1

Dr. Roberto Cacchione

Radioinmunoterapia

Incidencia. Distribución por edades

Linfoma No-Hodgkin

Difuso de

células

grandes

Linfoma Folicular

Otros

Variedades de linfomas no Hodgkin

31%

22%8%

7%

7%

6%

2%

2%

2%

13%

Difuso células grandes

Folicular

Marginal, MALT

T periférico

Pequeños linfocitos

L. del Manto

Mediastinal Primario

Anaplástico T

Burkitt

Otros

Derived from data contained in: Anonymous, A Clinical Evaluation of the International Lymphoma Study Group

Classification of Non-Hodgkin's Lymphoma Blood, Vol. 89 No. 11 (June 1), 1997: pp. 3909-3918

Manifestaciones Clínicas Variable

severidad: asintomático a extremadamente enfermo

Evolucioón previa: semanas, meses, años

Manifestaciones sistémicas Fiebre, sudoracion nocturna, pérdida de peso,

,anorexia, prurito.

Manifestaciones locales Linfadenopatías, esplenomegalia.

Cualquier tejido puede estar infiltrado

Estadío I Estadío II Estadío III Estadío IV Estadíos de los Linfomas

A: Ausencia de sintomas

B: fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso (10%)

Indice pronóstico internacional

Edad >60; LDH>1xnormal; PS 2-4; estadio III-IV; afectación extranodal>1 sitio)

0-1 bajo riesgo 2 bajo-intermedio 3 intermedio-alto 4-5 alto

Una manera práctica de pensar en linfoma Categoría Sobrevida

sin

tratamiento

Curabilidad

¿Tratar o

no tratar?

Linfoma

No-Hodgkin

Indolente

años

Generalmente

no curable

Generalmente

Diferir si es

asintomático

Agresivo

meses

Curable

20/40%

tratar

Muy

agresivo

semanas

Curable

20/30%

Tratar intensamente

Hodgkin

Todos

Meses/años

Curable la

mayoría

tratar

9

Tratamiento del LNH indolente

Tratamiento diferido

agentes alquilantes

radioterapia

quimioterapia

combinada

análogos de purina

biológico

IFN

MoAbs

Trasplante

Autologo

Allogeneico

10

Tasa y duración de la respuesta disminuyen con los sucesivos tratamientos

% e

n r

em

isió

n

año

s

Terapéutica con Anticuerpos Monoclonales

Mecanismos

Antibody-dependent

cellular cytotoxicity

(ADCC)

Apoptosis via

inducción de señales

intracelulares Complement-dependent

cytotoxicity

(CDC)

Célula blanco

NK cell

Célula blanco

Célula blanco

Zevamab

Ibritumomab Ac monoclonal IgG1 kappa anti CD 20

Tiuxetan Quelante

Ytrio-90 (Y-90) Radiación Beta

Efecto de fuego cruzado

Actúa sobre las celulas que expresan el CD20

y tambien sobre el resto

13

131I

Elección del radioisótopo

Propiedad 90Y 131I

Vida media 64 hs 192hs

Energía Beta Gamma (0,36MeV)

(2,3Mev) Beta (0,6MeV)

Recorrido 5,3mm 0,8mm

Dosis Basada en Dosimetría

peso y rto de corporal

plaquetas

Administracíon Consultorio Internación

externo

14

Radioinmunoterapia (RIT) Indicaciones propuestas

Tratamiento de pacientes con LNH folicular

recaido o refractario

LNH indolente transformado

LNH folicular refractario al Mabthera

LNH folicular en consolidacion(1ra linea)

15

RIT: Exclusión de Pacientes

Linfoma > 25% en la médula ósea o reserva medular

disminuída como:

Terapias mieloablativas previas (TAMO)

Recuento plaquetario <100,000/l o PN < 1500/l

Médula ósea hipocelular(15% celularidad)

Recolección de stem cells hipocelular previa

Hipersensiblidad al ATC monoclonal o su combinación

con radionucleido. Embarazo y lactancia.

