TERATOLOGÍA Y FÁRMACOS

QUE AFECTAN AL FETO

Cerca de 3% de los lactantes tiene alguna malformación estructural

mayor detectable al nacer.

• Los defectos congénitos inducidos por sustancias química

representan menos del 1%.

• En el embarazo se observan muchos cambios fisiológicos como

alteración del volumen sanguíneo, proteínas plasmáticas,

vaciamiento gástrico y tiempo de tránsito que modifican las

dosificaciones y la administración de los fármacos.

Teratología

• Teratógeno: cualquier agente que actúa durante el

desarrollo embrionario o fetal para producir una alteración

permanente.

• Valoración:

• El defecto debe caracterizarse por completo

• Debe cruzar la placenta

• La exposición debe ocurrir durante un periodo crítico del desarrollo

• Debe haber una relación biológicamente factible

• Los hallazgos epidemiológicos deben ser consistentes

• El teratógeno probable causa un defecto en un animal

Clasificación FDA

MECANISMOS GENÉTICOS Y

FISIOLÓGICOS DE

TERATOGENICIDAD

Actúan alterando los procesos fisiológicos específicos y

con esto se provoca la muerte celular, alteración del

crecimiento hístico o diferenciación celular anormal.

Alteración del metabolismo del ácido

fólico

• Un trastorno en las vías metabólicas del ácido fólico defectos tubo neural, defectos cardiacos, labio y paladar hendidos y síndrome de Down

• Ácido fólico metioninareacciones de metilación para la protección de proteínas, lípidos y mielina.

• Hidantoína, carbamazepina, ácido valproico y fenobarbital afectan la absorción de folato y pueden

generar malformaciones fetales.

• Mutación del gen metileno tetrahidrofolato reductasa

(MTHFR677CT) + consumo insuficiente ácido fólico

=defectos tubo neural y otras malformaciones

• Consumo hidantoína + enzima fetal epóxido hidrolasa

debilitada = efectos carcinógenos y mutágenos

• Tabaquismo + polimorfismo infrecuente del gen del TGF-1

= incremento de 7 veces el riesgo de paladar hendido

Genes homeocaja

• Establecen la identidad posicional de varias estructuras

en el eje corporal & la disposición de estos genes en el

cromosoma corresponde a la disposición de las áreas

corporales que controlan y el orden en el que se activan.

• El ácido retinoico puede activar a estos genes antes de

su tiempo establecido expresión genética caótica en

etapas sensibles del desarrollo anomalías

romboencéfalo y yemas de las extremidades

• Ácido valproico: altera la expresión de los genes Hox

impide cierre normal del neuroporo porterior.

Exposiciones paternas

• En algunos casos la exposición del padre a fármacos o influencias ambientales eleva el riesgo de un resultado fetal adverso.

• Mecanismos:

• Mutación génica durante el desarrollo de los espermatozoides (64 días)

• Fármaco en el líquido seminal que tiene contacto directo con el feto durante el coito.

• Exposición de las células germinales paternas a fármacos o agentes ambientales que alteran la expresión génica.

• Pérdida temprana del embarazo exposición paterna al mercurio, plomo, solventes pesticidas, gases anestésicos o hidrocarburos.

ASESORIA EN CASO DE EXPOSICIÓN

A TERATÓGENOS• Con unas cuantas excepciones, los fármacos prescrits

con mayor frecuencia pueden administrarse con relativa

seguridad en el embarazo.

• Todas las mujeres tienen un riesgo relativo de 3%

• Riesgo frente a beneficio

TERATÓGENOS CONOCIDOS Y

PROBABLES

ALCOHOL

• 30%

• Sindrome alcohólico fetal

• Prevalencia de los daños congénitos y

neuroconductualesrelacionados con alcohol es de 9/1000

nacimientos.

• Causas no génicas mas frecuentes de retraso mental

• Principal causa de defectos congénitos prevenibles.

Características

clínicas

Efecto de la dosis

• Consumo intermitente y escesivo se vincula con óbito

• La vulnerabilidad varia en relación con factores genéticos,

estado nutricional, factores ambientales, enfermedad

coexistente y edad materna.

FARMACOS ANTICONVULSIVOS

• Las mujeres con epilepsia tienen mayor riesgo.

• Los defectos mas frecuentes son: hendiduras

bucofaciales, malformaciones cardiacas y defectos del

tubo neural.

• Nariz respingada,

hipoplasia mediofacial,

labio superior largo con

borde bermellón

delgado.

• Hipoplasia digital distal.

IECAs y ARAs

• Fetotoxicos

• ENALAPRIL asociado con mayor frecuencia.

• Inhiben el sistema renina-angiotensina, esencial para el

desarrollo renal normal

• Hipotension e hipoperfusión renales----isquemia renal,

disgenesia tubular renal y anuria.

• Fetopatia por inhibidor de ACE

ANTIMICOTICOS (fluconazol e

itraconazol)Recién nacidos expuestos tenían:

• anormalidades craneales

• paladar hendido

• fusión humeral-radial

• trastornos en el brazo.

AINES

• Efectos adversos en el 3° trimestre

• INDOMETACINA: constriccion del conducto arterioso con

hipertensión pulmonar subsiguiente. Reduce el gasto

urinario, disminuye el volumen de liquido amniótico.

Leflunomida

• Inhibidor de síntesis de pirimidinas, en artitis reumatoide.

• Hidrocefalia, anomalías oculares, anormalidades

esqueléticas y muerte embrionaria.

Antipalúdicos

• Cloroquina en uso diario causa retinopatía materna.

