecen a este grupo TEM-3, CTX-M, SHV-2, SHV-3 y
betalactamasa cromosómica K1 debido a su acción sobre el aztreonam.
Subgrupo 2br
Pertenece a la clase molecular A. Mantienen el espectro de acción del subgrupo 2b,
pero son resistentes al ácido clavulánico y en menor medida otros inhibidores de
betalactamasas. Son enzimas de origen plasmídico. Derivan de TEM-1, TEM-2 y SHV,
pero no de CTX-M. Forman parte de este subgrupo TEM-30, TEM-31.
Subgrupo 2ber
Pertenecen a la clase molecular A. Añaden al espectro extendido del subgrupo 2be la
resistencia al ácico clavulánico. A este grupo pertenece TEM-50.
Subgrupo 2c
Pertenecen a la clase molecular A. Son penicilinasas que presentan mayor acción sobre
ticarcilina y cloxacilina, y menos sobre cefalosporinas. Son sensibles a la acción del
ácido clavulánico. A este grupo pertenecen (entre otras) PSE-1, PSE-3, PSE-4, CARB-3 y
CARB-4 presentes en Pseudomonas aeruginosa.
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
22
Subgrupo 2ce
Pertenece a la clase molecular A. Contiene a CARB-10, con acción extendida contra
cefepime.
Subgrupo 2d
Pertenecen a la clase molecular D. Este grupo incluye betalactamasas que hidrolizan
cloxacilina y son generalmente inhibidas por el ácido clavulánico. Forman este
subgrupo la familia OXA.
Subgrupo 2de
Pertenecen a la clase molecular D. Añaden al subgrupo 2d actividad frente a
cefalosporinas de tercera generación y aztreonam, pero no carbapenems. Derivan de
OXA-10. Con inhibición moderada por el ácido clavulánico. Se han descrito sobre todo
en Pseudomonas aeruginosa.
Subgrupo 2df
Pertenece a la clase molecular D. Es un nuevo subgrupo con actividad frente a
carbapenems. Sobre todo son de origen cromosómico (Acinetobacter baumannii),
aunque se han aislado algunas plasmídicas (OXA-23 y OXA-48 en algunas
Enterobacterias).
Subgrupo 2e
Pertenecen a la clase molecular A. Son cefalosporinasas inhibidas por ácido clavulánico
y/o tazobactam. Se diferencian del grupo 1 en que presentan baja afinidad por
aztreonam. También se consideran BLEE.
Subgrupo 2f
Pertenecen a la clase molecular A. Son serin-carbapenemasas que son inhibidas por
tazobactam, y en menor medida por ácido clavulánico. Tienen baja afinidad por
ceftazidima, sin embargo, presentan alta actividad frente a aztreonam. Incluyen a la
familia SME, IMI-1 y NMC-1, que son las de origen cromosómico. También existen
miembros de este grupo de origen plasmídico (KPC, GES), que son responsables de
brotes de gram negativos en Estados Unidos e Israel.
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
23
o Grupo 3
Pertenecen a la clase molecular B. Son metalo-betalactamasas (MBLs) que hidrolizan
penicilinas, cefalosporinas y carbapenems. Se diferencian del resto por requerir Zinc
para la actividad hidrolítica. Pobremente inhibidas por ácido clavulánico o
tazobactam, pero sí se inhiben mediante EDTA (quelante de metales) ácido dipicolínico
o 1,10-0-fenantrolina. Clásicamente se ha subdividido en 3 clases estructurales (B1, B2
y B3) o funcionales (3ª, 3b y 3c). Según los últimos estudios bioquímicos se proponen
dos grupos funcionales.
Subgrupo 3a
Incluye enzimas plasmídicas como IMP y VIM, aisladas con frecuencia en bacterias no
fermentadoras y Enterobacterias. Pertencen a la clase estructural B1. Tienen actividad
frente a penicilinas, cefalosporinas y carbapenems, pero no monobactam.
Subgrupo 3b
Grupo más pequeño que hidroliza carbapenems de forma preferente. Además, la
presencia de un segundo ion Zinc inhiba la actividad de este grupo enzimático.
o Grupo 4
Son penicilinasas que no son inhibidas por el ácido clavulánico. En la última
clasificación se han omitido. Se presupone que son enzimas que con los métodos
actuales aún no se han podido englobar en ninguno de los otros grupos.
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
24
Equivalencia entre ambas clasificaciones
1.3.2.3 Generación de resistencias
Betalactamasas cromosómicas
Muchas bacterias gramnegativas poseen betalactamasas cromosómicas que se postula
podrían derivar de las PBP, puesto que comparten secuencias homologas. El origen se
establece en la presión ecológica generada por microorganismos ambientales31,36.
Además, si solo hay una copia del gen que codifica la betalactamasa, en presencia de
un promotor débil, pueda dar lugar a un fenotipo pobremente resistente36.
Figura 2. Bush K, Jacoby GA. Updated Functional Classification of -Lactamases. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54: 969–976
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
25
Algunos microorganismos poseían estas betalactamasas antes del uso de los
antibióticos lo cual se presupone que es porque juegan un papel importante en la
síntesis del peptidoglicano o bien defienden a la bacteria frente a otras bacterias y
hongos37.
Las betalactamasas cromosómicas pueden ser de producción constitutiva (alto o bajo
nivel) o inducible38. E.coli posee una betalactamasa AmpC constitutiva de bajo nivel
la cual no contribuye a la resistencia frente a los antibióticos betalactámicos, mientras
que Pseudomonas aeruginosa presenta una betalactamasa AmpC inducible39. En
ausencia del antibiótico, la síntesis de AmpC se mantiene en un estado reprimido
debido a la acción de genes reguladores (ampR, ampD, etc). En presencia del
antibiótico inductor estos mismos genes promueven la síntesis39.
Puede suceder que estos genes reguladores sufran mutaciones que provoquen la
síntesis de grandes cantidades de enzima, confiriendo resistencia a cefalosporinas de
tercera generación, aztreonam, cefamicinas, penicilinas de amplio espectro e
inhibidores de β-lactamasas39.
Betalactamasas plasmídicas
En general las betalactamasas plasmídicas son diferentes a las betalactamasas
cromosómicas, pero en algunos casos existe un solapamiento37. Las enzimas
codificadas en los cromosomas podrían ser el origen de aquellas codificadas en
plásmidos, por ejemplo la enzima SFO-1 codificada plasmídicamente, está altamente
relacionada con la enzima cromosómica FONA-136.
Las betalactamasas plasmídicas incluyen las betalactamasas de amplio espectro, las
betalactamasas de espectro extendido, las betalactamasas resistentes a los
inhibidores, las cefamicinasas AmpC y las Carbapenemasas39.
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
26
1.3.2.4 Betalactamasas de espectro extendido
Las betalactamasas de espectro extendido (BLEE), son enzimas producidas por bacilos
gramnegativos, que confieren resistencia a la mayoría de antibióticos betalactámicos
(penicilinas, todas las cefalosporinas excepto cefamicinas y monobactámicos) pero no
a los carbapenémicos28.
En los años 80 se extendió el uso de una nueva clase de antibióticos, las cefalosporinas
de tercera generación, y rápidamente surgieron nuevas betalactamasas que se
denominaron betalactamasas de espectro extendido (BLEE)28.
Desde su primera descripción en los años 80, la producción de BLEE por parte de las
enterobacterias se ha incrementado de forma dramática, existiendo en la actualidad
más de 150 diferentes, constituyendo actualmente un importante problema de salud
pública a nivel mundial28,40.
Además, han sufrido importantes cambios en su epidemiología. Inicialmente se
asociaron a K. pneumoniae y al ámbito hospitalario, pero actualmente presentan un
importante aumento de su prevalencia en la comunidad asociadas a E. coli40.
Muchos genes que codifican BLEE se encuentran en integrones, secuencias de ADN
lineales capaces de captar genes (genes casete, en su mayoría de resistencia a
antibióticos) mediante una secuencia integrasa (intI) y expresar el gen gracias a una
secuencia promotor (Pant).
Estos integrones pueden acumular genes de resistencia a diferentes antibióticos,
motivo por el cual los microorganismos que producen BLEE habitualmente son
resistentes también a otros antibióticos.
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
27
También podemos encontrar genes de carbapenemasas en integrones.
Se han descrito una serie de factores de riesgo asociados a colonización por
microorganismos productores de BLEE. Hospitalización, institucionalización,
hemodiálisis, portadores de catéteres intravasculares, infección o colonización por
microorganismo productor de BLEE en los 6 meses previos, son algunos de ellos
relacionados con el sistema de salud41–47.
También hay ciertos factores que es asocian con mayor riesgo de adquisición en la
comunidad, como antibioterapia reciente, corticoides de uso crónico y portadores de
gastrostomía48.
En cuanto a su distribución en la comunidad, múltiples estudios señalan que, en el
medio ambiente, animales y manipulación de alimentos se aíslan microorganismos
Gram negativos productores de BLEE.
En el ambiente se han podido aislar en ríos de ciudades (Támesis, …), alcantarillado,
fregaderos domésticos49–51. Entre los animales colonizados se encuentran gaviotas
(Miami)52,53, ganado54,55, y animales de compañía56,57.
La situación aumenta en gravedad cuando se han aislado cepas de Gram negativos en
la carne de los supermercados58–60. Este hecho implica que, a través de los alimentos,
los seres humanos podemos colonizarnos por cepas productoras de BLEE, y mediante
diversos mecanismos ya comentados, transmitir estos genes a otros microorganismos.
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
28
1.3.2.5 Clases de BLEE31,37,40,41,61
TEM (clase molecular A)
La primera descrita, TEM-1 hidroliza penicilinas y cefalosporinas de primera
generación. La primera que mostró actividad frente a otras cefalosporinas fue TEM-3.