16

Régimen de Zevamab

1 2 3 4 5 6 7 8

Mabthera 250mg/m2

seguido de 111In.Zevalin

5mCi (1.6mg)

Dosis para imagen Mabthera 250mg/m2

seguido de 90Y.Zevalin

(0.4 ó 0.3 mCi/Kg;

max dos 32 mCi)

Dosis terapéutica

días

scans

17

Zevamab® RIT: Experiencia clínica en LNH-B

Pacientes tratados en trials clínicos :

Fase I/II trial de dosis

Fase III trial de 0.4mCi/kg en pacientes con enfermedad refractaria a Mabthera

Fase III trial comparativo con Mabthera monoterapia

Fase II trial de 0.3 mCi/kg en pacientes con trombocitopenia moderada

18

Respuesta (%)

0

20

40

60

80

100

Fase III Fase II Mabthera- refractario

Fase I/II Folicular

RG RC

Grados de Respuesta de Zevamab® Trials

Witzig et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:597, abstract 2400

Zevamab: Duración de la respuesta

211 pacientes 2 o más líneas previas,

33 % refractarios,

41% con MO infiltrada

37% (n= 78)

Mantuvieron respuesta

a largo plazo

Duración media

de la respuesta: 28,1 meses

Tiempo medio a

la progresión: 29,3 meses

Witzig, T et al CANCER May 1, 2007 / Volume 109 / Number 9

La sobrevida excede el 80%

a un seguimiento medio de

mas de 50 meses

21

Grado de Seguridad (n = 349): Toxicidad Hematológica

Grado ¾ de toxicidad es alejado (7–9 semanas) comparado con

la quimioterapia (1–2 semanas) y en correlación con:

– Compromiso de la médula ósea

– Número de terapias previas/análogos de purinas

Soporte Hematopoyético (n = 211):

Pacientes (%)

– Factores de crecimiento 18

G-CSF 13

Eritropoyetina 8

– Transfusion de GR 20

– Transfusion de Plaquetas 22

Witzig et al. J Clin Oncol 2003;21:1263–1270; Briefing document, Idec Pharmaceuticals, 2001;

Perry MC The Chemotherapy Source Book, Williams & Wilkins,1996

22

10 de 770 pacientes tratados con Zevalin® en los

últimos 9 años desarrollaron sindrome mielodisplásico

(SMD) o leucemia aguda(LMA)incidencia 1.3%)

Pacientes tratados con Zevalin®:

– 0.21% por persona-año desde el diagnóstico inicial de

LNH

– 0.62% por persona-año desde la fecha del tratamiento

con Zevalin®

RIT con Zevalin® no estuvo asociada con aumento de

incidencia de SMD/LMA secundario – mayor tiempo

de seguimiento es necesario para confirmar esta

observación

Grado de Seguridad:

SMD/LMA

Czuczman et al. Blood 2002;100:357a, abstract 1386

23

Zevamab es altamente efectivo y bien tolerado en pacientes geriátricos

Anàlisis de estudios

(n=211)

Pacientes

<60 años

(n=113)

Pacientes

60-69 años

(n=58)

Pacientes

≥70 años

(n=40)

Neutropenia grado III/IV 66% 47% 68%

Trombocitopenia grade III/IV 70% 59% 68%

Schilder et al. Proc ASCO 23(16S):575s, abstr 6562 (2005)

0

20

40

60

80

100

<60 años 60-69 años ≥70 años

Re

sp

ues

ta (

%)

RP

RC/RCi 78

71

80

35 33 38

0

2

4

6

8

10

Duración media de la respuesta

Me

se

s

12

9.9

11

9.4 <60

60-69

≥70

24

Menor Toxicidad Hematológica cuando es usado tempranamente ( 2da o 3ra línea )

Emmanouilides et al. Proc ASCO 22:595, abstr 2392 (2003)

0% 10% 20%

p=0.02

≤2

terapias

>2

terapias

7

16

Análisis de 349 pacientes:

trombocitopenia grado IV

25

Tratamiento Temprano Asociado con Alta Eficacia (LNH F)

3Emmanouilides et al., Blood 2003

4Sweetenham et al., Blood 2004

1Witzig et al., J Clin Oncol 2002

2Gordon et al., Clin Lymph 2004

1ra linea 4

Rituximab refractarios

4 terapias previas)

100 100 RG

74

86 90

15

40

54

62

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Fase III 2 2

terapias previas

Analisis 3

1 terapia previa

RC/RCi

res

pu

es

tas (

%)

