Dr. Pablo Muxí• Unidad de Hematología Hospital Británico

Montevideo – Uruguay• Profesor Agregado, especialista en Medicina

Interna y Hematología• Director de la Unidad de Hematología y Trasplante

de Médula Ósea del Hospital Británico de Montevideo, Uruguay

• Asesor del Fondo Nacional de Recursos en Drogas de Alto Costo en hemato-oncología en los programas de linfomas no Hodgkin B, leucemia mieloide crónica y mieloma múltiple.

• Profesor Agregado de Hematología, Facultad de Medicina, UDELAR 2005-2009. Becario Fullbright en el Hospital Montefiore Medical Center de Bronx NYC 1993-1994, autor de múltiples publicaciones científicas nacionales e internacionales.

La EMR – ¿debería ser el objetivo final del tratamiento?

Dr. Pablo MuxíHospital BritánicoMontevideo - Uruguay

Rol de los  factores pronósticos y del objetivo terapéutico en la toma

de decisión del tratamiento. De dónde partimos y hacia dónde

vamos.

La EMR – no debe ser el objetivo final del tratamiento

Dr. Pablo MuxíHospital BritánicoMontevideo - Uruguay

Rol de los  factores pronósticos y del objetivo terapéutico en la toma

de decisión del tratamiento. De dónde partimos y hacia dónde

vamos.

Evaluación de EMR

Sin definición cual es el mejor método de estudio.

Citometría de flujo: disponible y económico: sensibilidad 1/10.000 PCR: caro y de menor disponibilidad: sensibilidad 1/1.000.000

Hallek M. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: International Workshop on CLL updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines.

Blood. 2008;111:5446-5456Böttcher S. Standardized MRD flow and ASO IGH RQ-PCR for MRD quantification in CLL patients

after rituximab-containing immunochemotherapy: a comparative analysis MRD flow in CLL after rituximab

Leukemia 23, 2007-2017 (November 2009)

EMR factor pronóstico

Moreton P, Eradication of minimal residual disease in B-cell chronic lymphocytic leukemia after alemtuzumab therapy is associated with prolonged survival. J Clin Oncol 2005; 23: 2971–2979.

N: 91 LLC previamente tratadosA: 30 mg/día 3/7, media de 9 semanas20% EMR - > Sobrevida Global, > Sobrevida Libre de Tratamiento

Böettcher S, GCLLSG et al, Blood 2008; 110:Abstract 326.

CLL8: FC vs FCR en LLC no tratadosEstudio de EMR con citometría de flujo de 4 coloresValoración de EMR a las 3 series, a 1 mes de finalizar y a 2 meses

de finalizar

FCR > EMR- que lleva a mejor SLP y mayor SG

EMR factor pronóstico

0

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

FCR-FC

≥ 10-2

≥ 10-4 – < 10-2

< 10-4

Böttcher S, et al, Blood 2008; 110:Abstract 326

2 months post–treatmentFC

Cut-off n Events

< 10-4 49 7

≥ 10-4 – < 10-

2 72 27

≥ 10-2 24 20

R-FC

Cut-off n Events

< 10-4 90 22

≥ 10-4 – < 10-

2 31 11

≥ 10-2 14 1348362412

Pro

babili

tyEMR factor pronóstico

Anomalías Citogeneticas factor pronóstico luego de FC-R

PFS CLL8: R-FC1

6 12 18 24 30 36 42 48 540

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0

17p- 11q-

+12q

13q–

no aberration

PFS REACH: R-FC2

Event-

free r

ate

Time (months)

06 24 36420 48

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

541218 30

Time (months)1. Stilgenbauer S, et al. Blood 2008;112:Abstract 781.

2. Robak T, et al. Blood 2008; 112:Abstract LBA-1. Presentation update.

17p-11q-

13q–

Event-

free r

ate

Enfermedad Mínima Residual

Kwok M. Minimal residual disease is a predictor for progression-free and overall survival in chronic lymphocytic leukemia that is independent of the type or line of therapy. 51st ASH Meeting, Dec, 2009; . Abstract 540.

“achieving MRD negativity in CLL is an independent predictor of survival in multivariate even when a variety of different treatment approaches are considered and regardless of the line of therapy.. This is the strongest evidence yet that achieving MRD negativity is the most appropriate aim of therapy in CLL for patients who are fit enough for such an approach. Furthermore patients who achieve MRD negativity after their first therapy have a 5 year PFS of 89% and a 5 year overall survival of 95% suggesting that the optimal time to attempt to achieve MRD negativity is with first line therapy.”

EMR como objetivo

• ¿Como obtener el objetivo de EMR - ?