Esto es debido a sustituciones únicas o múltiples de aminoácidos en los genes TEM que
les confieren mayor espectro de acción. Sobre todo se han aislado en E.coli y K.
pneumoniae. Se han descrito más de 220 tipos diferentes. Los más frecuentes son
TEM-10, TEM-12 y TEM-26. Algunas variantes tienen resistencia adicional a los
inhibidores de betalactamasas.
SHV (clase molecular A)
El primero fue SHV-1, que se puede encontrar de manera universal en K.penumoniae.
En 1983, surgió una mutación llamada SHV-2, ésta plasmídica, confiriendo resistencia a
cefotaxima y otras cefalosporinas, y demostrando que esta resistencia era transferible.
De igual manera que las TEM, presentan cambios respecto a los genes de
betalactamasas SHV que amplían su espectro de acción.
Las mutaciones más frecuentes son en los aminoácidos en posición 238 y 240. Se han
descrito más de 190 tipos diferentes, con distribución mundial. Los más frecuentes son
SHV-5 y SHV-12.
CTX-M (clase molecular A)
Son las BLEE más comunes en el mundo, con rápida difusión entre las cepas 131 y 405
de E.Coli. Muestra una gran afinidad por cefotaxima, también por ceftazidima. Aislada
con frecuencia en Salmonella entérica, se adquieren mediante plásmidos adquiridos de
una bacteria comensal (Kluyvera sp.). Se han descrito más de 160 variantes. Las más
frecuentes son CTX-M-14, CTX-M-3 Y CTX-M-2. Son responsables de brotes locales en
Japón, India y Reino Unido.
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
29
OXA (clase molecular D)
Se adquieren mediante plásmidos, pero son poco comunes. Se han hallado con mayor
frecuencia en Pseudomonas aeruginosa. Confieren resistencia a cefalotina,
pobremente inhibidas por ácido clavulánico. Se han descrito algunas con actividad
carbapenemasa asociada (OXA-23 a OXA-27, OXA-40 y OXA-48). Las más conocidas son
OXA-10, OXA-1, OXA-2, OXA-17. Sobre todo se han descrito en Turquía y Francia.
AmpC (clase molecular C)
Mediadas por plásmidos. Generalmente se encuentra en Enterobacter cloacae, y el
resto de enterobacterias lo adquieren por plásmidos. Se han descrito más de 20
plásmidos diferentes. Son resistentes a inhibidores de betalactamasas y cefamicina.
Otras
Más raras, sobre todo se encuentran en localizaciones geográficas limitadas y en
Pseudomonas aeruginosa.
o PER-1: más común en Turquía, Francia e Italia.
o VEB-1 y VEB-2: habitualmente hallados en Asia.
o GES-1, GES-2 e IBC-2: se encuentran frecuentemente en Sudáfrica, Francia,
Grecia.
Una amenaza de reciente aparición es la resistencia a carbapenems en E.coli mediada
por carbapenemasas, lo cual confiere resistencia a prácticamente todos los
betalactámicos existentes. Existen distintas familias:
o IMP, VIM, GIM-1 y SPM-1 (clase molecular B)
Se transmiten por plásmidos. Tienen una difusión lenta. La familia IMP están
establecidas en Japón desde 1990, se detectaron en Europa en 1997 y recientemente
en Canadá y Brasil. La familia VIM se describió en Italia en 1999, y se han distribuido
por Europa, Sudamérica y EEUU.
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
30
o KPC (clase molecular A)
También se propagan mediante plásmidos. Las más frecuentes son KPC-1, KPC-2 Y KPC-
3.
o OXA-23 a OXA-27, OXA-40 y OXA-48: ya mencionadas.
1.4 Situación actual
1.4.1 Situación en el mundo
La mayoría de los estudios no son exclusivamente en E.coli, sino que analizan todas las
enterobacterias, y muy pocos dividen los datos por especies bacterianas, de modo que
hablaré de forma general de las enterobacterias y si hay datos específicos de E.coli los
señalaré.
Asia y Pacífico:
En 2010 la tasa global de E.coli productor de BLEE fue del 27,7%62, con una variabilidad
muy grande entre los países, que en parte puede ser explicado por la escasa
comunicación de los datos.
Sin embargo, los datos parciales que se publican muestran un grave problema en estas
regiones63.
En 2011 algunos países se unieron para realizar una base de datos regional común, con
buenos resultados63.
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
31
A continuación, se detallan los distintos países de los que se tienen datos:
País Año Germen Origen Prevalencia
Afganistán64 2012 Enterobacterias Hospitalario 51,9%
Arabia Saudí64 2004 Enterobacterias Hospitalario 15,8%
Australia65 2011 E.coli Comunitario 12%
Birmania66 2018 Enterobacterias Hospitalario 36,9%
Catar67 2013 Enterobacterias Hospitalario 17,3%
China59 2012 E.coli Comunitario 67%
Filipinas68 2012 Enterobacterias Comunitario 10%
India65 2011 Enterobacterias Hospitalario 67,3%
Irán69 2017 Enterobacterias Comunitario 57%
Israel50 2016 E.coli Comunitario 5%
Japón70 2018 Enterobacterias Hospitalario 26,1%
Jordania59 2018 Enterobacterias Hospitalario 62%
Corea del Sur63 2012 Enterobacterias Comunitario 20%
Laos71 2015 Enterobacterias Comunitario 71,9%
Malasia63 2012 Enterobacterias Comunitario 24%
Nepal65 2016 Enterobacterias Hospitalario 35%
Nueva Zelanda63 2012 Enterobacterias Comunitario 5%
Pakistán72 2018 E. coli Comunitario 29%
Singapur63 2012 Enterobacterias Comunitario 26%
Tailandia71 2017 Enterobacterias Hospitalario 53,6%
Vietnam71 2015 Enterobacterias Comunitario 51%
Tabla 1. Prevalencia de aislamientos BLEE en Asia y Pacífico
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
32
África:
En 2010 la tasa global de E.coli productor de BLEE fue del 16,2%62. La verdadera
extensión del problema no es del todo conocida, debido a que la mayoría de los países
no disponen de programas de vigilancia de resistencias antibióticas, ni tampoco una
red de colaboración a este respecto entre las distintas regiones. De esta manera, se
hace difícil contener posibles brotes de gérmenes multirresistentes73.
Estas son las cifras de las regiones africanas que comunican sus datos:
País Año Germen Origen Prevalencia
Algeria64 2009 Enterobacterias Comunitario 31,4%
Egipto64 2009 Enterobacterias Comunitario 42,9%
Etiopia74 2012 Enterobacterias Comunitario 35,8%
Ghana64 2007 Enterobacterias Comunitario 49,4%
Kenia52 2010 Enterobacterias Comunitario 37,4%
Kuwait73 2007 E.coli Comunitario 17%
Malawi64 2005 Enterobacterias Comunitario 0,6%
Marruecos75 2010 Enterobacterias Comunitario 7,5%
Nigeria74 2010 Enterobacterias Comunitario 27,5%
República
Centroafricana75
2006 Enterobacterias Comunitario 12%
Ruanda75 2009 Enterobacterias Comunitario 22,8%
Senegal76 2015 Enterobacterias Comunitario 34,4%
Sudáfrica75 2011 Enterobacterias Comunitario 8,1%
Tanzania64 2010 Enterobacterias Comunitario 50,3%
Túnez64 2012 Enterobacterias Comunitario 7,3%
Tabla 2. Prevalencia de aislamientos BLEE en África
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
33
A pesar de las dificultades mencionadas, los datos publicados parecen confirmar lo que
ocurre en el resto del mundo, un aumento en la prevalencia de resistencias73.
Por ejemplo, en Túnez en 1999 la prevalencia era de 0,7%, mientras que en 2012 esta
cifra era de 7,3%64. El mismo fenómeno ocurre en Algeria (16,4% en 2003)64, Egipto
(11% en 201)64, Nigeria (10,3% en 1999)74 y Sudáfrica (0,3% en 2003)75.
América Latina:
En 2010 la tasa global de E.coli productor de BLEE fue del 23,3%62, mientras que un
año después, en 2011 esta tasa había aumentado al 34%77. En 1996 se creó la red
ReLAVRA (Red Latino Americana de Vigilancia de Resistencias Antimicrobianas) para
recoger datos de laboratorios de referencia en el país73.
País Año Germen Origen Prevalencia
Argentina78 2015 E.coli Comunitario 16,2%
Brasil78 2015 E.coli Comunitario 13%
Chile (mujer)79 2016 E.coli Comunitario 23,4%
Chile (varón)79 2016 E.coli Comunitario 57,6%
Colombia77 2009 Enterobacterias Comunitario 48,6%
Cuba65 2009 E.coli Comunitario 42,9%
Guatemala73 2010 E.coli Comunitario 39,8%
Honduras73 2010 E.coli Comunitario 36,7%
México78 2015 E.coli Comunitario 66,8%
Perú80 2015 Enterobacterias Comunitario 40,85%
Venezuela73 2010 E.coli Comunitario 12,5%
Tabla 3. Prevalencia de aislamientos BLEE en América Latina
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
34
En las regiones de América Latina también se observa el aumento progresivo de
prevalencia de gérmenes productores de BLEE. Por ejemplo, en 2013 mientras México
se situaba en el 16,3%81, cuando tan solo 2 años después encontramos un 66,8%78.
Similar fenómeno ocurre en Perú, donde en 2010 se describe una prevalencia del
24,8%73, y en 2015 la cifra ya había ascendido a 40,84%80.
Norteamérica:
En 2010 la tasa global de E.coli productor de BLEE fue del 7,4%62.
País Año Germen Origen Prevalencia
Canadá82 2011 E.coli Comunitario 7,1%
Estados Unidos83 2015 Enterobacterias Hospitalario 16,5%
Tabla 4. Prevalencia de aislamientos BLEE en Norteamérica
Estados Unidos es uno de los pocos países en los que la prevalencia de
microorganismos productores de BLEE se ha mantenido estable desde 2006
(prevalencia 17,6%)83. Esto es debido a las políticas iniciadas en este país, con guías
específicas para microorganismos BLEE y productores de carbapenemasas83.
En Canadá, sin embargo, en 2007 la prevalencia se situaba en 3,4%, con un aumento
hasta 7,1% en 2011, se prevé que continúe ascendiendo82.
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
35
1.4.2 Situación en Europa:
En Europa existe un sistema internacional de vigilancia llamado EARS-Net (European
Antimicrobial Resistance Surveillance Network)26,73, que incluye a los 28 países de la
Unión Europea, junto con Islandia y Noruega, que analiza los datos de sus integrantes
en cuanto a resistencias microbianas en infecciones invasivas.
En los últimos 10 años, las tasas de resistencias de los diferentes microorganismos
están aumentando progresivamente en Europa26, fundamentalmente en los países del
sur26,84, como se aprecia en la Figura 4.
En 2010 la tasa global de E.coli productor de BLEE fue del 18,8%62. Las últimas cifras
publicadas (2016) sitúan la media de prevalencia de Europa en un 12,4%26.
Figura 4. European Centre for Disease Prevention and Control. Surveillance of antimicrobial resistance in Europe annual
report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net) 2016. 2017.
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
36
Estos son los datos publicados por EARS-Net de 201626.
País Año Germen Origen Prevalencia
Alemania 2016 E.coli Comunitario 11,5%
Austria 2016 E.coli Comunitario 10%
Bélgica 2016 E.coli Comunitario 10,5%
Bulgaria 2016 E.coli Comunitario 41,6%
Chipre 2016 E.coli Comunitario 30,2%
Croacia 2016 E.coli Comunitario 14,7%
Dinamarca 2016 E.coli Comunitario 6,6%
Eslovaquia 2016 E.coli Comunitario 29,7%
Eslovenia 2016 E.coli Comunitario 12,5%
Estonia 2016 E.coli Comunitario 9%
Finlandia 2016 E.coli Comunitario 6,9%
Francia 2016 E.coli Comunitario 11,2%
Grecia 2016 E.coli Comunitario 17,6%
Hungría 2016 E.coli Comunitario 16,7%
Irlanda 2016 E.coli Comunitario 11,4%
Islandia 2016 E.coli Comunitario 4,2%
Italia 2016 E.coli Comunitario 29,8%
Letonia 2016 E.coli Comunitario 24,1%
Lituania 2016 E.coli Comunitario 14,7%
Luxemburgo 2016 E.coli Comunitario 13,6%
Malta 2016 E.coli Comunitario 14,6%
Noruega 2016 E.coli Comunitario 5,6%
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
37
Países bajos 2016 E.coli Comunitario 6,4%
Polonia 2016 E.coli Comunitario 13,7%
Portugal 2016 E.coli Comunitario 16,1%
Reino Unido 2016 E.coli Comunitario 9,2%
República Checa 2016 E.coli Comunitario 15,1%
Rumania 2016 E.coli Comunitario 23,4%
Suecia 2016 E.coli Comunitario 8,3%
Tabla 5.Prevalencia de aislamientos BLEE en Europa
Cabe destacar que en aquellos países del sur y el este de Europa, las tasas de cepas de
E.coli productoras de BLEE son mucho mayores que en los países situados al norte, con
un gradiente ascendente claro de norte a sur y de oeste a este26.
Además, desde 2013 se observa un aumento de las cepas de E.coli productoras de
BLEE , y también de aquellas productoras de BLEE en combinación con resistencia a
aminoglucósidos y fluorquinolonas.
Otra red de vigilancia se ha creado paralelamente (pero con la misma metodología)
para dar servicio a aquellas regiones (un total de 9 países) del continente europeo que
no están incluidas en el EARS-Net, el llamado CAESAR (Central Asian and Eastern
European Surveillance of Antimicrobial Resistance)73,85.
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
38
Estos son sus resultados publicados sobre el año 201685:
País Año Germen Origen Prevalencia
Bielorrusia 2016 E.Coli Hospitalario 58%
Bosnia y
Herzegovina
2016 E.coli Hospitalario 23%
Georgia 2016 E.coli Hospitalario 67%
Kosovo 2016 E.coli Hospitalario 61%
Montenegro 2016 E.coli Hospitalario 83%
Rusia 2016 E.coli Hospitalario 84%
Serbia 2016 E.coli Hospitalario 35%
Suiza 2016 E.coli Hospitalario 9%
Macedonia 2016 E.coli Hospitalario 67%
Turquía 2016 E.coli Hospitalario 51%
Tabla 6. Prevalencia de aislamientos BLEE en Asia central y Europa del este
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
39
1.4.3 Situación en España
En lo que se refiere a España, en el año 2000 la prevalencia de E.coli productor de
BLEE fue de alrededor del 0,5%86,87, mientras que en 2005 la cifra era 16 veces más
alta, alcanzando el 8.2%86. Un estudio de 2006 sitúa esta cifra en un 5,2%88.
Comunidad Año Germen Origen Prevalencia
Andalucía88 2006 E.coli Comunitario 7,8%
Aragón88 2006 E.coli Comunitario 4,1%
Asturias88 2006 E.coli Comunitario 9,5%
Castilla y León88 2006 E.coli Comunitario 1,9%
Cataluña88 2006 E.coli Comunitario 1,5%
Comunidad de
Madrid88
2006 E.coli Comunitario 5,7%
Comunidad
Valenciana89
2017 E.coli Comunitario 3,5%
Galicia88 2006 E.coli Comunitario 0,8%
País Vasco88 2006 E.coli Comunitario 1,8%
Tabla 7. Prevalencia de aislamientos BLEE en España
Estos datos parecen sugerir que el gradiente Norte-Sur y Oeste-Este que existe
en Europa también se cumple en España, puesto que Galicia presentó la
prevalencia más baja (0,8%), mientras que en Andalucía fue mayor (7,8%)88. La
excepción la cumple Asturias, con una prevalencia superior a la media.
En Valladolid en los años 2009 y 2010, la prevalencia descrita fue de 6% y 7%
respectivamente3.
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
40
Además, desde 2013 se observa un aumento significativo en el porcentaje de
cepas de E.coli productoras de BLEE, con un 13,3% frente a un 15% en 201626,
situando a España un 3% por encima de la media europea26.
1.5 Fuentes de E.Coli productor de BLEE en la comunidad
Como ya se ha comentado brevemente con anterioridad, múltiples estudios señalan
que en ríos de ciudades, alcantarillado, fregaderos domésticos49–51, animales52–57 y
alimentos58–60. En este punto desarrollaré en profundidad este tema.
Animales de granja90
Más de ¾ partes del uso de antimicrobianos se dedica a la producción pecuaria, ya sea
para tratamiento y/o prevención de enfermedades y también como método de
engorde.
Paciente
Viajes
Animales de
compañia
Animales de granja
Población
Medio ambiente
Alimentos
Figura 5. Fuentes de E. coli BLEE en la comunidad
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
41
Como resultado, en varios estudios en Países Bajos en 200959,91, mostró que cerca del
80% de la carne de pollo procesada contenía microorganismos productores de BLEE, la
mayoría E.coli.
Este hecho se correlacionó con un aumento de la detección de estos microorganismos
en las heces de los pacientes hospitalizados de dicha región.
Animales de compañía90
Son una potencial fuente de transmisión a humanos, dada su expansión en la sociedad
y el contacto estrecho con sus dueños.
En un estudio realizado en Europa, un 1,6% de perros y gatos fueron portadores de
enterobacterias productoras de BLEE.
La situación es más dramática en los Países Bajos92, con un 25% de perros portadores
en las heces. En este mismo estudio, cuando siguieron a los perros durante 6 meses,
cerca del 80% mostraron enterobacterias productoras de BLEE en algún momento, por
lo que se postula que la mayoría de los dueños de perros podrían estar expuestos de
forma intermitente92.
En Estados Unidos, esta cifra de portadores se sitúa en 3,1% en perros y gatos
domésticos93.
Población90
En un estudio en España realizado en 2005, se analizaron las heces de los convivientes
de pacientes ingresados por una infección producida por microorganismos
productores de BLEE, y se observó que un 11% de ellos estaban colonizados por la
misma cepa94.
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
42
En los Países Bajos del 2010 al 2013, analizaron las heces durante 18 meses a los
convivientes de pacientes con infección por enterobacterias productoras de BLEE, y
durante ese tiempo más de la mitad presentaron en algún momento dichos
microorganismos95.
En 2015 en Estados Unidos se reportó el caso de unos hermanos infectados por E.coli
productor de BLEE y los 4 miembros de su familia se colonizaron por la misma cepa96,
confirmando las sospechas de que la transmisión persona a persona es una vía de
contagio efectiva.
Medio ambiente
Como ya hemos comentado anteriormente, una fuente importante de
microorganismos productores de BLEE son las aguas residuales, especialmente
aquellas que provienen de centros sanitarios90.
Otra fuente potencial que está ganando importancia son las aves. En 2010 un estudio
realizado en los Países Bajos, se analizaron las heces de distintas aves salvajes, y
encontraron un 12,3% de colonizaciones, especialmente entre las especies acuáticas97.
En 2010, un grupo de trabajo realizó un estudio recogiendo heces de los nidos de
especies de aves salvajes (la mayoría rapaces) en Alemania y Mongolia, obteniendo
aislamientos positivos en un 13,8% y 10,8% rspectivamente98.
En 2009 se publicó un estudio a nivel europeo sobre gaviotas portadoras de bacterias
productoras de BLEE, con aislamientos positivos en un 28,7%99.
La proporción en los distintos países incluidos varía enormemente, siendo España el
que mayor número de aislamientos obtuvo (74,8%), en comparación con Polonia
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
43
(0,7%) o Dinamarca (0%)99. Nuestro país vecino Portugal obtuvo un 12,7%99. En 2010
en Miami (Florida), se describió un 14% de aislamientos53. En 2014 se realizó un
estudio en Barcelona (España) sobre este mismo tema, obteniendo un 51,5% de cepas
de E.coli productoras de BLEE100.