• Mefloquina en segundo o tercer trimestre aumenta 5

veces el riesgo de óbito.

ANTIBIOTICOS

• AMINOGLUCOSIDOS

Toxicitad renal y otica. (gentamicina, estreptomicina)

• CLORANFENICOL

Cruza placenta, en RN prematuro síndrome del lactante

gris (cianosis, colapso vascular, muerte)

• TETRACICLINAS

Coloracion amarilla parda en dientes o depositarse en

huesos largos del feto, después de las 25 semanas.

FÁRMACOS ANTINEOPLASICOS

• CICLOFOSFAMIDA

En primer trimestre. Dedos faltantes e hipoplasicos,

paladar hendido, arteria coronaria única, ano imperforado,

restricción del crecimiento fetal, con microcefalia.

METOTREXATO Y AMINOPTERINA

Restriccion del crecimiento, falta de osificación de la

bóveda craneal, craneosinostosis, bordes supraorbitarios

hipoplasicos, orejas pequeñas con rotación posterior,

micrognatia y anomalías graves de extremidades.

Retinoides

Visión

Diferenciación de tejidos

Reproducción

Crecimiento normal

Vitamina A

• Caroteno β: precursor de la provitamina A→ Frutas yverduras.

• Retinol: Vitamina A preformada→ ¡Hígado!

• Evitar dosis mayor a la recomendación diaria de 5000 IU.

Bexaroteno

• Tratamiento del Linfoma de células T refractario.

• Anormalidades en ojos y oídos, paladar hendido yosificación incompleta.

• ¡Varones que usan este fármaco, deben usar condones!

Isotretinoína

• 13-cis-retinoico→ acné quístico

• Se considera como uno de los teratógenos más

potentes de uso frecuente.

• Al 1er trimestre se relaciona con un elevado índice de

perdida fetal.

• Las malformaciones afectan a cráneo y cara, corazón,

SNC y timo.

Microtia o anotia, es bilateral (asimétrica), a veces aparecen junto

con agenesia o estenosis del conducto auditivo

externo

Paladar hendido y desarrollo anómalo de los huesos faciales y

cráneo

Problemas cardiacos conotroncales o defectos

en la vía de salida

¡Hidrocefalia: SNC!Timo: aplasia, hipoplasia

o posición anormal.

• Tx psoriasis.

• Anormalidades similares a isotretinoína.

• Trastorno se observa incluso cuando laconcepción ocurre después desuspender el medicamento.

Etretinato

• Acido todo-trans-retinoico y por generalse utiliza como preparación en gel parael tx tópico de acné vulgar/leucemiapromielocítica aguda

Tretinoína

Talidomida

Ansiolítico y sedante

Malformaciones en el 20% de los expuestos

durante los 34 a 50 días

Defectos a estructuras derivadas de la capa

mesodérmica

Reducción de extremidades

(focomelia), orejas, cardiovascular y

musculatura intestinal

1956-1960

Warfarina

Embriopatía (6° y 9° semana):

hipoplasia nasal y de la región

media de la cara + punteado de las

vértebras y epífisis femorales.

2 tipos de defectos en 2 periodos

diferentes del desarrollo:

• >5mg/día en el primer trimestre

-Embriopatía y caquexia fetal

• 2do y 3er trimestre:

– Displasia mediodorsal del

SNC

– Agenesia del cuerpo

calloso

– Atrofia cerebelar media

– Microftalmia

– Atrofia óptica y ceguera

– Retraso del desarrollo y

mental

Inhibición de la

carboxilación posterior a la

traducción de las proteínas

de coagulación.

Hemorragia que cause

crecimiento no armónico y

deformación por cicatrización en

uno de varios órganos.

Remedios herbales

Drogas recreativas

• 10% fetos se exponen

• Anfetaminas: Simpaticomimético. Relacionado con restricción simétrica del

crecimiento fetal.

• Cocaína: sus efectos adversos se deben a su poder vasoconstrictor, con riesgo

de rotura vascular dentro del embrión, feto o placenta y aumenta la incidencia de

óbito.

• Defectos craneales

• Aplasia cutánea

• Quistes subependimarios y periventriculares

• Porencefalia

• Atresia ileal

• Anomalías cardiacas e infartos viscerales

Opiáceos

Las anomalías congénitas no aumentan, sin

embargo los síntomas de abstinencia son

frecuentes y el peso al nacer esta disminuido

además puede existir parto prematuro.

Marihuana

• No hay evidencia de que se relacione con anomalías.

• Algunos sugieren bajo peso al nacer

Fármacos diversos

• Polvo de ángel (fenciclidina, PCP): ¡Abstinencia neonatal!→

temblores, nerviosismo e irritabilidad.

• LSD: rotura cromosómica en las células somáticas tanto de la madre

como del recién nacido.

• Tolueno: embriopatía, fenotipo comparado con síndrome alcohólico

fetal → deficiencia del crecimiento pre/posnatal, microcefalia,

hipoplasia de la región media de la cara, fisuras palpebrales

pequeñas, puente nasal ancho y pliegues palmares anormales.

Tabaco

• Nicotina, cotinina, cianuro, tiocinato, CO,

cadmio, plomo.

• Sustancias que reducen O2

• Menor peso al nacer (aprox. 200gr)

• Restricción del crecimiento (x3)

• Propiedades vasoconstrictoras

• Mayor riesgo de cardiopatía congénita

• Labio y paladar hendidos

BIBLIOGRAFÍA

• Williams: Obstetricia, 23° edición, pp 212-329

GRACIAS! (: