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Dres. Natalia Allende Burgos, Carmen Toyos Ruiz, Jorge Ruiz Criado, Estrella QuintelaServicio de NefrologíaHospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander
Transplantation meets cancer
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Varón 48 años procedente de Senegal
IRC 2º GN no biopsiada en HD (Feb 08 - Enero 2010)
Tx renal (Enero 2010) de donante cadáver de 59 a fallecido por ACVA (compartiendo 3 identidades HLA). Cr 2,5 mg/dl al alta. INM: Tacrólimus + MMF + Prednisona
Complicaciones:– Rechazo agudo Ia (tratado con 6 bolos de esteroides de
500mg) con buena respuesta (Cr 1,8mg/dl)– Dermatitis granulomatosa abscesificante en rodilla dcha
por Pyrenochaeta romeroi ( reseccion qx + injerto )– Dermatitis por Tricophiton rubrum– Otras: HTA, ITUs de repetición
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Dermatitis por Pyrenochaeta romeroi
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Un año más tarde… Ingresa por Sd. general, dolor abdominal y anemia
(Refractaria a EPO). (Cr 1,6 mg/dl)
Destacando en el estudio:– TAC abdominal:
• Cabeza páncreas hiperdensa y aumentada de tamaño (4,3 cm )
• Múltiples adenopatías aumentadas de tamaño a nivel retroperitoneal, rodeando los grandes vasos y en la raíz del mesenterio
– Gammagrafía y PET:• Captación patológica muy intensa en cabeza de páncreas con
importante afectación ganglionar retroperitoneal y peripancreática
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PLAN…1. BIOPSIA ABIERTA
– AP: Sarcoma de Kaposi en raíz de mesenterio, g. linfáticos, masa retroperitoneal e I.delgado (resección intestinal por compromiso yeyunal)
– Inmunohistoquímica para Virus Herpes 8: positiva.
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PLAN…1. BIOPSIA ABIERTA
– AP: Sarcoma de Kaposi en raíz de mesenterio, g. linfáticos, masa retroperitoneal e I.delgado (resección intestinal por compromiso yeyunal)
– Inmunohistoquímica para Virus Herpes 8: positiva.
2. Reajustamos pauta IS: Iniciamos SIROLIMUS a dosis de 4 mg/ 24h
(niveles 6-8 mg/dl)Suspendemos tacrólimus y MMF
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A los 3 meses…
Ingreso por infección respiratoria El paciente ya no refería dolor abdominal, sus
cifras de Hb giraban en torno a 11 g/dL y la función renal permanecía estable
Solicitamos TAC de control:LA MASA ABDOMINAL HA DESAPARECIDO y sólo se observan pequeños ganglios retroperitoneales sin significación patológica
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JULIO 2011 OCTUBRE 2011
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ESTUDIO SEROLÓGICO HHV-8 ( Ig G )
JULIO 10 JUNIO 11 AGOSTO 11 OCTUBRE 11 JUNIO 12
1/40 1/1601/160 1/640
INICIO SIROLIMUS
NO CORRELACIÓN CLÍNICO-SEROLÓGICA
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DISCUSIÓN
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Sarcoma de Kaposi Tumor angioproliferativo multifocal ( 1872 )
Afecta a la población inmunodeprimida ( Riesgo 500 veces mayor)
• Muy frecuente en trasplantados renales varones (3:1)
TRES causas: HHV-8 , inmunosupresión y yatrogenia
CUATRO tipos: Clásico, endémico, epidémico y yatrogénico
Clásica presentación cutánea en forma de lesiones angiomatosas con linfedema en EEII
10% localización extracutánea ( mucosas, pulmón, tracto GI) → Peor pronóstico
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Sarcoma de Kaposi Tumor angioproliferativo multifocal ( 1872 )
Afecta a la población inmunodeprimida ( Riesgo 500 veces mayor)
• Muy frecuente en trasplantados renales varones (3:1)
TRES causas: HHV-8 , inmunosupresión y yatrogenia
CUATRO tipos: Clásico, endémico, epidémico y yatrogénico
Clásica presentación cutánea en forma de lesiones angiomatosas con linfedema en EEII
10% localización extracutánea ( mucosas, pulmon, tracto GI) → Peor pronóstico
LOCALIZACIÓN VISCERAL POCO FRECUENTE EN TRASPLANTE RENAL (25-30%)
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Sarcoma de Kaposi
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Sarcoma de Kaposi
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DEL TRASPLANTE AL CÁNCER
Idéntico patrón de tumorogénesis que en la población generalPERO en contexto de …
↓ESTADO DE INMUNOSUPRESIÓN CRÓNICO
↓Evasión del sistema inmune
Infección por un virus oncogénico ( HHV 8)Activ. Prooncogénica propia de los CNI
↓Lesión DNA y mec. de reparación, proliferación celular y angiogénica (VEGF), inactivación genes oncosupresores,
bloqueo de apoptosis…
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HHV 8 y Sarcoma de Kaposi
Virus DNA oncogénico
2 mecanismos de infección:– Transmisión desde el donante– Reactivación en pacientes seropositivos para HHV-8
Mecanismo de acción:– Genes oncogénicos desconocidos
• Sobreexpresión de receptor de VEGF• Activación de vía mTOR:
Proliferación células endoteliales y angiogénesis Expresión de RTA ( proteína lítica viral de HHV-8)
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HHV 8 y Sarcoma de Kaposi
Virus DNA oncogénico
2 mecanismos de infección:– Transmisión desde el donante– Reactivación en pacientes seropositivos para HHV-8
Mecanismo de acción:– Genes oncogénicos desconocidos
• Sobreexpresión de receptor de VEGF• Activación de vía mTOR:
Proliferación células endoteliales y angiogénesis Expresión de RTA ( proteína lítica viral de HHV-8)
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HHV 8 y Sarcoma de Kaposi
Virus DNA oncogénico
2 mecanismos de infección:– Transmisión desde el donante– Reactivación en ptes seropositivos para HHV-8
Mecanismo de acción:– Genes oncogénicos desconocidos
• Sobreexpresión de receptor de VEGF• Activación de vía mTOR:
Proliferación células endoteliales y angiogénesis Expresión de RTA ( proteína lítica viral de HHV-8)
A TENER EN CUENTA: La infección previa o adquirida por HHV8, puede no tener efectos
sobre el paciente ni la supervivencia del injerto, lo que sugiere que los pacientes seropositivos para HHV-8 no deberían ser excluidos automáticamente para el trasplante
Francès, C. et al. Am. J. Transplant.2009
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HHV 8 y Sarcoma de Kaposi
Virus DNA oncogénico
2 mecanismos de infección:– Transmisión desde el donante– Reactivación en ptes seropositivos para HHV-8
Mecanismo de acción:– Genes oncogénicos desconocidos
• Sobreexpresión de receptor de VEGF• Activación de vía mTOR:
Proliferación células endoteliales y angiogénesis Expresión de RTA ( proteína lítica viral de HHV-8)
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HHV8 y Sarcoma de KaposiInfecta las células endoteliales
↓La mayoría permanecen latentes
↓Un pequeño porcentaje inicia la fase lítica
↓Replicación viral
↓Lisis celular
↓Liberación de priones
↓Infección de otras células
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HHV8 y Sarcoma de KaposiInfecta las células endoteliales
↓La mayoría permanecen latentes
↓Un peq porcentaje inicia la fase litica
↓Replicacion viral
↓Lisis celular
↓Liberación de priones
↓Infección de otras células
Se desconoce el oncogén responsable del SK, pero los genes latentes parecen no ser suficientes
para iniciar la sarcomagénesis
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Posibles candidatos… VARIOS… PERO NINGUNO DEMOSTRADO
QUIZÁS… vGPCR ( KSHV G protein-coupled receptor):
– Proteína lítica homóloga receptor IL-8– Disregula la vía PI3K/Akt, favoreciendo:
• La proliferación celular y angiogénesis
SARCOMAGÉNESIS
• La actividad de mTOR (vía TSC/mTOR)
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Posibles candidatos… VARIOS… PERO NINGUNO DEMOSTRADO
QUIZÁS… vGPCR ( KSHV G protein-coupled receptor):
– Proteína lítica homóloga receptor IL-8– Disregula la vía PI3K/Akt, favoreciendo:
• La proliferación celular y angiogénesis
SARCOMAGÉNESIS• La actividad de mTOR (vía TSC/mTOR)
PI3K/Akt es una vía comúnmente disregulada en
tumores, siendo ’aprovechada’ tanto por
oncogenes como por genes supresores de tumores
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Posibles candidatos… VARIOS… PERO NINGUNO DEMOSTRADO
QUIZÁS… vGPCR ( KSHV G protein-coupled receptor):
– Proteína lítica homóloga receptor IL-8– Disregula la vía PI3K/Akt, favoreciendo:
• La proliferación celular y angiogénesis
SARCOMAGÉNESIS• La actividad de mTOR (vía TSC/mTOR)
![Page 28: Dres. Natalia Allende Burgos, Carmen Toyos Ruiz, Jorge Ruiz Criado, Estrella Quintela Servicio de Nefrología Hospital Universitario Marqués de Valdecilla](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022062617/54bdde80497959686a8b5bd0/html5/thumbnails/28.jpg)
RAPAMICINA
![Page 29: Dres. Natalia Allende Burgos, Carmen Toyos Ruiz, Jorge Ruiz Criado, Estrella Quintela Servicio de Nefrología Hospital Universitario Marqués de Valdecilla](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022062617/54bdde80497959686a8b5bd0/html5/thumbnails/29.jpg)
Dado el claro papel de mTOR en el SK, ¿es beneficioso el uso de SIROLIMUS?