Todos estos datos señalan que las aves con sus rutas migratorias podrían ser un
potencial vector de diseminación de bacterias productoras de BLEE97–100.
Alimentos
En 2007, un grupo de investigadores realizaron un estudio para identificar alimentos
habituales que puedan contener especies bacterianas productoras de BLEE. Los
resultados arrojaron que los cultivos fueron positivos en pollo (67%), pavo (58%),
cerdo (25%) y ternera (9%)58.
En 2008, a raíz de un brote de Klebsiella pneumoniae productora de BLEE en Cataluña,
se realizó un análisis de posibles focos. Finalmente se identificó esta cepa en el 37,5%
de las superficies de la cocina y en un 14% de los trabajadores de cocina del hospital60.
En 2010 en los Países Bajos se analizaron muestras de pollo de 20 carnicerías
diferentes, obteniendo aislamientos en el 94% de las muestras obtenidas91.
En Navarra (España) entre el 2009 y el 2013 se recogieron y analizaron muestras de
alimentos de la región. Los resultados fueron: carne sin procesar (ternera, cerdo y aves
de corral) 6,5%, vegetales 2,4%, pescado 0,17% y carne procesada 0,17%101.
Todos estos resultados sugieren que tanto los alimentos como su manipulación hasta
que llegan al consumidor son una fuente potencial de transmisión de gérmenes
multirresistentes.
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
44
Viajes internacionales
Un nuevo factor de riesgo ha emergido para aquellos residentes en EEUU o Europa que
viajan a países subtropicales, ya sea en África, Sudamérica (incluido el caribe) y Asia,
especialmente a los países del sur de Asia102–106.
En un estudio de 2008 de un grupo canadiense, se estableció una Odds Ratio (OR) de
145,6 si el viaje es a India107.
Diversos estudios han analizado este mismo aspecto, desde 2009 a 2013, obteniendo
un mínimo de 21% y un máximo de 69,4% de aislamientos positivos a la vuelta del
viaje, especialmente si el viaje es a países asiáticos (India 86,8%)106,108–110.
Además, entre aquellos que viajan, el uso de antibióticos y la diarrea del viajero se han
asociado con mayor riesgo de colonización por microorganismos productores de
BLEE90.
Otra potencial fuente de riesgo de colonización es el turismo médico, dónde
ciudadanos de países desarrollados viajan a países en vías de desarrollo, donde los
procedimientos médicos como cirugías electivas tiene un coste menor111.
1.6 Medidas de prevención
1.6.1 En el ámbito hospitalario
Se han propuesto dos medidas fundamentales para evitar la diseminación
nosocomial112,113.
Por un lado, aislamiento de contacto de aquellos pacientes en los que se aisle una
cepa productora de BLEE.
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
45
Por otro lado, el uso racional de betalactámicos y rotación de antibióticos, y así
disminuir la presión ecológica que imponemos a la flora hospitalaria.
En cuanto a la duración de las precauciones que se deben tener en lo referente al
contacto con individuos colonizados, se sugiere que debe durar hasta 6 meses tras el
último cultivo positivo, siempre y cuando no tenga una nueva infección o se encuentre
aún bajo tratamiento114.
En 2017 se publicó un metaanálisis para estudiar programas de prevención y reducción
de incidencia de colonizaciones e infecciones por enterobacterias productoras de BLEE.
Mostraron que podían disminuir estas cifras hasta un 48%115.
En 2016 un equipo realizó un modelo estocástico de transmisión para cuantificar la
efectividad de ciertas intervenciones. De este estudio se deriva que un aumento de la
higiene de manos de 55% antes del contacto con el paciente y 60% después del
contacto a 80% en ambos momentos, reduciría el ratio de colonización nosocomial un
91% a los 90 días116. Si además se añade la distribución de las camas en forma de
cohortes se añade una reducción adicional del 7%116.
1.6.2 En el ámbito comunitario83
En 2017 los CDC (Centers for Disease Control and Prevention) diseñó una estrategia
basada en 5 pilares para responder de forma rápida a nuevos microorganismos
multiresistentes.
Detección precoz de microorganismos y sus mecanismos de resistencia.
Control de nuevas infecciones mediante expertos en identificar fallos en la cadena
de prevención.
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
46
Cribado de los contactos expuestos para identificar posibles individuos colonizados.
Coordinación entre los distintos niveles.
Continuación de estrategias hasta que se controle la transmisión.
1.7 Importancia del estudio
La mortalidad asociada a resistencias antibióticas está estimada en 50.000 muertes al
año en Estados Unidos y Europa juntos117,118.
Esta cifra aumenta hasta 700.000 muertes al año en todo el mundo, y se prevé que
aumente hasta los 10.000.000 en 2020102.
La mayoría de los estudios están realizados en adultos, por lo que existe una
importante falta de conocimiento sobre lo que sucede en la infección urinaria en
población infantil.
Es preciso, por lo tanto, profundizar en este campo y conocer las cifras de prevalencia
y factores de riesgo asociados, ya que tiene una repercusión muy importante en la
elección del tratamiento empírico inicial, hasta tener disponibles los resultados del
antibiograma, dado que la presencia de E. coli BLEE en ITU se asocia con fracasos
terapéuticos utilizando los protocolos disponibles en la actualidad.
Además, al ser un fenómeno creciente, se precisa establecer mecanismos de vigilancia
y seguimiento en el tiempo.
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
47
2 Hipótesis y Objetivos
Hipótesis:
o La prevalencia de E.coli productor de BLEE entre los niños con infección del
tracto urinario (ITU) es elevada y está creciendo cada año.
o Las tasas de resistencia frente a otros antibióticos en los aislados de E. coli
en ITU adquiridas en la comunidad son muy elevadas.
o La presencia de distintos factores de riesgo puede ayudarnos a predecir la
presencia de E. coli productor de BLEE y así clasificar a los pacientes y elegir
el tratamiento antibiótico más apropiado.
Objetivos:
o Principal:
Determinar la prevalencia de E. coli productores de BLEE entre los
aislados de E. coli procedentes de los urocultivos realizados a
pacientes de nuestra área sanitaria menores de 14 años con ITU
adquirida en la comunidad durante el periodo de tiempo
01/01/2015-31/12/2018 del área sanitaria de Toledo.
o Secundarios:
Conocer los perfiles de resistencia y multirresistencia asociados a los
antibióticos utilizados en el tratamiento de la infección urinaria de
adquisición comunitaria encontrados en los aislamientos y valorar la
posible utilidad de otros antibióticos alternativos.
Analizar y relacionar los datos epidemiológicos de estos pacientes e
intentar establecer posibles factores de riesgo asociados a estas
infecciones.
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
48
3 Metodología y diseño del estudio
3.1 Diseño
Se trata de un estudio observacional descriptivo con una parte retrospectiva,
correspondiente a los años 2015 y 2016 y otra prospectiva, correspondiente a los años
2017 y 2018.
3.2 Muestra
Todos los cultivos de orina positivos para E.coli de niños menores o iguales a 14 años
procedentes tanto de atención primaria como hospitalaria de nuestra área sanitaria,
siempre que sean de adquisición comunitaria, entre el 1 de enero de 2015 y 31 de
diciembre de 2018, ambos inclusive.
Criterios de inclusión:
Se incluyeron todos los niños con edad comprendida entre 0-14 años (ambos
inclusive), con cultivo de orina positivo para E.coli con recuentos > o = a 50.000 UFC
obtenido mediante micción espontánea (para aquellos continentes) y recogida “a
mitad de chorro” o sondaje vesical o punción suprapúbica (para aquellos no
continentes), de pacientes atendidos en el hospital o en su centro de salud
correspondiente.
Criterios de exclusión:
o Todos los cultivos obtenidos por otro método que no sea sondaje vesical,
punción suprapúbica, y recogida “al vuelo” o micción espontánea.
o Cultivos con recuentos inferiores a 50,000 UFC, salvo aquellos obtenidos
por punción suprapúbica, en los que se incluyó cualquier aislamiento.
o Cultivos positivos para cualquier otro microorganismo distinto de E. coli.
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
49
o Cultivos obtenidos con menos de 7 días de diferencia de uno que fue
positivo para E.coli o E.coli BLEE.
3.3 Técnicas de obtención de datos
La obtención de datos se realizó mediante la revisión de la historia clínica en los
programas Mambrino y Turriano y los resultados de los cultivos en el programa de
gestión del laboratorio de microbiología Modulab Gold, a través de la tutora de tesis la
Dra. Pilar Zamarrón Fuertes (FEA servicio Microbiología del hospital Virgen de la Salud).
3.4 Variables
La variable principal a estudio es la producción o no de BLEE en los cultivos de orina
positivos para E. coli (según los criterios arriba descritos).
El resto de variables serán: edad (días), sexo (masculino o femenino), tratamiento
antibiótico previo hasta 30 días antes de la infección, hospitalización previa hasta 30
días antes de la infección, multirresistencia (resistentes a ≥ 3 familias de antibióticos),
patología nefrourológica (definida como reflujo vesicoureteral, cateterización
intermitente, vejiga neurógena, displasia renal multiquística), reflujo vesicoureteral,
sensibilidad al resto de antibióticos (microdilución en caldo ([Siemens WalkAway, West
Sacramento, CA]) utilizados en el tratamiento de la ITU de adquisición comunitaria.
3.5 Análisis estadístico
La gestión de datos se realizó mediante una base de datos anonimizada e
informatizada con el programa MS Excell.
El análisis de los datos se realizó con el programa SPSS v.23 (SPSS Inc., Chicago, IL).
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
50
La descripción de la variable edad, que es numérica, se realizó con medidas de
tendencia central (media y mediana).
