JORNADAS NACIONALES DEL CENTENARIO DE LA SOCIEDAD ARGENTINA DE PEDIATRÍA.

Infectología PediátricaCABA. 14 al 16 de abril de 2011

MESA REDONDAProtegiendo al paciente inmunocomprometido

Infecciones micóticas en pacientes oncohematológicos y con trasplante de órganos: diagnóstico y tratamiento con nuevos

antifúngicosDr. Jorge Finquelievich

Centro de Micología. Departamento de Microbiología. Facultad de Medicina. UBAMedico. Micología

Infecciones fúngicas y hospederos

CandidiasisLeucemias agudas. Linfomas. TCPH. TX órganos sólidos. Trat. con corticoides. Pac en UCI prolongado. Traumatizados.

AspergilosisLeucemias agudas. LinfomasTCPH. TX órganos sólidos. RICHEnf. Granulomasosa crónica

ZygomicosisLeucemias agudas. LinfomasTCPH. TX órganos sólidos.Metabolopatias

FusariosisLeucemias agudas. LinfomasTCPH. TX órganos sólidos.

Hialo y feohifomicosisLeucemias agudas. Linfomas. TCPH. TX órganos sólidos. Trat. con corticoides. Pac en UCI prolongado. Traumatizados

Diagnóstico de las infecciones fúngicas invasoras

Sospecha clínicaImágenes compatiblesExámenes MicrobiológicosMétodos tradicionalesHemocultivosDeterminación de antígenosGalactomananosAntígeno capsular de CriptococcusGlucomananos

Detección de ácidos nucleicos

Diagnóstico de las infecciones fúngicas invasorasCandidiasis I

Sospecha clínicaCusas predisponentes tradicionalesÍndice de mortalidad: 30 a 50 %Costo: incremento de hospitalización 21.1 días.Aumento del gasto U$ 92.266

Imágenes No son características

Exámenes Microbiológicos

Métodos tradicionalesHemocultivos

Conocer la especie Tratamiento racionales

Baja sensibilidad y especificidad

Diagnóstico de las infecciones fúngicas invasorasCandidiasis II

Determinación de antígenos y metabolitosGalactomananos y serología con antígeno micelial(1-3)B D Glucan ???

Mularoni A, Furfaro E, Faraci M, Franceschi A, Mezzano P, Bandettini R, Viscoli C, Castagnola E. ClinVaccine Immunol. 2010 17(5):882-3.

Detección de ácidos nucleicosPCR buena sensibilidad y especificidad en CI. Diagnóstico precoz de especies de Candida. Los resultados clínicos no concluyentes aun.

PCR diagnosis of invasive candidiasis: systematic review andmeta-analysis. Avni T, Leibovici L, Paul M. J Clin Microbiol. 2011 Feb;49(2):665-70.

Zaoutis TE, Heydon K, Chu JH, Walsh TJ, Steinbach WJ . Epidemiology, outcomes, and costs of invasive aspergillosis in immunocompromised children in theUnited States, 2000. Pediatrics. 2006r;117(4):e711-6.

En el año 2000, incidencia anual de 437 /100 000 (0,4%) entre los niños hospitalizados en inmunocomprometidos. Los niños con tumores malignos y la IA se encontraban en mayor riesgo de muerte Los pacientes pediátricos con IA tenía una significativamente mayor duración media de estancia hospitalaria (16 días) La mediana de los gastos del hospital para los pacientes con AI fue u$ 49 309 en comparación inmunocomprometidos sin IA 9.035 dólares.

Diagnóstico de las infecciones fúngicas invasorasAspergilosis I

Sospecha clínicaCausas predisponentes comunesMortalidad: 68% que aumenta al 88% cuando compromiso de SNC

Imágenes TACEn neutropenias prolongadas, uni o bisemanalImágenes compatibles no patognomónicas

Exámenes MicrobiológicosMétodos tradicionalesHemocultivosDeterminación de antígenosGalactomananos de AspergillusGlucomananosDetección de ácidos nucleicos

Diagnóstico de las infecciones fúngicas invasorasAspergilosis II

Exámenes MicrobiológicosMétodos tradicionales: Baja sensibilidad Hemocultivos: >90 negativos.