Varios estudios demostraron que el inicio de rapamicina y retirada de CNI y MMF, inhibía la progresión del SK cutáneo en trasplantados renales.
Campistol JM Transplantation 2004
Stallone G JASN 2006
Pero, ¿por la rapamicina, la retirada de CNI o por ambos?
La regresión tumoral solo se ha llegado a demostrar en un escaso nº de pacientes con retirada de inmunosupresión
Sirólimus puede inducir regresión tumoral en pacientes que no recibían IS ( efecto antitumoral propio de origen desconocido )
Weening J. Sirolimus monotherapy for Kaposi´s
sarcoma in an HIV- negative patient. Lancet oncol 2006
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POR TANTO…
INHIBIDORES DE mTOR:– Poseen un efecto antitumoral propio y por inhibición
de vía Akt/TSC/Mtor y disminución de VEGF
– Siendo eficaces en el tratamiento de SK tanto en trasplante renal y posiblemente en otras formas de SK (endémica, clásica, AIDs? )
– A la vez que proporcionan una efectiva inmunosupresión
![Page 31: Dres. Natalia Allende Burgos, Carmen Toyos Ruiz, Jorge Ruiz Criado, Estrella Quintela Servicio de Nefrología Hospital Universitario Marqués de Valdecilla](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022062617/54bdde80497959686a8b5bd0/html5/thumbnails/31.jpg)
EN RESUMEN…
El SK es una neoplasia vascular de patogénesis enigmática
Interviniendo oncogenes del virus HHV8, no del todo conocidos
Que utilizan vías que con frecuencia son dianas de oncogenes y genes supresores de tumores, entre las que se incluye la mTOR
Siendo de gran utilidad el uso de inhibidores de mTOR
Y constituyendo el SIROLIMUS un tratamiento eficaz que frena y favorece la regresión del tumor, y proporciona a su vez, una efectiva inmunosupresión al trasplantado.
![Page 32: Dres. Natalia Allende Burgos, Carmen Toyos Ruiz, Jorge Ruiz Criado, Estrella Quintela Servicio de Nefrología Hospital Universitario Marqués de Valdecilla](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022062617/54bdde80497959686a8b5bd0/html5/thumbnails/32.jpg)
EN RESUMEN…
Estudios serológicos sin gran valor para el screening:– Quizás de utilidad en pacientes de alto riesgo
( zonas endémicas )
Siendo la PCR el método ideal para el diagnóstico de infección activa y el screening ( pacientes de alto riesgo)
![Page 33: Dres. Natalia Allende Burgos, Carmen Toyos Ruiz, Jorge Ruiz Criado, Estrella Quintela Servicio de Nefrología Hospital Universitario Marqués de Valdecilla](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022062617/54bdde80497959686a8b5bd0/html5/thumbnails/33.jpg)
BIBLIOGRAFÍA
New concepts and best practices for management of pre- and post- transplantation cancer
Campistol et al. Transplantation Reviews 26 (2012)
Malignancy after renal transplantation: the role of immunosuppression
Rama, I. & Grinyó, J.M. Nat. Rev. Nephrol. 2010
Cáncer y trasplante ( Biblioteca de trasplantes siglo XXI)
Human Herpes Virus 8 in Solid Organ Transplantation
Ariza-Heredia, Ella J.; Razonable, R Transplantation 2011