La comparación entre los grupos (E.coli productor de BLEE sí o no, así como
multirresistencia) se realizó mediante test paramétricos en aquellas variables con
distribución normal; la hospitalización anterior y tratamiento con antibióticos se
analizaron mediante test exacto de Fisher.
El sexo, la patología nefrourológica y el reflujo vesicoureteral se analizaron con la
prueba del Chi cuadrado. Se utilizó la prueba T de Student para el análisis de la edad.
También se realizará una regresión múltiple con objeto de definir mejor aquellos
subgrupos de pacientes con mayor riesgo de presentar estas infecciones.
Las diferencias se considerarán estadísticamente significativas si el grado de
significación p es inferior a 0,05.
3.6 Aspectos éticos
Este estudio se llevó a cabo conforme al dictamen positivo del Comité Ético de
Investigación Clínica (CEIC) del Hospital Virgen de la Salud de Toledo.
La participación de los niños en este estudio no conllevó prueba ni intervención
alguna, sino que se revisó la historia clínica de los programas Mambrino, Turriano y
Modulab Gold, con la utilización de los datos obtenidos para los fines de la
investigación.
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
51
Los datos requeridos fueron recogidos por el investigador principal, limitándose a
aquellos objeto de este estudio. Los datos personales de los niños se trataron
conforme a la legalidad vigente y se mantendrá la confidencialidad de los mismos.
En ningún informe o publicación se incluirán datos que puedan permitir la
identificación de los niños.
No se solicitó consentimiento informado a los pacientes, al no recoger nada que pueda
identificarlos ni suponga ningún tipo de intervención ni modificación en su
tratamiento.
3.7 Aplicabilidad de los resultados
El análisis de los patrones de resistencia de los microorganismos causantes de
infecciones adquiridas en la comunidad de la población pediátrica representa una
herramienta de gran valor para conocer su distribución en nuestro medio y así poder
implantar medidas de salud pública eficaces y mejorar la gestión de los recursos
sanitarios.
El aumento en las tasas de resistencia, así como la presencia de microorganismos
multiresistentes en la población supone un importante problema y un reto a la hora de
establecer un correcto tratamiento antibiótico.
Habitualmente las ITU son tratadas de forma inicial con antibioterapia empírica hasta
la obtención de los resultados del cultivo y antibiograma, de modo que conocer y
definir aquellos pacientes con riesgo aumentado de padecer infecciones por
microorganismos resistentes a los tratamientos habituales puede inducir cambios en
los protocolos terapéuticos habituales.
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
52
4 Resultados
4.1 Descripción de la muestra
Del total de aislamientos de E.coli en muestras de orina obtenidos en Microbiología del
Hospital Virgen de la Salud (Toledo) en los años estudiados, cumplieron los criterios de
inclusión un total de 946 muestras, 223 en 2015, 159 en 2016, 149 en 2017 y 405 en
2018.
La distribución por sexos fue 247 (26,1%) varones y 699 (73,9%) mujeres. La
proporción de muestras obtenidas en centro de salud fue de 444 (46,9%) vs 502
(53,1%) provenientes del servicio de Urgencias.
La media de edad fue de 4 años y medio, con una desviación estándar de +/- 4 años. La
mediana fue de 3 años. La distribución se detalla en el siguiente gráfico.
27,4%
7,1%
8,6%7,5%
6,7%5,3%
5,9% 6,9%
4,7% 4,3%3,9%
3,2%4,1%
1,7%2,7%
0,0%
5,0%
10,0%
15,0%
20,0%
25,0%
30,0%
< 1 año 1año 2 años 3años 4 años 5 años 6 años 7 años 8 años 9 años 10 años 11 años 12 años 13 años 14 años
Gráfico 1. Distribución de muestras por edad
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
53
4.2 E.coli BLEE
4.2.1 Descripción de la muestra
La distribución por sexos fue 23 (44,2%) varones y 29 (55,8%) mujeres.
La mediana de edad fue de 3 años, con una desviación estándar de +/- 4 años. La
mediana fue de 2 años. La distribución se detalla en el siguiente gráfico.
4.2.2 Distribución de aislamientos de E.coli BLEE por años
Gráfico 2. Evolución de aislamientos E. coli BLEE 2015-2018
5,2%
8,8%
5,4%
6,4%
0,0%
1,0%
2,0%
3,0%
4,0%
5,0%
6,0%
7,0%
8,0%
9,0%
10,0%
2015 2016 2017 2018
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
54
4.2.3 Distribución de resistencias antibióticas de E.coli BLEE por
años
4.2.3.1 Resistencia a betalactámicos
Gráfico 3. Evolución de resistencias de E.coli BLEE a Carbapenems 2015-2018
Gráfico 4. Evolución de resistencias de E.coli BLEE a Meropenem 2015-2018
0,0% 0,0% 0,0%
5,6%
0,0%
1,0%
2,0%
3,0%
4,0%
5,0%
6,0%
2015 2016 2017 2018
0,0% 0,0% 0,0% 0,0%0,0%
10,0%
20,0%
30,0%
40,0%
50,0%
60,0%
70,0%
80,0%
90,0%
100,0%
2015 2016 2017 2018
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
55
Gráfico 5. Evolución de resistencias de E.coli BLEE a Ertapenem 2015-2018
Gráfico 6. Evolución de resistencias de E.coli BLEE a Imipenem 2015-2018
0,0% 0,0% 0,0%
5,6%
0,0%
1,0%
2,0%
3,0%
4,0%
5,0%
6,0%
2015 2016 2017 2018
0,0% 0,0% 0,0% 0,0%0,0%
10,0%
20,0%
30,0%
40,0%
50,0%
60,0%
70,0%
80,0%
90,0%
100,0%
2015 2016 2017 2018
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
56
4.2.3.2 Resistencia a quinolonas
Gráfico 7. Evolución de resistencias de E.coli BLEE a Quinolonas 2015-2018
Gráfico 8. Evolución de resistencias de E.coli BLEE a Ác. nalidíxico 2015-2018
58,3%
78,6% 75,0%
94,4%
0,0%
10,0%
20,0%
30,0%
40,0%
50,0%
60,0%
70,0%
80,0%
90,0%
100,0%
2015 2016 2017 2018
58,3%
78,6%
50,0%
77,8%
0,0%
10,0%
20,0%
30,0%
40,0%
50,0%
60,0%
70,0%
80,0%
90,0%
2015 2016 2017 2018
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
57
Gráfico 9. Evolución de resistencias de E.coli BLEE a Ciprofloxacino 2015-2018
Gráfico 10. Evolución de resistencias de E.coli BLEE a Levofloxacino 2015-2018
58,3%
78,6%
50,0%
77,8%
0,0%
10,0%
20,0%
30,0%
40,0%
50,0%
60,0%
70,0%
80,0%
90,0%
2015 2016 2017 2018
25,0%
21,4%
50,0%
33,3%
0,0%
10,0%
20,0%
30,0%
40,0%
50,0%
60,0%
2015 2016 2017 2018
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
58
Gráfico 11. Evolución de resistencias de E.coli BLEE a Norfloxacino 2015-2018
4.2.3.3 Resistencia a aminoglucósidos
Gráfico 12. Evolución de resistencias de E.coli BLEE a Aminoglucósidos 2015-2018
58,3%
78,6% 75,0%
94,4%
0,0%
10,0%
20,0%
30,0%
40,0%
50,0%
60,0%
70,0%
80,0%
90,0%
100,0%
2015 2016 2017 2018
25,0%
50,0% 50,0%
44,4%
0,0%
10,0%
20,0%
30,0%
40,0%
50,0%
60,0%
2015 2016 2017 2018
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
59
Gráfico 13. Evolución de resistencias de E.coli BLEE a Gentamicina 2015-2018
Gráfico 14. Evolución de resistencias de E.coli BLEE a Tobramicina 2015-2018
16,7%
50,0%
37,5% 38,9%
0,0%
10,0%
20,0%
30,0%
40,0%
50,0%
60,0%
2015 2016 2017 2018
16,7%
50,0%
37,5% 38,9%
0,0%
10,0%
20,0%
30,0%
40,0%
50,0%
60,0%
2015 2016 2017 2018
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
60
Gráfico 15. Evolución de resistencias de E.coli BLEE a Amikacina 2015-2018
4.2.3.4 Resistencia a otros antibióticos
Gráfico 16. Evolución de resistencias de E.coli BLEE a Fosfomicina 2015-2018
8,3%
7,1%
12,5%
11,1%
0,0%
2,0%
4,0%
6,0%
8,0%
10,0%
12,0%
14,0%
2015 2016 2017 2018
0,0%
21,4%
0,0%
11,1%
0,0%
5,0%
10,0%
15,0%
20,0%
25,0%
2015 2016 2017 2018
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
61
Gráfico 17. Evolución de resistencias de E.coli BLEE a Nitrofurantoína 2015-2018
Gráfico 18. Evolución de resistencias de E.coli BLEE a Trimetoprim-sulfametoxazol 2015-2018
0,0%0,0% 0,0%
11,1%
0,0%
2,0%
4,0%
6,0%
8,0%
10,0%
12,0%
2015 2016 2017 2018
33,3%
64,3% 62,5%
55,6%
0,0%
10,0%
20,0%
30,0%
40,0%
50,0%
60,0%
70,0%
2015 2016 2017 2018
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
62
4.2.4 Factores de riesgo asociados a E.coli BLEE
Total E. coli E. coli BLEE IC95% p
N=946 N=894 N=52
Sexo
Masculino 247 (26,1%) 224 (89,7%) 23 (10,3%) 1,3 - 4,1 p= 0.003
Femenino 699 (73,9%) 670 (95,9%) 29 (4,1%)
Hospitalización previa
7 días 9 (1%) 6 (0,7%) 3 (5,8%) 2,2 – 37,3 p=0.01
15 días 25 (2,6%) 18 (1,8%) 7 (13,5%) 3 - 19 P<0.001
30 días 34 (3,6%) 24 (2,7%) 10 (19,2%) 3,8 – 19,2 P<0.001
Antibioterapia previa
7 días 43 (4,5%) 38 (4,3%) 5 (9,6%) p=0.08
15 días 124 (13,1%) 115 (12,8%) 9 (17,3%) p=0.39
30 días 220 (23,3%) 206 (23%) 14 (26,9%) p=0.5
Patología nefrourológica
Sí 186 (19,7%) 161 (18%) 25 (48%) 2,3 – 7,4 p<0.001
No 760 (80,3%) 733 (82%) 27 (52%)
RVU
Sí 103 (10,9%) 90 (10%) 13 (25%) 1,5 – 5,7 p=0.002
No 843 (89,1%) 804 (90%) 39 (75%)
Tabla 8. Resultados E.coli no-BLEE vs E.coli BLEE
En la variable edad, se realizó T de Student sin obtener resultados estadísticamente
significativos (p=0,21).
Por otro lado, se realizó un test de regresión univariante para identificar aquellos
factores que aumentan el riesgo de aislamiento multirresistene, y posteriormente una
regresión múltiple con aquellos que fueron significativos, obteniendo una odds ratio
de 2,2 para aquellos pacientes varones hospitalizados en los 30 días previos de
aislamiento (p<0,001).
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
63
4.3 E.coli BLEE multirresistente
4.3.1 Distribución de aislamientos de E.coli BLEE multirresistente
por años
Gráfico 19. Evolución de aislamientos de E.coli BLEE multirresistentes 2015-2018
67,0%
71,4%
62,5%
66,7%
58,0%
60,0%
62,0%
64,0%
66,0%
68,0%
70,0%
72,0%
74,0%
2015 2016 2017 2018
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
64
4.3.2 Factores de riesgo asociados a E. coli BLEE multirresistente
Total E. coli BLEE no MRT E. coli BLEE MRT IC95% p
N=52 N=22 N=30
Sexo
Masculino 23 (44,2%) 8 (34,8%) 15 (65,2%) p= 0.22
Femenino 29 (55,8%) 14 (48,3%) 15 (51,7%)
Hospitalización previa
7 días 3 (5,8%) 1 (4,5%) 2 (6,6%) p=0.62
15 días 7 (13,5%) 1 (4,5%) 6 (20%) p=0,11
30 días 10 (19,2%) 2 (9%) 8 (26,7%) p=0,1
Antibioterapia previa
7 días 5 (9,6%) 2 (9%) 3 (10%) p=0.65
15 días 9 (17,3%) 2 (9%) 7 (23,3%) p=0.18
30 días 14 (26,9%) 3 (13,6%) 11 (36,6%) p=0.06
Patología nefrourológica
Sí 25 (48%) 8 (36,4%) 17 (56,7%) p=0,12
No 27 (52%) 14 (63,6%) 13 (43,3%)
RVU
Sí 13 (25%) 1 (4,5%) 12 (40%) 1,7 - 11,8 p=0.003
No 39 (75%) 21 (95,5%) 18 (60%)
Tabla 9. Resultados E.coli BLEE vs E.coli BLEE Multirresistente
En el análisis de la variable edad, se realizó T de Student sin obtener resultados
estadísticamente significativos (p=0,74).
En el análisis multivariante se obtuvo una odds ratio de 4,6 de presentar un E. coli BLEE
Multirresistente para aquellos pacientes con RVU (p<0,003).
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
65
4.4 E. coli no BLEE
4.4.1 Distribución de resitencias antibióticas por años
A continuación, se exponen los gráficos con la distribución de resistencias de los
distintos antimicrobianos a lo largo de los años estudiados.
4.4.1.1 Resistencias a betalactámicos
Gráfico 20. Evolución de resistencias a Betalactámicos 2015-2018
59,7%
64,8% 64,5%
59,9%
57,0%
58,0%
59,0%
60,0%
61,0%
62,0%
63,0%
64,0%
65,0%
66,0%
2015 2016 2017 2018
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
66
Gráfico 21. Evolución de resistencias a Penicilinas 2015-2018
Gráfico 22. Evolución de resistencias a Ampicilina 2015-2018
59,7%
64,1%
64,5%
59,9%
57,0%
58,0%
59,0%
60,0%
61,0%
62,0%
63,0%
64,0%
65,0%
2015 2016 2017 2018
59,7%
64,1%
64,5%
59,9%
57,0%
58,0%
59,0%
60,0%
61,0%
62,0%
63,0%
64,0%
65,0%
2015 2016 2017 2018
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
67
Gráfico 23. Evolución de resistencias a Amoxicilina-ác. clavulánico 2015-2018
Gráfico 24. Evolución de resistencias a Piperacilina-Tazobactam
24,0%
18,6%
13,5%
16,8%
0,0%
5,0%
10,0%
15,0%
20,0%
25,0%
30,0%
2015 2016 2017 2018
8,6%
6,3%
5,2%
9,8%
0,0%
2,0%
4,0%
6,0%
8,0%
10,0%
12,0%
2015 2016 2017 2018
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
68
Gráfico 25. Evolución de resistencias a Cefalosporinas 2015-2018
Gráfico 26. Evolución de resistencias a Cefoxitina 2015-2018
5,0%
1,4%
4,0%
9,8%
0,0%
2,0%
4,0%
6,0%
8,0%
10,0%
12,0%
2015 2016 2017 2018
1,4%
0,7% 0,7%
0,8%
0,0%
0,2%
0,4%
0,6%
0,8%
1,0%
1,2%
1,4%
1,6%
2015 2016 2017 2018
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
69
Gráfico 27. Evolución de resistencias a Cefuroxima 2015-2018
Gráfico 28. Evolución de resistencias a Cefotaxima 2015-2018
4,1% 3,7% 4,0%
9,6%
0,0%
2,0%
4,0%
6,0%
8,0%
10,0%
12,0%
2015 2016 2017 2018
2,3%
0,0% 0,0% 0,0%
0,0%
0,5%
1,0%
1,5%
2,0%
2,5%
2015 2016 2017 2018
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
70
Gráfico 29. Evolución de resistencias a Ceftazidima 2015-2018
Gráfico 30. Evolución de resistencias a Carbapenems 2015-2018
1,8%
0,0% 0,0%0,0%
0,0%
0,2%
0,4%
0,6%
0,8%
1,0%
1,2%
1,4%
1,6%
1,8%
2,0%
2015 2016 2017 2018
0,5%
0,0% 0,0% 0,0%0,0%
0,1%
0,2%
0,3%
0,4%
0,5%
0,6%
2015 2016 2017 2018
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
71
Gráfico 31. Evolución de resistencias a Meropenem 2015-2018
Gráfico 32. Evolución de resistencias a Ertapenem 2015-2018
0,0% 0,0% 0,0% 0,0%0,0%
10,0%
20,0%
30,0%
40,0%
50,0%
60,0%
70,0%
80,0%
90,0%
100,0%
2015 2016 2017 2018
0,5%
0,0% 0,0% 0,0%0,0%
0,1%
0,2%
0,3%
0,4%
0,5%
0,6%
2015 2016 2017 2018
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
72
Gráfico 33. Evolución de resistencias a Imipenem 2015-2018
4.4.1.2 Resistencias a quinolonas
Gráfico 34. Evolución de resistencias a Quinolonas 2015-2018
0,0% 0,0% 0,0% 0,0%0,0%
10,0%
20,0%
30,0%
40,0%
50,0%
60,0%
70,0%
80,0%
90,0%
100,0%
2015 2016 2017 2018
16,3%
20,0%
12,2%
21,0%
0,0%
5,0%
10,0%
15,0%
20,0%
25,0%
2015 2016 2017 2018
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
73
Gráfico 35. Evolución de resistencias a Ác. nalidíxico 2015-2018
Gráfico 36. Evolución de resistencias a Ciprofloxacino 2015-2018
15,4%
18,6%
11,3%
18,3%
0,0%
2,0%
4,0%
6,0%
8,0%
10,0%
12,0%
14,0%
16,0%
18,0%
20,0%
2015 2016 2017 2018
14,9%
18,6%
11,3%
14,0%
0,0%
2,0%
4,0%
6,0%
8,0%
10,0%
12,0%
14,0%
16,0%
18,0%
20,0%
2015 2016 2017 2018
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
74
Gráfico 37. Evolución de resistencias a Levofloxacino 2015-2018
Gráfico 38. Evolución de resistencias a Norfloxacino 2015-2018
5,4%
8,3%
5,0%
5,7%
0,0%
1,0%
2,0%
3,0%
4,0%
5,0%
6,0%
7,0%
8,0%
9,0%
2015 2016 2017 2018
15,4%
18,6%
11,3%
19,9%
0,0%
5,0%
10,0%
15,0%
20,0%
25,0%
2015 2016 2017 2018
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
75
4.4.1.3 Resistencias a aminoglucósidos
Gráfico 39. Evolución de resistencias a Aminoglucósidos 2015-2018
Gráfico 40. Evolución de resistencias a Gentamicina 2015-2018
8,1%
6,2%
7,8%
9,0%
0,0%
1,0%
2,0%
3,0%
4,0%
5,0%
6,0%
7,0%
8,0%
9,0%
10,0%
2015 2016 2017 2018
7,7%
6,2%6,4%
7,2%
0,0%
1,0%
2,0%
3,0%
4,0%
5,0%
6,0%
7,0%
8,0%
9,0%
2015 2016 2017 2018
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
76
Gráfico 41. Evolución de resistencias a Tobramicina 2015-2018
Gráfico 42. Evolución de resistencias a Amikacina 2015-2018
4,5%
5,5%5,7%
5,2%
0,0%
1,0%
2,0%
3,0%
4,0%
5,0%
6,0%
2015 2016 2017 2018
1,8%
1,4% 1,4%
2,3%
0,0%
0,5%
1,0%
1,5%
2,0%
2,5%
2015 2016 2017 2018
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
77
4.4.1.4 Resistencias a otros antibióticos
Gráfico 44. Evolución de resistencias a Nitrofurantoína 2015-2018
0,0%0,0% 0,0%
0,5%
0,0%
0,1%
0,2%
0,3%
0,4%
0,5%
0,6%
2015 2016 2017 2018
1,4%
2,8%
1,4%
1,0%
0,0%
0,5%
1,0%
1,5%
2,0%
2,5%
3,0%
2015 2016 2017 2018
Gráfico 43. Evolución de resistencias a Fosfomicina 2015-2018
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
78
Gráfico 45. Evolución de resistencias a Trimetoprim-sulfametoxazol 2015-2018
4.5 E. coli no BLEE multirresistente
A continuación, se exponen los datos referentes a aquellos aislamientos resistentes a ≥
3 familias de antibióticos.
Gráfico 46. Evolución de aislamientos multirresistentes 2015-2018
29,0%
27,6%
23,4%
26,1%
0,0%
5,0%
10,0%
15,0%
20,0%
25,0%
30,0%
35,0%
2015 2016 2017 2018
10,0%11,0%
9,9%
12,1%
0,0%
2,0%
4,0%
6,0%
8,0%
10,0%
12,0%
14,0%
2015 2016 2017 2018
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
79
4.5.1 Factores de riesgo asociados a multirresistencia
Tabla 10. Resultados E.coli no multirresistente vs E.coli multirresistente
En la variable edad, se realizó T de Student sin obtener resultados estadísticamente
significativos (p=0,93).
Por otro lado, se realizó un test de regresión univariante para identificar aquellos
factores que aumentan el riesgo de aislamiento multirresistene, y posteriormente una
regresión mútliple con aquellos que fueron significativos, obteniendo una odds ratio
de 1,7 para aquellos pacientes hospitalizados en los 30 días previos de aislamiento y
que presenten RVU (p<0,001).
Total No multirresistente Multirresistente IC95% p
N=894 N=795 N=99
Sexo
Masculino 233 (26,1%) 200 (85,8%) 33 (14,2%) p= 0.829
Femenino 661 (73,9%) 572 (86,6%) 89 (13,4%)
Hospitalización previa
7 días 9 (1%) 6 (0,7%) 3 (2.3%) p=0.11
15 días 25 (2,6%) 17 (2%) 8 (6,2%) 1,3 – 7,3 p=0,014
30 días 34 (3,6%) 22 (2,7%) 12 (9,3%) 1,8 – 7,8 p=0,001
Antibioterapia previa
7 días 43 (4,5%) 36 (4,4%) 7 (5,4%) p=0.37
15 días 124 (13,1%) 103 (12,6%) 21 (16,3%) P=0,16
30 días 220 (23,3%) 180 (22%) 40 (31%) 1,06 – 2,4 P=0,018
Patología nefrourológica
Sí 176 (19,7%) 141 (17,7%) 35 (31,8%) 1,4 – 3,3 p<0.001
No 718 (80,3%) 654 (82,3%) 64 (68,2%)
RVU
Sí 97 (10,9%) 74 (9,3%) 23 (21%) 1,6 – 4,2 p<0.001
No 797 (89,1%) 721 (90,7%) 76 (79%)
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
80
5 Discusión
5.1 Descripción de la muestra total
Del total de aislamientos de E.coli en muestras de orina, la distribución por sexos se
ajusta a la descrita clásicamente en la literatura (4 veces mas frecuente en sexo
femenino que masculino)4.
El mismo comportamiento se observa en la distribución por grupos de edad, dado que
la mediana son 3 años, un gran porcentaje (43%) de los aislamientos se han producido
en menores de 24 meses4.
Dado el comportamiento de la muestra respecto a las variables epidemiológicas, se
puede considerar representativa de la población.
5.2 E.coli BLEE
5.2.1 Prevalencia
La prevalencia de E.coli BLEE entre los aislamientos de E.coli globalmente fue de 6,5%,
con pequeñas variaciones en los años. En 2017 Hernández-Marco y colaboradores
establecieron mediante un estudio retrospectivo una prevalencia de BLEE de 3,5%89.
La prevalencia obtenida en nuestra media posiciona a nuestro medio como uno de los
más altos en cuanto a aislamientos BLEE se refiere88,89.
En cuanto a la distribución por sexos, fue similar entre varones y mujeres, teniendo en
cuenta que las ITUs son más frecuentes en mujeres, podemos decir que en nuestra
muestra el aislamiento BLEE fue mayor en varones que en mujeres (se detalla más
adelante).
La mediana de edad fue 2 años, menor que en los aislamientos no BLEE, si bien estas
diferencias no fueron estadísticamente significativas.
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
81
5.2.2 Resistencias asociadas
5.2.2.1 Resistencia a Carbapenems
La tasa de resistencia a Carbapenems entre los aislamientos BLEE es prácticamente del
0%, salvo en 2018 por un aumento de resistencias a Ertapenem (5,6%).
5.2.2.2 Resistencia a Quinolonas
La tasa global de resistencias ha sufrido un aumento vertiginoso (del 40%) en los
últimos años, particularmente Norfloxacino, con una tasa de resistencia del 100%
prácticamente, seguido de Ciprofloxacino y Ácido Nalidíxico (77,8%).
En un estudio multicéntrico realizado en España (pacientes hospitalizados y
comunitarios), el 62,5%de las cepas de E.coli BLEE presentaron resistencia a
ciprofloxacino120.
Otros autores han obtenido tasas desde 30,3%121 a 62,5% de resistencia en aislados de
pacientes comunitarios frente a fluoroquinolonas122.
Nuestros resultados son similares e incluso superiores a los descritos hasta ahora.
5.2.2.3 Resistencia a Aminoglucósidos
Respecto a la resistencia global a aminoglucósidos, la tasa ha sido del 45%. La
resistencia a Gentamicina presentó un pico en 2016, y posteriormente se ha
estabilizado en torno al 38%, similar a lo publicado por otros autores que obtuvieron
un 34%123. Esto supone que en los pacientes con mayor riesgo de presentar una ITU
causada por E.coli BLEE (detallado más adelante) la gentamicina no se presente como
una buena elección como tratamiento empírico.
La resistencia a Amikacina ha aumentado en nuestra muestra, hasta situarse en un
11% en 2018. Este tratamiento se ha propuesto como alternativa1,124 a la Gentamicina
para estos pacientes dada la alta tasa de resistencia a esta última.
La resistencia a Tobramicina también ha resultado considerablemente alta, con una
media del 40% en los últimos años.
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
82
5.2.2.4 Otras resistencias
Fosfomicina:
En cuanto a Fosfomicina, el porcentaje de aislamientos varía mucho de año a año, pero
de media obtuvimos un 8%. Estudios previos mostraron tasas del 0,3%123al 5,7%125, de
modo que las resistencias a este antibiótico han ido aumentando. De momento,
parece que se mantiene como una alternativa adecuada en el manejo empírico de los
E.coli BLEE.
Nitrofurantoína:
La resistencia durante 2015 a 2017 fue del 0%, presentando un pico en el último año
de hasta el 11%. En estudios en España se obtuvieron tasas de 14,8%125. Otros autores
han comunicado tasas de un 28,7% de cepas resistentes126.
En nuestra población, la Nitrofurantoína sigue siendo un buen antibiótico para iniciar
un tratamiento empírico en ITUs bajas (cistitis).
Trimetoprim-Sulfametoxazol:
La tasa de resistencia se sitúa en torno al 55%, similar a los datos publicados (43%121,
58%125, 75%123)
Este antibiótico, como dijimos anteriormente, suele utilizarse como profilaxis en
pacientes con uropatía obstructiva1. Con los resultados obtenidos, no recomendamos
su utilización para este propósito en pacientes con alto riesgo de presentar ITU por
E.coli BLEE.
5.2.3 Factores de riesgo
La distribución de aislamientos multirresistentes por sexo es de más del doble en el
caso del sexo masculino vs el femenino, siendo estas diferencias estadísticamente
significativas, lo cual concuerda con la distribución comentada en el punto 5.4.1. La
distribución por edad no presentó diferencias clínica ni estadísticamente significativas
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
83
Respecto a la hospitalización previa, se obtuvieron diferencias significativas en todos
los períodos, llegando a multiplicar por 7 los aislamientos BLEE si el paciente estuvo
hospitalizado los 30 días previos (19,2% vs 2,7%).
No ocurrió lo mismo con el tratamiento antibiótico previo, donde no se encontraron
diferencias clínicas ni estadísticamente significativas, a pesar de que la bibliografía al
respecto sugiere lo contrario1,48,119,124. Esto puede ser debido a que en nuestro país
existe un uso desmedido de los antibióticos.
Se obtuvieron más aislamientos multirresistentes en los grupos que presentan
patología nefrourológica (18% vs 48%), con el mismo resultado para aquellos que
presentan RVU (10% vs 25%). Esto ya se había sugerido en estudios previos127,128.
En el análisis multivariante aquellos pacientes varones hospitalizados en los 30 días
previos presentaron un riesgo aumentado de aislamientos multirresistentes, con una
OR de 2,2.
En estos pacientes de mayor riesgo, teniendo en cuenta el perfil de resistencia
obtenido en nuestra muestra (excluyendo a los aislamientos productores de BLEE),
parece prudente iniciar tratamiento empírico:
Cistitis: nitrofurantoina o fosfomicina
Con ingreso < 3 meses: Ampicilina (cubre otros microorganismos frecuentes en
esta edad) + Amikacina. En caso de que no responda al tratamiento y no disponer
de antibiograma una alternativa podría ser los Carbapenems.