Determinación de antígenosGalactomananos de AspergillusSon predictivos de AILa determinación en suero es universalmente aceptadaBuena experiencia en Bal, orina, etc.GlucomananosDetección de ácidos nucleicos

William J. Steinbach. Invasive aspergillosis in pediatric patients. Cur Medical Research & Opinion. 2010 26: 7, 1779–1787.Oz Y, Kiraz N. Diagnostic methods for fungal infections in pediatric patients: microbiological, serological and molecular methods. Expert Rev Anti Infect Ther. 2011 Mar;9(3):289-98Prospective Monitoring for Invasive Aspergillosis Using Galactomannan and Polymerase Chain Reaction in High RiskPediatric Patients J Pediatr Hematol Oncol 2009;31:920–926

Diagnóstico de las infecciones fúngicas Zygomicosis

Sospecha clínicaTratamientos antifúngicos previos con triazólicos o equinocandinas

Imágenes compatiblesLesiones similares a otras micosis invasoras

Exámenes Microbiológicos

Métodos tradicionalesDeterminación de antígenosNo tienen utilidad

Detección de ácidos nucleicosSolo determinación de PCR con cebadores panfungicos.

Zygomycosis in Europe: Analysis of 230 cases accrued by the registry of the European Confederation of Medical Mycology (ECMM) WorkingGroup on Zygomycosis between 2005 and 2007.Skiada A, Pagano L, Groll A, Zimmerli S, Dupont B, et al.Clin Microbiol Infect. 2011

Diagnóstico de las infecciones fúngicas Fusariosis

Sospecha clínicaLesiones ungueales y periungueales.Lesiones cutáneas > 50% de los casos

Imágenes compatiblesLesiones similares a otras micosis invasoras

Exámenes Microbiológicos

Métodos tradicionalesDeterminación de antígenosNo tienen utilidad

Detección de ácidos nucleicosSolo determinación de PCR con cebadores panfúngicos.

Drogas antifúngicas

TradicionalesAmfotericina B desoxicolatoAmfotericina en compuestos lipídicos

FluconazolItraconazol

NuevosTriazólicosVoriconazolPosaconazol

EquinocandinasCaspofunginaAnidulafunginaMicafungina

Problemas en relación con los agentes etiológicos

Candida no albicans en infecciones gravesAumento de levaduras emergentes (Trichosporon spp., Saccharomyces)Aumento de resistencia a los antimicóticosAumento de micosis producidas por Aspergillus spp. Y de variantes genotípicas de A fumigatus (A. lentulus)Aumento de micosis por Fusarium y otros agentes de hialo y feohifomicosis.Incremento de zigomicosis en relación con los tratamientos con voriconazol y equinocandinas

Espectro de acción de los antifúngicos “IN VIVO”

Candida spp. C neoformans Aspergillus spp. Zigomycetes Hongos pigmentados

++ ++

--------

++

++

++

---------

----------

--------

--------

--------

+++

---------

--------

Fusarium spp.

AMB +++ +++ +++ +

Fluco ++ +++ ----- +

Itra +++ +++ ++++ ++

Vorico +++ +++ ++++ ++

Posa +++ +++ ++ ++

Caspofungina +++ ------ ++++ --------

Anidu y Micaf +++ ------ ++ ---------

Dosis de antifúngicos en pacientes pediátricos inmunocomprometidosTipo de fármaco Droga Dosis

Polienos D-Anfotericina BL-anfotericina B

1 a1.5 mg/kg/d5 mg/Kg/d

Azoles FluconazolItraconazolVoriconazolPosaconazol

6 a 12 mg/kg/d2.5 a 5 mg/kg/dI 6 S 4 mg/kg/d10 mg/kg/d ?

Equinocandinas CaspofunginaAnidulafungina

I 70 S 50 mg /m2/d1 a 2 mg/kg/d

Blyth, C et al. Pediatrics 2007 119(4): 772-84. Blyth C, Hale K, Palasanthiran P, O'Brien T, Bennett MH.Cochrane Database Syst Rev. 2010

Conducta terapéutica en infecciones documentadasCandidiasis

Tratamiento Primera elección Alternativa

Candidemiasy Candidiasis Diseminadas

CaspofunginaAnidulafunginaMicafunginaLAMB

Fluconazol

Voriconazol

Candidiasis diseminada crónica

Estable InestableFluco 400 LAMB IV(A III) (A III)

Fluco PO(B III)

Equinocandinas IVFluco PO

(B III)

(B III)(B III)(A II)(A II)

CID 2009 48:503-35

Conducta terapéutica en infecciones documentadasCandidiasis

Criterios de elección de drogas de acuerdo a las especies

Tratamiento Primera elección Alternativa

C parapsilosis FluconazolLAMB

Equinocandina

C glabrata EquinocandinaLAMB

Azoles

C krusei EquinocandinasLAMBVoriconazol

(B III)(B III)

(B III)(B III)

(B III)

CID 2009 48:503-35

Conducta terapéutica en infecciones documentadasCandidiasis

Tiempo de tratamiento

Candidemias: 14 días después de la negativización de los cultivos, mejoría clínica y recuperación de neutrófilos (A III)

Otras medidas terapéuticas recomendadas

Remoción de catéteres (B III)

EJC supplements 5.2007. 49-59 CID 2009 48:503-35 Katragkou A, Roilides E. Curr Opin Infect Dis. 2011 Mar 31

Conducta terapéutica en infecciones documentadasLevaduras emergentes

Tratamiento Primera elección

Alternativa Categoría y grado de evidencia

Trichosporon asahii

VoriconazolPosaconazolFluconazolItraconazolLAMB

Asociación de antifúngicosRemoción de

catéteres y prótesisUso de factores

estimulantes de colonias

C III

Conducta terapéutica en infecciones documentadasAspergilosis

Tratamiento Primera elección Alternativa

Aspergilosis Pulmonar

VariconazolLAMB

CaspofunginaPosaconazolItraconazolCaspo+VoriCaspo+Lamb

Aspergilosis diseminada

Voriconazol LAMB

Caspofungina PosaconazolItraconazol Caspo+VoriCaspo+Lamb

AI

BII

AI

BII

EJC supplements 5.2007. 49-59 CID 2009 48:503-35 Katragkou A, Roilides E. Curr Opin Infect Dis. 2011 Mar 31

Conducta terapéutica en infecciones documentadasAspergilosis

Criterios de elección de drogas de acuerdo a las especies

Droga Sensible Resistencia

AMB A fumigatusA flavus

A terreusA lentulusA nidulansA spp

CaspofunginaA fumigausA flavusAterreus

A spp

ItraconazolA fumigatusA flavusAterreus

A fumigatusA lentulusAspp

VoriconazolA fumigatusA flavusAterreus

A spp

EJC supplements 5.2007. 49-59 CID 2008:46, 327-360 Rev Iberoam micol 2003; 20:121-136 **clinical Therap 2007.29 (9):1862-1886

Zygomicosis

CirugíaL-AMB

Posaconazol

Experiencias clínicas con el tratamiento combinado

Equinocandinas en combinación con otros antifúngicos ha sido exitosa en pacientes con

infecciones fúngicas invasoras

Caspofungina+voriconazol: supervivencia mejorada a tres meses en pacientes que no respondieron a amfotericinaCaspofungina + amfotericina B/liposomalamfotericina B: tasa de respuesta general favorable de 60% en pacientes con leucemia aguda que no respondían a amfotericinaCaspofungina + amfotericina B liposomal: tasa de respuesta del 42% en pacientes con neoplasias hematológicas

Adaptado de Marr KA y cols. Clin Infect Dis 2004;39:797–802; Aliff TB y cols. Cancer 2003;97;1025–1032; Kontoyiannis DP y cols. Cancer2003;98:292–299.

Rol de la combinación de antifúngicos en recientes guías de IDSA

Micosis Combinación Grado de recomendación

Criptococosismeningea + HIV

Criptococosis meningea TX

AMB + 5 FCLAMB+5 FCAMB+FluFlu +5 FCLAMB+5 FC

AIBIIBIBIIBIII

CandidiasisCandidemia, osteoart, esoCNSEndoftalmitis

No recomendada

LAMB+ 5FCAMB+5FC

BIIIAIII

AspergilosisPulmonar o invasora

-No se recomienda como terapia de ataque

-Terapia de salvataje

Curr Fungal Infect. Rep 2010 4(2):87-95