26

TERAPIAS SUBSIGUIENTES POST-ZEVAMAB®: GRADO DE RESPUESTA

Schilder et al. Hematol J 2004; 5(Suppl 2 ): S7(Abstr 019)

100

RG: 56%

RC: 21%

55.6

45.1

58.5

69.6

0

25

50

75

100

Todas las

terapias

(n = 171)

Quimio-

terapias

(n = 82)

Bioimuno-

terapia

(n = 41)

Radio-

terapia

(n = 46)

Tamo

(n = 2)

Re

sp

ue

sta

glo

ba

l (%

)

171 pacientes con linfoma indolente, transformado, agresivo o del manto

27

RIT: Futuras Direcciones

Otras enfermedades hematológicas malignas:

LNH agresivo

Pacientes con infiltración significativa de la médula ósea

Terapia en primera línea

Consolidación después de quimioterapia

Re-tratamientos

Trasplante

Press et al. Blood 2000; 96:2934–2942;

Raubitschek et al. Blood 2000;96:374–375a, abstract 5372

28 Shipley et al. Proc ASCO 23(16S):579s, abstr 6577 (2005)

Zevamab como Consolidacion Despues 1ra linea Quimoimunoterapia Linfoma Folicular (2)

0

20

40

60

80

100

Despues de quimioinmunoterapia Despues de Zevamab

Resp

uesta

(%

)

RP

RC/RCi

70

30

66

Respuesta despues de quimioimuno-

terapia y despues de Zevamab Sobrevida libre de enfermedad a 2 años es 85%

0

20

40

60

80

100

0 6 12 18 24 30 36

So

bre

vid

a lib

re d

e e

nfe

rmed

ad

l (%

)

Meses

31

Zevamab: ASH 2007 Estudio FIT (First line Indolent Trial)

* A discreción del médico. CLB, CHOP, CVP, Fludarabina con o sin Rituximab ** N=414

Quimio-inmunoterapia de inducción*

Linfoma folicular Estadio III – IV

1° linea

RC /RP**

Zevamab

Sin tratamiento

Inicio del estudio

NR/PE

No inclusión

Zevamab: ASH 2007

Estudio FIT (First line Indolent Trial)

Inducción solo Inducción + Zevamab P

PFS global 13,5 meses 37 meses <0.0001

PFS en RP 6,3 meses 29,7 meses <0.0001

PFS en RC 29,9 meses 54,6 meses <0.001

77% de las RP pasaron a RC

87% respuestas completas

post Zevamab

Linfoma no Hodgkin 1° linea

Zevamab

Duración de la respuesta

Ca

lida

d d

e la

re

sp

ue

sta

Inducción

R-Quimio

RC %

Consolidación

Zevamab

Mantenimiento

R

87 % de respuestas

completas (FIT)

90

32

Agentes Radiosensibilizantes (Motexafin Gadolinium)

28 pacientes,90% R-refractarios

No hubo toxicidad mayor

Respuesta Global 86%

Respuesta Completa 64%

Tiempo Medio de Respuesta 14m

33

Retratamiento con RIT

18p Tto con 90Y

No Tto previos 4 ( 5 Tamo )

Tiempo entre Tto 16m ( 6-43 )

No mayor toxicidad

RG 77% ( RC 33%)

Duracion de la respuesta 14m ( 6-25m )

34

D - 22 D - 14 D - 6 – D1 D - 0

Rituximab 250 mg/m

2

111 In2B8*

5m Ci

Rituximab 250 mg/m

2

90 Y2B8 variable

dose +

BCNU 300 mg/m 2

IV D - 6

VP - 16 100 mg/m 2

IV q12 D - 5, - 4, - 3, - 2

Ara - C 100 mg/m 2

IV q12 D - 5, - 4, - 3, - 2

Melphalan 140 mg/m 2

IV D - 1

Tr ansplant

G - CSF 5 g/kg subcut

* Imaging to be performed immediately and at 4, 24, 72, and 144 hours post-injection. - + Dose calculated to deliver increasing doses of irradiation to critical organs (300 – 2100 cGy)

BMT Methods: Schema

35

Age (Years) Median (range) 55 (25-72)