- Tratamiento más intensivo

- Tratamiento de mantenimiento

- Tratamiento de consolidación

- Trasplante de progenitores hematopoyéticos

RUBRA: Respuesta de

votación interactiva

Tratamiento intensivo

Bosch F, JCO Vol 27 sep 2009.Fase II prospectivoObjetivos: tasa de respuesta, EMR y toxicidadRFCM + mantenimiento con RN: 72 LLC no tratados, < 70 añosR: 500 mg/m2 (1 ciclo) 375 mg/m2F: 25 mg/m2 1-3C: 200 mg/m2 1-3M: 6 mg/m2 1R: mantenimiento 375 mg/m2 c/3meses

46% EMR –

Lamanna N, JCO, Vol 27, Feb 2009Fase II prospectivoObjetivo: SGlobal, tiempo a la falla del tto,duración de la respuestaFCR secuencial en LLC no tratados

N: 36. edad media 59 (37-71)F: 25mg/m2 1-5/28 días X 6C: 3000 mg/m2 /21 días X 3R: 375 mg/m2/7 días X 4

Tratamiento intensivo

Montillo M. JCO, Vol 24 May 2006Alemtuzumab luego de tratamiento efectivo con fludarabinaObjetivo: RC, RP y EMRN. 34 LLC tratados con fludarabina, < 65 añosA: 10 mg s/c 3/semana X 6 semanas

Consolidación

Lin T, JCO, CALGB 10101, published ahead of print Aug 2010Fase II prospectivoConsolidación con alemtuzumab luego de F+R X 6 ciclos en LLC no tratadosA: 3 mg d 1, 10 mg d 3, y 30 mg d 5, luego 30 mg 3/7 días X 5 semanasN:102, edad media 61 años (23-82)

Consolidación

• 58/102 recibieron alemtuzumab• 42/58 (72%) completó 6 ciclos

PFS

OS

Consolidación

• Wendtner CM, (GCLLSG). Leukemia 2004; 18: 1093–1101.• Schweighofer C. BJH, Vol 144, 95-98, January 2009F/FC seguido de alemtuzumabA: 30 mg i/v 2/semana X 12 semanasInfecciones severas 7/11 (CMV, Aspergilosis, BK, HZV), suspensión del estudio

Consolidación

Wendtner CM, (GCLLSG). Leukemia 2004; 18: 1093–1101 Schweighofer C. BJH, Vol 144, 95-98, January 2009

Del Poeta G. Cancer Vol 112 119-128 Jan 200875 LLC no tratados (CR/PR)F: 25 mg/m2 1-5 X 6R: 375 mg/m2/ semana X 4Consolidación (MRD+) 29/71R: 375 mg/m2/28 días X 4MantenimientoR: 150 mg/m2/28 días X 12 PFS

Consolidación - Mantenimiento

Trasplante de progenitores hematopoyéticos

Dreger P. GCLLSG. Blood, online July 2010Estudio fase II prospectivoLLC 18-65 años, de alto riesgo citogenético en progresión, o

recaída/progresión precoz luego de tratamiento con análogos de las purinas

Trasplante alogénico con condicionamiento de intensidad reducidaFC +/- ATG, FC + TBI + AlemtuzumabEICH: CSA + Mtx/MM. EICH aguda (II-IV)45%, (III-IV)14%90/113 pacientes con LLC de alto riesgoDLI: 4 semanas en quimera mixta o EMR+50% EMR – al 1 año

Surveillance Epidemiology and End Results National Cancer Institute

SEER: 2003-2007: leucemia linfoide crónica• Mediana de edad 72 años• 69,2% > 65 años• 42,5% > 75 años• 30,8% de 65 años• Sobrevida Global relativa a 5 años: 78,4%

65-74 years75 years

0-64 years

44%

31%

25%

US CLL population 2002

SEER Cancer Statistics, 1975–2002.

SEER Cancer Statistics, 1975–2002

LLC: estados comórbidos

Thurmes P, et al. Leuk Lymphoma 2008; 49:49–56.

Comorbilidad menorComorbilidad mayor

Sin comorbilidad

46%43%

11%

LLC en la Mayo Clinic desde 1995

Overall survival (months)

100806040200

FludarabineChlorambucil

Fludarabina vs clorambucil CLL-5: >65 a Binet C o A-B sintomáticos

pacientes con comorbilidad

FludarabineChlorambucil

100806040200

100

80

60

40

20

0

Progression-free survival (months)

Cu

mu

lati

ve

su

rviv

al (%

)

Cu

mu

lati

ve

su

rviv

al (%

)

Cramer P, et al, Blood 2006; 108:Abstract 2840.

100

80

60

40

20

0

Chlorambucil 0.4–0.8 mg/kg, max 12 months

6 x Fludarabine 25 mg/m2vs

Strategy of patient stratification in GCLLSG trials

‘Go-go’• Completely

independent• No co-morbidity• Normal life expectancy Aggressive

chemotherapy

‘No-go’• Severely handicapped• High co-morbidity• Reduced life

expectancy Palliative care

‘Slow-go’ • Some co-morbidity• Impaired organ

function• Reduced performance

status Less aggressive

approach

• Un 30% de los pacientes con LLC nunca requieren tratamiento en su vida

• Por edad, morbilidad asociada y riesgo de enfermedad, es muy pequeño el porcentaje de pacientes que pueden ser objeto de un tratamiento intenso en búsqueda de la negativización de la ERM

• No hay estudios prospectivos aleatorios que hayan tenido como objetivo el estudio de sobrevida global y de sobrevida libre de progresión a partir de la obtención de ERM-