Con ingreso > 3 meses: Considerar Fosfomicina. En caso de que no responda al
tratamiento y no disponer de antibiograma una alternativa podría ser los
Carbapenems
No recomendamos la profilaxis con Amoxicilina-ácido clavulánico o con
Trimetoprim-Sulfametoxazol en pacientes con RVU o con patología nefrourológica
que lo requiera en nuestra población.
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
84
5.3 E.coli BLEE multirresistente
5.3.1 Prevalencia
La tasa de aislamientos de cepas productoras de BLEE que presentan resistencia a al
menos otras dos familias de antibióticos es realmente elevada, manteniéndose estable
en torno al 67% en los años estudiados.
Esto complica mucho los tratamientos empíricos a emplear en aquellos pacientes en
los que sospechemos ITU por E.coli BLEE, restringiendo mucho las opciones
terapéuticas.
5.3.2 Factores de riesgo
Solo se ha identificado como factor de riesgo asociado a multirresistencia en E.coli
productor de BLEE la presencia de RVU (4,5% vs 40%), factor también relacionado en
otros estudios que analizaron la producción de BLEE127,128 y la multirresistencia119 por
separado.
La OR para E.coli BLEE multirresistente para aquellos pacientes con RVU fe de 4,6.
No encontrar más diferencias puede deberse al pequeño número de aislamientos de
estas características.
No se encontraron diferencias en la distribución respecto a la edad.
Creemos que es razonable seguir las recomendaciones para aislamientos BLEE y
esperar al antibiograma para poder establecer la mejor opción terapeútica
5.4 E. coli no BLEE
5.4.1 Resistencia a Betalactámicos
En nuestra muestra, la resistencia general a betalactámicos se sitúa en torno al 62%,
sin embargo, hay mucha diferencia entre unos betalactámicos y otros.
Penicilinas:
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
85
Las resistencias a penicilinas obtenidas son muy similares a las reportadas por Europa,
en torno al 62%1,26, con una tasa de resistencia a ampicilina del 62% y a amoxicilina-
ácido clavulánico del 17%, con lo que se recomienda no iniciar tratamiento empírico1,4
con estos antibióticos. En cuanto a piperacilina-tazobactam, la tasa se sitúa en torno al
7%, con una variación importante durante los años estudiados (5,2% a 9,8%), debería
usarse con cautela4.
Cefalosporinas:
Las tasas de resistencia a cefalosporinas en la muestra se sitúan de manera global en
torno al 6%, con una tendencia creciente, sobre todo a expensas de cefuroxima, un
antibiótico ampliamente utilizado en el tratamiento empírico de la ITU en población
pediátrica4, alcanzando en 2018 un 9,8% de resistencias.
La resistencia a cefalosporinas de 3ª generación (Cefotaxima y Ceftazidima) en nuestra
muestra es realmente baja, sin detectar ningún aislamiento resistente en los últimos 3
años, sin embargo en población adulta en Europa, las tasas de resistencia llegan hasta
el 13%26.
Carbapenems
La tasa de resistencia a carbapenems es prácticamente 0% en los años estudiados,
similar a los datos publicados en Europa, <1%26.
5.4.2 Resistencia a Quinolonas
La resistencia a quinolonas se sitúa en torno al 20%, una tasa menor que la
comunicada en Europa, que sitúa a España en un 32,5%26. Cabe destacar que las
mayores resistencias fueron ante ácido nalidíxico (18% en 2018) y Norfloxacino (19,9%
en 2018).
Estos fármacos no se utilizan habitualmente en Pediatría, y no están recomendados
para el tratamiento empírico de las ITUs4, de modo que estas resistencias
probablemente sean debidas a la utilización en adultos, donde, como se señala en el
informe Europeo, las tasas de resistencia son altas.
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
86
5.4.3 Resistencia a Aminoglucósidos
En cuanto a las resistencias a aminoglucósidos, en nuestra muestra se puede apreciar
una tendencia al aumento, con una tasa en 2018 del 9%, muy similar al informe de
Europa (13,8%)4.
Este aumento es a expensas de Gentamicina, y esto es particularmente importante,
dado que es uno de los tratamientos de elección para los pacientes menores de 3
meses asociado a ampicilina1 (que en nuestra muestra presentó un 62% de
resistencias) y en monoterapia en aquellos mayores de 3 meses con pielonefritis aguda
que requiera ingreso hospitalario1.
La tasa de resistencia a Amikacina en nuestra muestra es bastante baja, con una leve
tendencia al alza en el último año, sin embargo, no es un antibiótico que se utilice en
este tipo de infecciones de manera habitual (salvo pielonefritis con sospecha de
BLEE)1.
5.4.4 Otras resistencias
Fosfomicina:
La tasa de resistencia a Fosfomicina en nuestra muestra es bastante baja, en torno al
1%. Este antibiótico suele emplearse como terapia empírica en pacientes >6 años que
presenten cistitis, aunque también puede emplearse en menores de esa edad, y
parece una alternativa bastante razonable en nuestra población.
Nitrofurantoína:
La nitrofurantoina es un antibiótico que se excreta bien en orina, lo cual hace que se
utilice con cierta frecuencia en cistitis, no así en pielonefritis, en mayores de 1 mes,
pero es preferible usarlo en mayores4.
En nuestra muestra, la tasa de resistencias fue realmente baja, 0% de 2015 a 2017, con
una mínima elevación en 2018.
Este antibiótico puede ser una opción en aquellos pacientes mayores con cistitis.
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
87
Trimetoprim-Sulfametoxazol:
La tasa de resistencia se sitúa en torno al 27%, similar a los datos publicados mas
recientes4,10, en torno al 24%.
Este antibiótico suele utilizarse en España como profilaxis en pacientes con uropatía
obstructiva a un 25% de la dosis de tratamiento1. Dada la tasa de resistencia
encontrada, no debería ser una opción de tratamiento empírico.
5.5 E. coli no BLEE multirresistente
5.5.1 Prevalencia
En nuestra muestra se puede apreciar un aumento progresivo de los aislamientos
resistentes a 3 o más familias de antibióticos, de un 10% en 2015 a un 12% en 2018.
Estos datos son particularmente elevados en relación a los publicados por Europa, un
5,5%26, pero coinciden con la mayoría de los estudios que señalan un aumento en el
número de cepas multirresistentes4,119.
5.5.2 Factores de riesgo
La distribución de aislamientos multirresistentes por sexo es muy similar. Dado que en
la muestra las ITUs han sido más frecuentes de forma global en mujeres, se puede
considerar que es más frecuente en varones que en mujeres, aunque estadísticamente
no se ha demostrado significativo.
Tampoco se encontraron diferencias respecto de la distribución en función de la edad.
Se obtuvieron más aislamientos multirresistentes en los grupos con hospitalización y
antibioterapia en los 30 días previos, como se ha sugerido en otros estudios119, así
como aquellos que presentan patología nefrourológica119 y más concretamente RVU.
En el análisis multivariante aquellos hospitalizados en los 30 días previos con RVU
presentaron un riesgo aumentado de aislamientos multirresistentes, con una OR de
1,7.
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
88
En estos pacientes de mayor riesgo, teniendo en cuenta el perfil de resistencia
obtenido en nuestra muestra (excluyendo a los aislamientos productores de BLEE),
parece prudente iniciar tratamiento empírico:
Cistitis: nitrofurantoina o fosfomicina
Pielonefritis sin ingreso hospitalario: cefalosporinas de 3ª generación vía oral
(Cefixima) o fosfomicina.
Con ingreso < 3 meses: Ampicilina (cubre otros microorganismos frecuentes en
esta edad) + Gentamicina. Considerar sustituir Gentamicina por Cefotaxima.
Con ingreso > 3 meses: Considerar Cefotaxima en lugar de la Gentamicina clásica.
Son recomendaciones similares a las establecidas en España recientemente1.
6 Limitaciones
En primer lugar, se trata de un estudio descriptivo ambispectivo con las limitaciones y
riesgo de sesgos intrínsecos al diseño (aunque se han intentado evitar).
En segundo lugar, el tamaño muestral de los subgrupos de pacientes (BLEE,
multirresistencia) pueden resultar pequeños y que esto limite los resultados
estadísticamente significativos.
En tercer lugar, se trata de un estudio unicéntrico y solo representativo de la
población a la que da servicio el Hospital Virgen de la Salud (Toledo).
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
89
7 Conclusiones
I. La prevalencia de E.coli productor de BLEE en las ITUs en nuestra comunidad en
el periodo de 2015-2018fue de 6,5%, se mantiene estable y es elevada
comparada con otras comunidades.
II. Los factores de riesgo que más se asocian con aislamientos de E.coli BLEE
fueron los varones hospitalizados en los 30 días previos (OR 2,2).
III. De los aislamientos de E.coli BLEE, las tasas de resistencia a Quinolonas,
Gentamicina y Trimetoprim-Sulfametoxazol son elevadas, y se desaconsejan
como tratamiento empírico ni profiláctico en aquellos pacientes de mayor
riesgo.
IV. Para aquellos pacientes con más riesgo de aislamiento de E.coli BLEE se
aconseja iniciar tratamiento empírico con nitrofurantoina, fosfomicina o
amikacina, según la localización de la ITU. Los carbapenems quedan reservados
para aquellos no respondedores.
V. La tasa de resistencia de cepas de E.coli no productoras de BLEE a Penicilinas,
Quinolonas y Trimetoprim-Sulfametoxazol son muy elevadas y no se
recomienda su uso como tratamiento empírico ni profiláctico para las ITUs.
VI. La tasa de multirresistencia de cepas de E.coli no productoras de BLEE se
encuentra en torno al 10%. Los factores de riesgo asociados a ella fueron
aquellos hospitalizados en los 30 días previos con RVU (OR 1,7).
VII. La tasa de multirresistencia de cepas de E.coli BLEE se situó en el 67% de los
aislamientos.
VIII. Se ha identificado como factor de riesgo asociado a multirresistencia en E.coli
productor de BLEE la presencia de RVU (OR 4,6).
E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido
90
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