Histologic Type DLBCL 16 (48%)

Mantle Cell 5 (15%)

Low Grade 5 (15%)

Transformed 7 (21%)

Prior Treatment 2 16 (48%)

Regimens > 3 17 (51%)

Prior Therapy Chemotherapy

Rituximab

33 (100%)

17 (51%)

Radiation 9 (29%)

Response to Chemo CR 17 (51%)

No CR 16 (48%)

1o Refractory 12 (39%)

<PR to last Rx 10 (32%)

BMT Results: Patient Characteristics (n = 33)

36

Overall Survival (n=33)*

*Median follow-up 13.7 months

0 6 12 18 24 30 360

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Time (months)

Pe

rce

nt

Ov

era

ll S

urv

iva

l

37

Progression-free Survival (n=33)*

0 6 12 18 24 30 360

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Time (months)

Pe

rce

nt

Pro

gre

ss

ion

-fre

eS

urv

iva

l

*Median follow-up 13.7 months.

38

Radioinmunoterapia con Zevamab

Experiencia en Argentina

Dr Roberto Cacchione

CEMIC

rcacchione@cemic.edu.ar

39

GRUPO ARGENTINO

Roberto Cacchione,Jorge Milone ,Javier Bordone,Elsa Nucifora,Guy Garay,Juan Dupont,Maria Ardaiz, Miguel Castro-Rios,Alfredo Basso,Marcelo Iabstrebner, Graciela Avila,Alicia Diaz,Daniel Argentieri,Silvia Rudoy,Alicia Trouboul, Luis Palmer,Luis Xavier,Gonzalo Pombo, Pedro Negri,Diana Lafalse,Leandro Riera,Sergio Rodríguez, Norma Tartas,Jose Plana,Dardo Riveros,Antonio Carrasco, Mario Brown,Armando Anselmo,Lucia Zopegno, Miguel Bartomioli, Gustavo Milone, Guillermo Saidon, Roberto Tur,Carlos Chiattone, Hugo Krupitzki,Miguel de Tezanos Pinto, Fernando Bezares

40

Régimen de Zevamab

1 2 3 4 5 6 7 8

Mabthera 250mg/m2

Mabthera 250mg/m2

seguido de 90Y.Zevamab

(0.4 ó 0.3 mCi/Kg;

max dos 32 mCi)

días

41

Experiencia Argentina en 62 pac. con Linfoma en recaída. Zevamab

Edad mediana 61 (41-83) años

Sexo Fem: 32 pts

Masc: 30 pts

Histopatología

Folicular: 48 pts

Manto: 6 pts

Transf: 3 pts

DGCB: 4 pts

MALT: 1 pt

42

Experiencia Argentina en 62 pac. con Linfoma en recaída. Zevamab

Estadío I-II: 35 pts

III-IV: 27 pts

Enfermedad Voluminosa

Sí: 25 pts

No: 37 pts

Medula Ósea

Sí: 8 pts

No: 54 pts

49

Experiencia Argentina Respuesta en 62 pts con Linfoma en recaída. Zevamab

RESULTADOS (3-80 meses de seguimiento).

Nº %

Remisión completa: 31 50

Remisión parcial: 18 29

Respuesta Global: 49 79

23%

5%

21%

8%

43%

respondedoresprolongados

muertes tempranas

no respondedores

muertes por otrascausas

respuesta y luegorecaida

Evolución

51

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

0 12 24 36 48 60 72 84

Sobrevida Global

40%

52

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

0 12 24 36 48 60 72 84

Sobrevida Libre de Enfermedad

20%

53

CONCLUSIONES

Adecuada respuesta en LNHF recaido y refractario

Buena tolerancia ,con toxicidad hematologica temporaria y reversible

Mejor respuesta cuando se utiliza precozmente

Una sola aplicacion

Respuesta incierta en enfermedad muy voluminosa

54

CONCLUSIONES

Puede ser utlizado post-Tamo

Terapias subsiguientes a la RIT pueden ser efectivas

Buena tolerancia y buena respuesta en enfermos de edad avanzada

Se vislumbra buenos resultados:

a-Primera linea con quimioinmuno

b-Formando parte del regimen de acondicionamiento de trasplante

55

Muchas gracias